玛蒂娜·约翰逊*弗雷德里克·H Nystrom
卫生、医药和护理科学,林雪平,瑞典林雪平大学
收到日期:10/11/2021;接受日期:24/11/2021;发表日期:01/12/2021
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本综述的重点是使用传染性细菌作为肿瘤坏死因子α交付工具(TNF-α)的上下文中研究细胞因子,免疫疗法对癌症治疗。某些细菌菌株的肿瘤靶向特性已经知道了几十年以及肿瘤TNF-α异化效应。这两个的组合已经在小鼠模型来研究各种类型的癌症有不错的效果。很不幸,在这个迷人的研究领域是常见这样的高质量文章的数量是有限的。搜索是通过谷歌学术搜索结合PubMed,增加覆盖面,找到同行评议,原始,主要研究文章。
主要结论表明,减毒或转基因物种的细菌有更少的副作用,能有效地传递细胞因子肿瘤站点。TNF-α是由单核细胞/巨噬细胞在急性炎症或感染,因此可以由传染性细菌进而诱导细胞凋亡。细菌的细胞毒性效应可以增强局部照射。有前景的结果已经被证明在膀胱、乳腺癌、结肠癌、胶质、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌细胞。
需要更好的,更安全,更有效的癌症治疗明显是传统的化疗和放疗可以为患者带来很大的危害,不一定和延长寿命。这些治疗方法千差万别的有些成功取决于癌症的类型,但是对于不能手术切除的肿瘤的结果通常是很差的。抗肿瘤化疗的一个缺点是可以生长在健康细胞治疗继续接触,增加严重的副作用的风险。不同类型的生物疗法是一个现代和可能更安全的方法,即使免疫疗法提供了大量风险。使用先天免疫系统对抗肿瘤细胞并不总是安全的,因为不受控制和过度释放,炎症信号分子可导致多系统器官衰竭和死亡。这种现象被称为细胞因子释放综合征(细胞激素风暴),是免疫疗法的主要风险之一。然而,定制的生物治疗已经证明了它们的有效性范围广泛的癌症类型,这个进化的下一步是基因工程输送系统和机制的行动。这种方法可以结合传统的放疗和化疗有效性增加,即使作为一个独立的生物疗法治疗,可以对未来的目标。
细菌疗法、TNF-α小道,癌症生物疗法,专性厌氧细菌,兼性厌氧细菌,沙门氏菌,大肠杆菌,双歧杆菌,梭状芽孢杆菌
肿瘤坏死因子α(TNF-α)在细胞凋亡起着重要的作用,炎症和免疫。尽管其名抗肿瘤特性,它已经涉及广泛的其他疾病。TNF-α肿瘤坏死因子超家族的一员,是第一个细胞因子评估癌症生物疗法(1]。不幸的是,临床使用受到其毒性。目前,TNF-α管理只有通过特定的药物输送系统来减少系统性毒性(2]。一些小说技术重点工程细菌胶囊提供TNF-α肿瘤站点,本文总结了这些重组微生物治疗目前正在接受调查。厌氧细菌一样链球菌,双歧杆菌属,大肠杆菌李斯特菌、梭状芽孢杆菌或沙门氏菌是一些细菌,可以逃避血液和肿瘤脉管系统的混沌。这引起炎症造成的突然涌入TNF-α在肿瘤血管3]。与更多的临床使用TNF-α拮抗剂,所需的机制是TNF-α激动的炎性细胞因子和毒性是用来攻击和杀死癌细胞4]。
许多厌氧细菌具有固有tumour-targeting tumour-killing品质以及克服渗透的限制,因为它们体积小。厌氧细菌增殖只有在缺乏氧气的情况下,固体肿瘤的坏死区域,特征(5]。沙门氏菌是一种最有效的细菌细菌疗法,但可以在有氧和厌氧条件下生长,因此也可以在健康组织。在使用之前必须减毒细菌的生长适应性。这可以通过基因改造或利用热杀死6]。
在癌症治疗使用细菌并不是一个新概念,事实上,它是公元前2600年当埃及医生试图促进感染肿瘤站点的发展导致肿瘤的回归。细菌或任何生物机制的概念不清楚,但这个想法让身体照顾肿瘤自然过程的帮助下最终成为标准治疗。然而,直到19世纪晚期的方法真的抓了声誉。美国肿瘤学家威廉Coley发达heat-killed细菌的混合物,他名叫“绿青鳕的毒素”,通过静脉注入他的癌症患者7]。直到那个时候感染已经促进等原始方法使用膏状药还是离开手术伤口开放和污染。绿青鳕的毒素是安全使用heat-killed细菌减少危险。使用的细菌是链球菌化脓性链球菌和粘质沙雷氏菌菌株正在研究这一天,作为新型癌症治疗的工具。
尽管Coley相信他的混合物是高效、科学证据不是今天的标准(8]。注射细菌引起系统性感染患者随后高烧是潜在的危险,但化疗和其他癌症药物,因此绿青鳕的毒素是用来对付许多不同类型的癌症从1893年到1963年。因为复杂的临床结果,FDA非法以外的临床试验在1963年之后,后来完全取代了化疗。
有几个基本原理提出了绿青鳕的毒素影响病人,和几个今天这些都是用于细菌的免疫疗法。TNF-α是一种细胞因子,参与全身炎症急性期反应导致发烧和激活macrophages-a类型的白细胞吞噬和消化的东西没有蛋白质的类型特定的健康的身体细胞在其表面9]。癌细胞的问题是,他们通常不被认为是一种威胁,而是正常的人体组织的干细胞,因此会落在增殖失控。巨噬细胞在防御模式时,他们更倾向于攻击这些类型的细胞,有时导致肿瘤完全缓解(10]。这是免疫疗法以及细菌疗法的目标是实现的一种手段。
实验被进行在体外和复制在活的有机体内。Coley一般原则的毒素是正确的因为一些癌症是敏感,增强患者的免疫系统。先天免疫系统管理生长迟缓和适应性免疫系统完全有能力消除肿瘤。在极其罕见的情况下,这已经观察到自发发生。
问题是,细菌疗法很难管理在临床设置。即使它有很大潜力取得可喜的成果,它是不可预测的,需要严格根据个别病人。近年来,只有一个bacteria-mediated肿瘤治疗(BMTT)是FDA批准卡介苗(BCG),牛结核分枝杆菌的减毒株,用于治疗non-muscle浸润性膀胱癌(NMIBC)。这种细菌是重组表达细菌毒素和诱发TNF-α和il - 10在膀胱,这被证明是更有效的比化疗因此目前首选治疗这种类型的癌症(11]。尽管癌症的临床应用细菌疗法是常规,有发展前景的方法有更多的遗传工程和特制的无害细菌可以治疗癌症。
细菌有许多机制的行动时,例如增强抗肿瘤效果或激活免疫系统,是有用的作为癌症治疗药物的载体,释放有毒物质,形成生物膜,侵略和殖民的实体肿瘤。最有前途的作用机制似乎炎症通路的激活炎性细胞因子的显著增加。它导致肿瘤生长
抑制免疫系统的最重要机制对肿瘤组织;TNF-α,有可能破坏血管内皮细胞和肿瘤内形成一个大的大出血区域(12]。
细菌疗法是一种方法,已经显示出积极的回归和抑制肿瘤转移的影响。细菌基因工程可以改变他们的能力释放特定的化合物或调整其代谢途径。厌氧细菌特别是目标肿瘤缺氧地区,积极渗透肿瘤组织(13]。转基因细菌还可以低致病性的主机和增加抗肿瘤功效。近年来,许多实验目的使用基因改造,让细菌表达报告基因,细胞毒性蛋白和/或抗癌药物,tumourA¢特定抗原。众所周知,转基因细菌通常有更重要的乘法肿瘤比正常组织(14]。坏死区域内只存在肿瘤而不是在正常组织和厌氧细菌茁壮成长的15]。双歧杆菌属longum是细菌生长的一个例子具体肿瘤内而不是在正常组织(16]。然而,肿瘤组织的染色显示,大多数细菌聚集在一起,而不是分布在整个坏死区域。的使用沙门氏菌沙门氏菌感染和butyricum梭状芽胞杆菌在针对整个地区有更高的成功率,没有严重的免疫反应或有毒副作用。梭状芽胞杆菌一般来说似乎有很多生物工程的可能性。它可以选择性地目标和溶解肿瘤细胞和静脉管理不致病的细菌或从非病原的梭状芽胞杆菌菌株孢子菌株可以作为选择性肿瘤杀手被忽视的地区传统的癌症治疗。特别是,梭状芽孢杆菌的新世界是一个高度移动孢子形成的有机体,氧气和从未被证明是极其敏感地区生长的肿瘤缺氧以外的地区。细菌敏感,但其孢子是稳定的氧以及恶劣的条件。由于其高度能动的自然,细菌很容易分散本身在整个肿瘤(5]。研究还发现,细菌可以产生抗体,结合缺氧诱导因子1α(HIF1-α)。低氧诱导因子的主监管机构癌症细胞的反应在一个缺氧的环境来维持他们的生存和发展。
低氧诱导因子激活转录的基因参与细胞增殖、血管生成、代谢,和入侵。这些研究是专门处理沙门氏菌在小鼠模型17,18]。细胞因子释放的细菌通常属于TNF-α总科和最常见的涉及TNFA¢A相关apoptosisA¢A诱导配体(TRALA¢l), FAS配体(FASA¢l),和TNFΑ。这些蛋白质选择性通过死亡受体通路导致程序性细胞死亡,激活凋亡介质(19]。有一个肿瘤生长和炎症之间的联系,许多相同的流程,如低氧诱导因子和细胞因子。巨噬细胞和树突细胞是主要的生产商的TNF-α显著增加了细菌疗法在肿瘤靶向和与肿瘤相关的回归20.]。本文的目的是检查调查现状TNF-α和细菌疗法,作为未来潜在的治疗选择各种类型的癌症。尤其是与缺氧治疗实体肿瘤组织更容易抵抗化疗,因为它通常需要丰富的血管分布是有效的。
研究细菌疗法是广泛流行,但细菌交付向量与TNF-α行动是不太常见的主要机制,这就是为什么谷歌学术搜索被用作补充PubMed扩大搜索范围。谷歌学术搜索索引的全文大多数网上同行评议的学术期刊和书籍,会议论文,论文、学位论文、摘要、专利、技术报告(21]。搜索关注同行评议的文章用英语写的,在20年期间从1999年到2019年出版。搜索词“细菌介导肿瘤疗法”,“TNF-α”“癌症免疫疗法”“溶瘤细胞的细菌疗法”和“微生物肿瘤疗法”。研究包括关注TNF-α的运作和调查这个细胞因子家族在抗癌疗法的作用。文章不符合这一标准;文章关注其他机制的行动,被丢弃。
Eclusion标准
•通讯,社论,评论,图片文章
•指一些/病例分析
•叔和灰色文献
•在同行评审的杂志上发表
•不是发表在英语语言。
入选标准
•主要文章
•原始研究
•文学、叙事、系统性或范围
•荟萃分析
•在同行评议的杂志上发表
•用英语发表
评论文章中得到更好地了解是什么已经被总结到这一点,并提供一个背景和上下文的主要研究文章。原始研究仅将不足以获得完整的照片TNF-α和细菌疗法在癌症,即使对于这个小总结。评论文章提供上下文和原始研究的文章填写细节和例子。这给了一个更广泛的了解(图1)。
图1:流程图。
24个有趣和相关文章8的原始研究的文章和16为这项研究提供了上下文和背景。不同的梭状芽胞杆菌菌株,Lactococcus李斯特菌、双歧杆菌、希拉、弧菌,大肠,沙门氏菌已经评估了癌症治疗,因为他们有不同的抗肿瘤特性。裂成两半的细菌和梭状芽胞杆菌能够征服肿瘤缺氧地区,但减毒和突变沙门氏菌似乎是最有效的对大多数类型的癌细胞。另一个理想的质量是潜在的生物工程,因为如果细菌可以被设计为一个特定类型的癌症,他们可能会更有效以及病人的危害较小表1。
| 一年 | 作者 | 杂志 | 标题 | 总结 |
|---|---|---|---|---|
| 2005年 | Peyssonnaux C。 | 《临床研究杂志》上 | HIF-1α表达调节白细胞的杀菌能力。 | 小鼠模型的低氧诱导因子和TNF-α表达细菌疗法。 |
| 2006年 | 佐佐木孝,et al。 | 癌症科学 | 基因工程双歧杆菌属longum为tumorA¢A针对enzymeA¢A原地前体药物治疗乳腺肿瘤的老鼠。 | 双歧杆菌属longum转基因表达细胞因子和注入一起5-FC前体药物代谢成著名的化疗药物在肿瘤部位研究者用。 |
| 2008年 | Chade哒C, et al。 | 实验和临床癌症研究杂志》上 | 重组BCG免疫调节的影响表达百日咳毒素TNF-α和il - 10在膀胱癌模型。 | 治疗膀胱癌的重组BCG疫苗在小鼠模型。TNF-α和il - 10的释放导致收缩的肿瘤,并最终完全消除。 |
| 2009年 | Ganai RB。阿里纳斯和N S福布斯。 | 英国癌症杂志》 | Tumour-targeted交付使用沙门氏菌培养提高乳腺癌小鼠的生存。 | 关于工程的文章沙门氏菌细菌释放在小鼠乳腺癌模型。 |
| 2009年 | Unnithan J,等。 | 癌症调查 | 辐射诱导的淋巴瘤患者。 | 成功治疗的霍金斯和non-Hodgins淋巴瘤小道激活和辐射。 |
| 2014年 | 徐鑫,et al。 | 癌症研究 | 有效的癌症疫苗平台基于衰减沙门氏菌和III型分泌系统。 | 一种口服核糖核酸疫苗的设计基础沙门氏菌引发小鼠模型中基于TNF-family强力的抗肿瘤活性。 |
| 2016年 | 刘,等。 | 实验动物 | 放疗结合的设计沙门氏菌沙门氏菌感染抑制结肠癌的肿瘤生长在一个小鼠模型。 | 篇关于工程的使用沙门氏菌在小鼠结肠癌与辐射。 |
| 2016年 | 你DG, et al。 | Oncotarget | 沙门氏菌抑制肿瘤血管生成,血管内皮生长因子的调节。 | 实验的疫苗株沙门氏菌通过低氧诱导因子,抑制血管生成抑制小鼠肿瘤模型。 |
表1。概述和总结原始研究的文章。
在研究中通过辐照与TRAIL-induction霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者较好的效果与显著的肿瘤收缩(22]。我们的想法是,这种效应会增强如果细菌导致更多的小道通过释放肿瘤站点。在这项研究中,TRAIL-bearing小鼠乳腺癌模型沙门氏菌结合辐射显著降低死亡风险76%相比,辐射。重复剂量与TRAIL-bearing沙门氏菌结合辐射提高了30天的生存从0到100%23]。
病人的免疫系统严重影响期间暴露在细菌激活TNF-α以及其他促炎细胞因子。TNF-α然后吸引肿瘤站点因为厌氧细菌定位为他们寻找一个缺氧区。缺氧是一种特征的组织微环境在细菌感染和肿瘤发展(18]。当细菌改造引发当地TNF-α释放和辐射效应增强,激活在细菌诱导细胞凋亡在它周围22]。
与多个小鼠黑色素瘤模型,研究膀胱癌、胰腺癌、结肠癌和淋巴瘤正在调查的可能性创造一个癌症疫苗通过开发一个持久保护记忆的反应。的方法是在一个淋巴瘤治疗治愈所有动物模型和显示增加细胞因子反应和CD8记忆t细胞的形成6]。
重组BCG治疗膀胱癌的治疗和疫苗的另一个例子已经证明是优于化疗。TNF-α和白细胞介素(il - 10)会导致记忆细胞的形成,最终治愈如果癌细胞没有扩散到周围组织和器官(11]。
双歧杆菌longum非致病性和厌氧组成一个有趣的细菌疗法的候选人。它可能比沙门氏菌,但安全需要转基因表达细胞因子,随后被搭配无毒那些5-FC (5-fluorocytosine)代谢也知道化疗药物研究者用(5-fluororacil)。这个组合已经观察到的是有效和安全的剧毒,相比标准研究者用治疗(16]。
沙门氏菌已被证明其有效性的细菌疗法由于其积极的在厌氧环境中扩散。这种抑制低氧诱导因子的表达,从而停止血管生成。针对血管生成是肿瘤抑制机制和更成功利用TNF超科(18]。几个组合TNF-bearing细菌已经调查TNF-α和小道似乎有效的尤其是在结合辐射(22- - - - - -24]。
细菌是如何找到并侵入肿瘤的确切机制仍不清楚,静脉注射,注射细菌(以同样的方式作为Coley毒素)的过程是不安全的,除非细菌发生了衰减或一些更先进的基因工程。突然涌入的细菌在血液中的激活病人的免疫系统和肿瘤缺氧的厌氧性细菌吸引他们地点TNF-α以及其他促炎细胞因子效仿。系统性炎症反应产生的大量涌入血液进入肿瘤由于血管破坏,其次是坏死的形成,增加细菌生长和浸润的中性粒细胞(一种白细胞)。行动的另一个机制是当细菌是为了表达TNF-α局部肿瘤而不是TNF-α来自先天免疫系统。
用一种转基因TRAIL-bearing实验沙门氏菌已经成功执行,没有辐射,这似乎是成功的,因为它模拟肿瘤的自然行为当他们过表达的蛋白质诱导细胞死亡。细胞凋亡的肿瘤细胞一般是可取的,但不幸的是会导致抗肿瘤化疗,因为削减自己从所有的血液供应。这就是细菌疗法可以额外有用的细菌可以达到这些缺氧药物无法到达的地区。小道更有毒癌细胞比正常细胞,但最好是通过基因工程细菌而不是从系统性免疫反应。
辐照特别有效,因为它导致肿瘤生长延迟而触发多个凋亡机制。这导致两步系统减速,然后杀死癌细胞。
相关的原创文章关注沙门氏菌牛结核分枝杆菌、双歧杆菌和。尽管大肠杆菌和梭状芽胞杆菌细菌疗法也显示有希望的结果还没有被研究与TNF-α主要的作用机制。最好的结果似乎发生在肿瘤坏死因子超家族的成员在本地攻击肿瘤辅助局部放疗和生物工程菌株沙门氏菌。这个方法似乎产生最好的结果在各种动物模型从黑色素瘤乳腺癌,结肠癌和膀胱癌。并不是所有的细菌疗法进行静脉注射,有些人甚至口服注射相比,触发免疫系统不同。
沙门氏菌到目前为止是最有益的细菌疗法由于其候选人积极倾向于扩散在厌氧环境中从而抑制低氧诱导因子的表达而停止血管生成肿瘤进展的关键。
虽然这些疗法有很大的潜力在定制的癌症治疗方法,临床应用尚未使用,除了一个罕见的例外(BCG膀胱癌症)。生物疗法继续显示有前景的结果在动物实验中,但临床应用的主要瓶颈是确定最好的肿瘤殖民细菌宿主以及评估治疗效果作为单一治疗或结合其他疗法。细菌向量比药物治疗更难以管理因此限于早期研究。药品通常更精确,容易管理和剂量可以准确地计算。细菌疗法通常是更像一个疫苗,这是可取的,但很难预测每个免疫系统如何对感染的反应。细胞因子释放综合征是一种严重的风险系统性炎症的致命的副作用。开发基因工程菌株可能抵消这种风险,使细菌疗法比化疗在未来一个更安全的替代。然而
本文简要地概述一下TNF-α作为主要的现状在致癌细菌疗法的作用机制。尽管有许多有前景的结果,大多数研究的细菌疗法治疗癌症已经停止了在体外阶段,只有少数研究已经从在体外药物临床试验,注册和使用。小第一阶段的研究已经执行但这个领域进一步抗癌治疗的需要在活的有机体内研究,以及临床试验。癌症的多因子的生理使得治疗困难,因为它变化很大取决于体积,舞台和站点的肿瘤以及是否发生转移。化疗、放疗和免疫治疗都可以抵抗是无效的和导致更多的副作用比好处。特别是在后期的治疗发展的最大原因免费治疗。
综述的范围很窄,搜索结果有限,因为研究溶瘤细胞的细菌与TNF-α疗法的作用机制,是不常见的。在多种环境中细菌疗法和TNF-α研究包括癌症治疗,但很少互相结合。即使彻底执行在线搜索,很有可能,检索的研究论文是不完整的。
伦理批准和同意参与:N / A
同意出版:N / A
可用性的数据和材料:N / A
利益冲突:作者声明没有利益冲突。
资金:本研究没有得到外部融资。
作者的贡献:玛蒂娜·约翰逊提出了审查的想法,进行检索的搜索和分析了论文。弗雷德里克·H Nystrom审查和监督整个写作过程。
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