粒子束治疗化疗耐药癌症可能比低let光子束治疗更有效

摘要

现在已经确定放射治疗的结果取决于放射质量。大量实验证据表明，高let(线性能量传递)辐射或粒子辐射比低let光子束(如x射线和γ射线)更有效地杀死肿瘤细胞[1,2]。粒子束的独特特性，包括精确的剂量分布，在靶细胞中形成复杂和“聚集”的DNA损伤，无论细胞周期阶段和氧含量如何，都能以相同的效果杀死细胞，通过直接作用引起生物损伤的能力，以及反向剂量深度关系，被认为是比低let光子束具有更高相对生物有效性(RBE)的原因。然而，与低let辐射相比，颗粒辐射在杀死化疗耐药细胞方面的功效并没有得到充分的证明

关键字

粒子束，癌症，放射治疗，DNA修复，甲氨蝶呤。

现在已经确定放射治疗的结果取决于放射质量。大量实验证据表明，高let(线性能量传递)辐射或粒子辐射比低let光子束(如x射线和γ射线)更有效地杀死肿瘤细胞[1，2]。粒子束的独特特性，包括精确的剂量分布，在靶细胞中形成复杂和“聚集”的DNA损伤，无论细胞周期阶段和氧含量如何，都能以相同的效果杀死细胞，通过直接作用引起生物损伤的能力，以及反向剂量深度关系，被认为是比低let光子束具有更高相对生物有效性(RBE)的原因。然而，与低let辐射相比，颗粒辐射在杀死化疗耐药细胞方面的功效并没有得到充分的证明。

尽管目前化疗在治疗各种癌症方面取得了成功，但耐药性是制约化疗有效性的主要因素。有些肿瘤本身对化疗药物具有耐药性，而另一些肿瘤可能在最初对化疗敏感后，在治疗过程中获得耐药性。对化疗药物的获得性耐药是一个复杂的过程，涉及多种机制，包括ABC转运蛋白和MDR蛋白介导的化疗药物的主动外排，药物靶点的修饰，癌细胞中有丝分裂检查点的破坏，促进不受控制的细胞生长，获得药物解毒能力和/或DNA修复能力的增强[3.]。因此，迫切需要克服化学耐药的策略。

甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸拮抗剂，用于治疗各种癌症，因为它能够阻断具有高增殖能力的细胞中的DNA合成。MTX通过抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)来阻止DNA合成。然而，患者长期服用甲氨蝶呤往往会导致耐药性的出现。此前，为了阐明MTX耐药的分子机制，我们将中国仓鼠肺成纤维细胞(V79)细胞暴露在紫外线照射下，然后连续增加剂量的MTX，建立了体外模型系统，并将MTX耐药细胞命名为M5 [4]。发现M5细胞对γ射线，H2O2和其他化疗药物的抗性比其对应的V79 [4，5]。虽然耐辐射的确切机制尚不完全清楚，但基因表达研究表明，抗凋亡和促存活基因，如dhfr、hmsh3(人类错配修复的仓鼠同源物)、mt-nd1(线粒体编码NADH脱氢酶1)、mt-nd4(线粒体编码NADH脱氢酶4)和bcl2 (b细胞淋巴瘤2)在M5细胞中过表达，这可能有助于使M5细胞耐γ射线[6，7]。

Pathak等人(2007a和2007b)表明，不同粒子辐射比低let γ射线更有效地杀死M5细胞[8，9]。在37%存活率(D37)时，暴露于M5细胞的RBE值⁷Li光束(LET=60 keV/μm)和¹²C束(LET=295 keV/μm)相对于60Co γ射线分别为4.39和2.58。8，9]。研究发现，粒子辐射杀死耐药细胞的更高效力与微核形成、染色体畸变诱导和细胞凋亡密切相关[8，9]。此外，颗粒辐射诱导的M5细胞的生存曲线本质上是线性的，这表明颗粒辐射在mtx耐药细胞中产生的损伤是不可修复的，而γ辐射诱导的相同化学耐药细胞的线性二次生存曲线表明低剂量区域的损伤可以修复[8，9]。与低let光子照射相比，质子束照射对紫杉醇耐药的人类H460和A549细胞系的辐射敏感性也较高[10]。发现质子束介导的耐药细胞更高的辐射敏感性与柯萨奇病毒和腺病毒受体(CAR)(癌症干细胞的标志物)和β-连环蛋白的高表达有关[10]。这些发现为利用粒子束治疗对化疗药物产生耐药性的癌症患者提供了新的治疗方案。

致谢

本研究由阿肯色州太空拨款联盟通过美国国家航空航天局拨款NNX13AB29A (RP)和RE03701 (MH-J)，美国国立卫生研究院拨款R37 CA71382和P20 GM1090005 (MH-J)和美国退伍军人管理局(MH-J)支持。

利益冲突

作者没有需要披露的利益冲突。

参考文献

1. 具有不同线性能量传递谱的重离子，由于对依赖于钾的DNA修复途径的干扰，杀死更多的细胞。辐射研究。2014;182:458-461。
2. Yamakawa N等。高LET辐射通过激活Caspase-9促进突变p53癌细胞的凋亡。中国癌症杂志，2008;9 - 11。
3. 细胞适应机制:癌细胞何时及如何产生化学耐药?癌症J.2011; 17:89 - 95。
4. mtx耐药V79细胞对某些dna损伤剂的反应。农业科学。1993;285:199-207。
5. Roy M等。甲氨蝶呤耐药克隆的特征。医学研究。1993;29:43-51。
6. Chaudhuri K等人。任意引物聚合酶链反应RNA指纹鉴定源自v79细胞的甲氨蝶呤耐药中国仓鼠细胞株中两个差异表达的线粒体基因。辐射。2003;160:77-85。
7. Pandit B等。在中国仓鼠甲氨蝶呤耐药细胞系中dhfr和hmsh3同源物的共扩增与一系列化疗药物的耐药相关。癌症化学治疗。2001;48:31 -31。
8. Pathak R等。对高LET辐射12C (LET, 295 keV/微米)的响应在M5细胞中，一种来自中国仓鼠V79细胞的无线电抗性细胞株。中华放射学杂志，2007;33(3):563 - 567。
9. Pathak R等。7Li-beam (LET=60 keV/微米)对M5细胞和中国仓鼠V79细胞的基因毒性影响以及它们的生存动态与细胞核损伤和细胞死亡的关系。植物学报，2007;6:56-66。
10. 张旭等。抗治疗癌症干细胞对光子和质子束辐射的敏感性不同。[J]中华医学杂志，2013;8(1):484- 491。