安娜玛利亚Dumitrescu1,Anca萨瓦河1,艾琳娜Adorata Coman2克劳迪娅佛罗里达Costea3*Raluca安娜玛利亚,短柄小石斧4,西蒙娜朱丽叶短柄小石斧5,Raluca Dragomir6所罗门Condriuc Iustina佩特拉4,Iuliana马格达莱纳河Starcea7,Andrei-Ionut Cucu8玛丽亚,马格达莱纳河莱昂江诗丹顿9,弗罗林Mitu9露西娅,科瑞娜Dima-Cozma9
1解剖学系和胚胎,Gr。t . Popa大学医学和制药、雅西,罗马尼亚
2家庭医学、Gr。t . Popa大学医学和制药、雅西,罗马尼亚
3眼科学系Gr。t . Popa大学医学和制药、雅西,罗马尼亚
4部门Gynecology-Obstetrics Cuza-Voda临床Obstetrics-Gynecology医院,雅西,罗马尼亚
5内分泌学、Gr。t . Popa大学医学和制药、雅西,罗马尼亚
6部门麻醉学,Gr。t . Popa大学医学和制药、雅西,罗马尼亚
7儿科,Gr。t . Popa大学医学和制药、雅西,罗马尼亚
8神经外科、Gr。t . Popa大学医学和制药、雅西,罗马尼亚
9医学科学部门我,医学院,Gr。t . Popa大学医学和制药、雅西,罗马尼亚
提交日期:6月22日,2022年,手稿没有。jnhs - 22 - 69264;编辑分配:05年2022年7月,PreQC没有。P - 69264;回顾:2022年7月17日,QC。q - 69264;修正:7月22日,2022年,手稿不。r - 69264;发布:7月30日,2022年,DOI: 10.4172 / JNHS.2022.8.7.31。
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作品简介:肝硬化(LC)患者心房纤颤(AFI)患病率高于一般人群。如果直到21日的开始圣世纪,抗凝治疗在信用证的使用低分子量肝素和维生素K拮抗剂(VKAs)的政府新的口服抗凝血剂(NOACs)目前正在调查中。
研究的目的:本研究调查的有效性和安全性NOACs使用LC患者和AFI,通过分析文学作品。
方法和材料:我们进行了一次广泛的文献检索识别研究报告AFI肝硬化患者的抗凝治疗。谷歌学术搜索,搜索进行了MEDLINE和PubMed和汤普森ISI为了识别英语关于这个主题的文章。找到相关的最新数据的特点在AFI NOACs与肝硬化,我们使用以下作为当前研究的关键词:“心房纤维性颤动”,“肝硬化”、“抗凝”、“直接的抗凝血剂”。共有43个抽象,只有36个完整的文章被认为是直接相关的研究课题,如评论或荟萃分析,发表在2008年至2022年之间,在一段时间内的14年。雷竞技苹果下载
结果:NOACs VKAs优越的药理特性,但有许多副作用,应考虑当管理AFI患者和失代偿性的信用证。到目前为止,有一些试验表明,自Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban和Edoxaban代谢在肾脏和肝脏,LC患者和AFI应该连续监测他们的肝脏和肾脏功能。NOACs的使用是一个合理的替代VKAs LC患者AFI,但应考虑肝脏疾病的严重程度,作为LC类儿童患者的抗凝治疗是有效的,但是不推荐用于儿童C类。中度肝损害患者(儿童B), NOACs不定地建议。
结论:近年来越来越多的数据出现,似乎鼓励政府新的口服抗凝剂在失代偿肝硬化患者和心房纤维性颤动这些新凝聚剂VKAs似乎提供了一个好处。
肝硬化、心房颤动抗凝,NOACs
心房纤颤(AFI)已经影响一般人口的1 - 4%。在2016年,这种病理估计全世界有流行> 4300万人(1,2]。此外,据估计,AFI影响6 - 12数百万美国人在2060年到2050年和1790万年在欧洲。AFI的后果是重要的对一个人的健康,包括增加中风和系统性栓塞。如果口服抗凝疗法不是管理(1]。AFI常与多个其他并发症,最常与心脏衰竭,把他们联系在一起的,是常见的风险因素如老龄化,高血压,糖尿病,心脏病和结构(3]。一些研究表明,患有肝硬化(LC),特别是酒精病因,都舒张功能不全和显著降低交感神经活动,用更少的重要障碍迷走神经的组件(4]。同时,LC患者当中,估计整体AFI患病率大约是5%,因此比一般人群的患病率高。AFI之间各种常见风险因素和LC可能解释这种患病率增加。这些因素包括饮酒和代谢危险因素增加人的寿命。似乎有恶化的潜在的肝脏疾病的严重程度与新诊断AFI (5]。直到21世纪初,抗凝治疗在信用证的使用低分子量肝素和VKAs。可能政府NOAC目前正在调查中。NOACs,抗凝血剂的新类,已成为最常用的口服制剂在AFI预防缺血性中风。然而,研究这些代理的具体排除晚期肝病患者由于安全问题。回顾性研究和荟萃分析通常支持的有效性和安全性LC患者华法林和NOACs AFI,和新的数据表明,NOACs一样有效的华法林预防缺血性中风。然而,数据评估肝脏代谢失调和死亡率与这些药物是有限的(6]。新的口服抗凝血剂已被证明有VKAs相比降低出血的风险。然而,大多数研究支持使用抗凝排除慢性肝病患者。此外,许多的研究,旨在展示LC患者抗凝治疗的好处提供了相互矛盾的结果(7]。本研究的目的是调查的有效性和安全性NOACs肝硬化和心房纤颤患者通过回顾文献。
我们进行了一次广泛的文献检索识别研究报告AFI肝硬化患者的抗凝治疗。谷歌学术搜索,搜索进行了MEDLINE和PubMed和汤普森ISI为了识别英语关于这个主题的文章。找到相关的最新数据的特点在AFI NOAC与肝硬化,我们使用以下作为当前研究的关键词:“心房纤维性颤动”,“肝硬化”、“抗凝”、“直接的抗凝血剂”。共有43个抽象,只有36个完整的文章被认为是直接相关的研究课题,如评论或荟萃分析,从2008年到2022年4月出版,在14年的时期。雷竞技苹果下载因此,叙事审查的前提。
凝血障碍与肝硬化有关
凝血级联的内在途径(由FXII接触子内皮激活结缔组织在受影响的组织)和外在途径(触发迅速由于组织创伤或血管损伤,当组织因子激活,形成一个复杂的FVII钙(C雷竞技网页版a + +)的存在。这两种方式参与激活酶及其代数余子式的过程中,导致下面的级联反应形成fubrin聚合物,从而激活trombus[的发展8]。
最重要的一个触发的主要(platelet-mediated)和次要(coagulation-mediated)止血、凝血酶也可以有一个伟大的角色在开发通过聚合纤维蛋白凝块,活化的血小板受体和V的启动因素,八世,XI和十三。LC通常表现为肝实质受损,导致纤维和再生结节变化,导致肝脏代谢紊乱和凝血病过程中扮演着重要的角色在凝固过程的四个阶段(起始和血小板的形成插头,凝血级联的凝固过程的传播,最后凝固的抗血栓形成的机制和消除血栓的纤维蛋白溶解),因为它综合的凝血因子和蛋白质参与纤维蛋白溶解,以及thrombo蛋白质,负责生产血小板的巨核细胞(9]。最亲发凝血因子凝血级联,如纤维蛋白原和第二因素,V, X,第七,第八,第九,第十一,第十二,在肝脏合成。因此,在信用证中,血清水平的专业发凝血因子减少肝损伤的程度成比例。特别是,阵线和FVII值最低的肝损伤患者。肝病患者可能缺乏维生素K由于不良的饮食习惯或mal吸收减少胆汁生产或胆道梗阻所致。然而,例如FVII被内皮细胞合成,不仅在肝脏,可能正常或水平升高在肝硬化患者由于内皮细胞连续生产尽管减少肝脏生产。补偿LC患者有正常凝固平衡,但失偿的条件下,由于职业的水平显著下降——和抗凝蛋白生产的肝脏,凝血系统的影响的能力,包括凝血级联,一个不稳定平衡血栓形成和出血。与信用证相关的许多病理过程,如门脉高压和内皮功能障碍,以及并存状况,还可以改变凝固过程(10]。因此,要么pro-haemorrhagic条件可能占主导地位,即:(a)等离子体水平低肝脏合成凝血因子(纤维蛋白原因素(F)二世阵线,FVII,修复,外汇,貌似和FXII),血小板减少症;和纤维蛋白溶解增加由于组织纤溶酶原激活物水平升高,降低等离子体抑制剂水平,和thrombinactivated纤维蛋白溶解抑制剂,或主要pro-thrombotic条件,包括:减少抗凝血剂由肝脏合成:蛋白质C蛋白S和蚂蚁凝血酶(在),增加endothelium-derived pro-coagulant FVIII血小板聚集增加由于endothelium-derived血管性血友病因子(vWF),增加和减少肝纤溶酶原的合成物(11]。LC结合AFI和心脏衰竭患者时,抗凝治疗是一个真正的挑战,但管理必须遵循集成ABC途径:答:抗凝/避免中风,NOAC / AVK管理;B:更有效地控制症状;Betablocant /地高辛管理;C:心血管和合并症优化(12]。潜在候选人LC患者口服抗凝剂的使用和AFI应该选择在传统危险分层的基础工具,如LCA2DS2-VASc和的分数。也,这些患者有严重的肝损伤,有必要探讨肝功能(总胆红素、血清白蛋白)和寻找腹水和脑病确定儿童类。然而,启动NOACs之前,建议确定凝固概要以及治疗期间监测他们的价值观。因此,信用证和AFI患者可能受益于新的口服抗凝剂的优点;然而,医学文献包括有限新口服抗凝药的疗效和安全性的数据(在这个特定的医疗条件13]。
NOAC分类机制的行动
抗凝血剂的基本药物预防和治疗血栓、中风和系统性栓塞患者心房纤颤(房颤)或颤动。他们也可以用于预防和治疗静脉血栓栓塞(VTE) [14]。抗凝血剂可以抑制血栓形成通过改变凝血级联的各种途径或通过直接选择凝血酶、凝血酶形成递减。间接抑制剂(肝素),然而,选择并结合天然等离子体辅助因子,如,与凝血酶催化这个反应8]。维生素K拮抗剂,如华法林,抑制维生素K-dependent凝固因素,被正式批准为人类使用由美国食品和药物管理局(FDA)在1954年。50年来,华法林是唯一口服抗凝剂用于LC。介绍了自2009年以来,新的口服抗凝剂在医疗实践中,由直接的凝血酶抑制剂和直接的因素Xa抑制剂,作为替代口服凝结剂,用于预防血栓形成(15]。
NOACs是快速的,有针对性的抗凝血剂,通过两种不同的机制。基于行动的机制,它们分为两类:直接凝血酶抑制剂和直接因素Xa抑制剂(16- - - - - -18]。他们抑制自由和丝氨酸蛋白酶激活,与肝素可以产生只有inhibitionof免费的蛋白酶。直接因子抑制剂Xa (Apixaban、Rivaroxaban Edoxaban)直接绑定到催化因素Xa和抑制自由因素的Xa和prothrombinase绑定(18]。
NOACs的特点
好处
凝血酶抑制剂(Dabigatran),旨在占领和灭活凝血酶的蛋白水解丝氨酸补丁,防止凝血酶激活纤维蛋白原生产纤维蛋白(19]。从而防止凝血酶原的乳沟和其改变成凝血酶NOACs VKAs优越的药理特性,因为他们有一个短的半衰期(几小时),治疗窗宽。NOACs几乎没有药物之间的相互作用(不像维生素K拮抗剂),不需要注射用(与肝素)15,16,20.]。
NOACs副作用
NOACs积聚在患者肾功能损害,甚至可能导致致命的出血,主要是因为没有广泛使用监控测试,以衡量其抗凝活性已确定,目前还没有具体的解毒剂中和过量的和/或严重出血。的实际浓度药物可能需要为特定的病人,如在肾功能受损,在手术之前,出血或血栓性发作和疑似过量和为了控制坚持治疗19]。NOACs有许多副作用,应考虑管理AFI患者时,可能有其他并发症。Rivaroxaban与消化道出血发生率低但低于与华法林(21]。Dabigatran与发病率的增加浸渍上消化道症状,如消化不良和胃灼热,而华法林(22,23]。但这些胃肠道不良事件很少这NOAC绝对禁忌使用。Apixaban消化道出血风险较低比其他NOACs [24]。
绝对禁忌症直接口服抗凝血剂
有一些NOACs绝对禁忌症。对于严重肾功能损害(肌酐清除率< 30毫升/分钟)和严重肝损伤(孩子普C肝硬化)Dabigatran管理,Apixaban和Rivaroxaban排除在外,因为缺乏肾/肝清除累积在体内有一个风险主要出血与华法林。
NOACs也是禁忌,如果病人当前活动出血或已被诊断出患有凝血障碍。NOACs不应该用来识别先前出血或速发型过敏反应记录直接口服抗凝剂,因为它会危及病人的生命与这些抗凝剂治疗期间(24,25]。
虽然NOACs VKAs带来了更多的优势,目前使用的一些限制。首先,需要更多的临床证据来确保这些药物的安全、有效使用。第二,采购药品的成本更高,比VKAs NOACs,医疗系统,这是主要原因喜欢华法林在NOACs [16]。使用NOACs的另一个缺点是没有特定的解毒剂这些药物,但有正在进行的研究。尽管4-factor pro凝血酶灭活或激活复杂集中(4 f-pcc)可以有效地扭转NOACs的抗凝效果,严重出血患者的临床资料有限。
最近的数据与NOACs抗凝治疗患者的心房纤颤和肝硬化:
口服抗凝治疗已被证明是一种有效的治疗不仅的初级预防中风,但它还提供了一个好处的AFI和LC患者的死亡率7]。理想的抗凝剂在LC应该尽可能低蛋白质绑定(低白蛋白血症导致较高的药物浓度和更高的效果对于绑定率高),有一个解药(能够引起了出血的),有一个低风险的出血,不干扰肝功能(26]。VKA NOACs有同等效力,更好的安全性。一般来说,小说口服抗凝血剂(NOACs)出血发生率较低有关。在子群分析,Dabigatran和Rivaroxaban降低所有主要出血事件的风险相比,华法林(26]。因为新陈代谢,消除NOACs包括肝脏和肾脏,其药物动力学可能受到不同程度的肝脏疾病的影响,表明谨慎使用患者的肝功能受损。此外,肾清除率NOACs可能在肝脏疾病风险associates的肝肾综合征或其他肾脏疾病(11]。
它成为重要的临床医生考虑到欧洲国际指导方针批准使用Apixaban和Rivaroxaban患者的肌酐清除率(CrCl) 15毫升/分钟,但禁忌政府LC孩子普C,当前活动心绞痛或凝血障碍,如果有一个之前在发生危及生命的出血与NOACs治疗期间,如果病人先前记录的过敏反应和直接口服抗凝剂(26]。Dabigatran、Rivaroxaban Apixaban和Edoxaban由肝脏代谢和排泄都由肾脏、肝脏和LC患者和AFI有必要监测肝功能监测血清丙氨酸转氨酶(ALT)的价值观,和天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素、血小板计数、血红蛋白水平。确定,ALT和AST >正常上限的1.5 - 2倍,总胆红素≥1.5×上限,血小板计数< 100000 / mm3,血红蛋白水平下降< 9至10 g / dL NOACs管理代表排除标准患者肝脏功能受损(24]。同样,如果相关的慢性肾脏疾病时,重要的是确定肌酐的间隙,因为在值< 30 ml / min, NOACs不再管理由于这些药物在体内积累的可能性,由于增加出血的风险。李等人。26]。证明的使用VKAs出血的风险增加先进的LC(儿童B和C),但不是在早期LC(儿童)。出血并发症,大多数患者出现消化道出血和中枢神经系统出血。这些作者展示了类似中风患者AFI和LC和不使用抗凝治疗。Chokesuwattanasku等。研究表明,在肝硬化患者AFI抗凝治疗可能是有益的,最后的结论是,而不是管理系统性抗凝肝硬化患者由于怀疑可能发生出血素质,这将是更好的开出这种治疗这些患者,在临床和实验室监督下,为了及时检测和管理任何出血并发症。随机临床试验管理NOACs AFI的排除失代偿性的LC患者由于出血的风险很高,特别是颅内,由于他们过度积累在体内。根据Elhosseiny研究et al .(2019)对两组患者的LC和治疗,与经典的抗凝血剂和其他NOACs,两组出血事件,但出血发作在NOACs治疗组不那么重要。最近的一项研究由研究者在台湾(2018),AFI和LC患者被分成3组:没有治疗管理,抗血小板治疗和华法林治疗。使用华法林是缺血性中风的风险降低,净积极临床结果相比,治疗组。因此,华法林患者可能是一个理想的抗凝剂选择。然而,推荐的INR极限值要求进一步调查(27]。另一方面,其他研究在台湾(2018)LC表明NOAC治疗患者的死亡风险显著降低华法林治疗相比,但没有发现差异发展的中风或系统性栓塞,主要出血,或胃肠道出血(28]。搜索引擎等。6]分析了15767现有LC和新发病患者AFI,从中AFI或瓣膜疾病史患者先前LC或病人发病前诊断NOACs被排除在外。其余患者分为三组:第一组接受华法林,收到NOACs第二组和第三组没有收到抗凝AFI的诊断后90天。
华法林治疗,虽然理论上适合LC患者较少,鉴于其潜力进一步减少维生素K-dependent抗凝因子,和NOACs与降低总体死亡率、发病率与缺乏抗凝相比,特点是高死亡率的价值观。所涉及的机制似乎是减少宏观血管血栓形成和减少微血栓形成发生在信用证条件下,以当地在肝细胞蛋白表达减少和正弦内皮从而变得不正常,会导致微血栓形成腺泡的微循环。同一作者发现中风的风险低NOACs和华法林,相比没有给予抗凝血剂。同时,NOACs与华法林相比降低出血的风险。同时,患者没有收到任何抗凝血剂的出血率较低相比,华法林和类似的出血率相比NOACs (6]。Violi et al。(2020)中提到一个荟萃分析的有效性NOACs和VKAs失代偿性的LC和AFI的病人。这些作者发现,相比使用VKAs NOACs可能发挥重要作用递减的主要出血风险,颅内出血,消化道出血,但分析两种抗凝的效果没有展示伟大的群体差异比较(29日]。
实用的建议:
到目前为止的研究导致了一些有用的结论对临床医师需要治疗的病人LC和AFI。美国食品和药物管理局和欧洲药品局(EMA)做了一些建议关于NOACS管理这样的病人,这取决于肝脏疾病的严重程度。因此,可以使用华法林的LC患者,无论儿童类的,持续监测INR。慢性肾脏疾病和先进的慢性肝病患者AFI可能产生的风险增加出血和血栓形成。此外,肾脏和肝脏功能受损可能是一个因素的代谢和消除NOACs并发症,可以生产这些药物在体内的积累,增加出血的风险12]。基于有限的数据从研究到目前为止,NOACs可能是一个可接受的选择根据华法林和可能的类似的疗效相比更安全。另一方面,基于药代动力学和药效学评价的四个NOACs (Apixaban、Dabigatran Edoxaban和Rivaroxaban),患者LC-Class儿童可以接受任何的四个NOACs,无需调整剂量的药物。直接口服凝血酶抑制剂(如Dabigatran)和直接口服因素Xa抑制剂(如Rivaroxaban, Apixaban)最近成为一个替代VKAs AFI中风发展的障碍。NOACs行动迅速,有一个可预见的和稳定剂量抗凝效果,注意到一些适用的药物相互作用。新型口服抗凝血剂用于固定剂量不需要定期监测抗凝的强度。然而,有一些独特的药理属性为每个这些药物可能影响最优的临床使用(30.,31日]。然而,AFI共存的肝硬化患者不仅会增加我的风险,还会增加缺血性中风的风险。
因此,使用NOACs AFI和肝硬化患者仍然是一个挑战。一些随机临床试验NOAC中风的预防房颤的特别排除肝硬化患者由于特定程度的肝代谢存在于所有NOACs [32]。传统的风险评分,如LCA2DS2-VASc和的分数,扮演着重要的角色在潜在候选人的选择可以管理在AFI口服抗凝。在所有病人可能是肝脏疾病的风险,以下要求:肝功能测试的调查,确定儿童——普类、血小板计数、凝血启动NOAC之前,他们的价值观应该监控治疗期间。严重的血小板减少症(血小板计数< 50000 < 70000 /毫升)应该指出避免抗凝治疗,根据患者的血栓形成的风险33]。中度肝损害患者(儿童B),由于有限的数据和出血的副作用,NOACs不定地建议。因此建议谨慎使用Apixaban时和Dabigatran节约表示谨慎监测抗凝在门静脉高压的存在,食管静脉曲张,高血压胃病,血小板减少,凝血障碍,最初的出血风险高,药物代谢受损,受损的肾功能。然而,两者之间,当前文献表明Apixaban更适合儿童的失代偿肝硬化A和B类。由于有限的数据和中度肝损害患者出血的副作用(儿童B),谨慎使用Apixaban时建议。Edoxaban和Rivaroxaban患者不推荐(33]。对严重肝损伤患者不推荐(LC-Child-Pugh C类)的四个NOACs,因为在这个特殊情况下出血的风险失败抗凝治疗可能带来的好处(32]。慢性肾脏疾病和先进的慢性肝病患者AFI引发出血和血栓的风险增加。此外,肾脏和肝脏功能受损的代谢和消除可能引起NOACs,这可能会导致这些药物在体内的积累,增加出血的风险。基于有限的数据从研究到目前为止,获得NOACs上下文中可能是一个合理的选择更好的疗效和华法林(相比可能更安全34]。
它可以表示,在肝硬化存在一个职业混凝剂状态,因此这些患者容易发生血栓形成,尽管他们改变了止血。在这种情况下,他们可能会受益于新的口服抗凝血剂;然而,专业文献似乎仍需要收集更多的数据如何有效或安全NOACs在这个特定的患者人群33]。因为NOACs主要是肾脏代谢,其使用在肝硬化患者,心脏衰竭,AFI是抗凝治疗(一个不错的选择26]。近年来,越来越多的数据出现,似乎鼓励政府直接的在失代偿肝硬化患者口服抗凝血剂和心房纤维性颤动的初级预防中风,这些新的凝聚剂似乎提供了一个利益在VKAs [11]。
理想的抗凝管理AFIand肝硬化患者应:有蛋白质绑定尽可能低(低白蛋白血症导致较高的药物浓度和更高的效果对于绑定率高),肝的新陈代谢尽可能低,,,出血的风险尽可能低(26]。Dabigatran和Rivaroxaban都与消化道出血的发生率很低,但与华法令阻凝剂相比,这种发病率增加。Dabigatran与发病率的增加浸渍上消化道症状,如消化不良和胃灼热。有出血副作用胃肠道症状无关,主要是肾消去,因为80%是消除这种方式,只有20%在肝脏代谢和消除。但这些胃肠道不良事件很少使用NOAC绝对禁忌症。Apixaban消化道出血风险较低比其他NOACs [33]。在临床实践中,见研究;NOACs AFI可用于患者在儿童和儿童B只有剂量是根据病人的需要调整35]。对于肝硬化患者心房纤颤,可以考虑两个方面:如果抗凝治疗(与普通INR检查),病人可能出血的风险如果不给予抗凝治疗,他可能是肺栓塞的风险。在这种情况下,应考虑抗凝概要文件。如果凝固参数(印度卢比、血小板计数)是在正常的范围内,那么有可能抗凝治疗,包括NOACs [36]。欧洲心脏病学会(ESC)建议inter-pluri-disciplinary方法时的处方和后续抗凝治疗肝硬化患者,应在专业中心(12]。
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