2型糖尿病的病理生理过程

文摘

糖尿病(DM)是全球不断增加的复杂代谢紊乱。2型糖尿病是全球最普遍的疾病之一。这种疾病背后的机制是复杂的、相互干扰。2型糖尿病的主要缺陷是胰岛素抵抗,胰岛素分泌减少和增加肝葡萄糖生产。每个缺陷都有许多可能的机制。本文的目的是审查机制可能导致2型糖尿病的发展。

关键字

2型糖尿病、胰岛素抵抗氧化应激,高血糖,葡萄糖体内平衡

介绍

糖尿病(DM)是一个内分泌系统和全球不断增加的代谢紊乱1]。一般分为1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)病人体内糖尿病糖尿病。2型糖尿病是一种慢性代谢紊乱所导致的胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用[2]。几乎85 - 95%的糖尿病患者在高收入国家2型占主导地位更高的发展中国家(1]。2型糖尿病是一个复杂的异质群体代谢疾病的特点是高血糖(3]。2型糖尿病发展的机制是复杂的,但有三个关键的生理缺陷的发病高血糖在2型糖尿病包括胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少和增加肝葡萄糖生产(4,5]。本文的目的是收集所有可能的机制导致2型糖尿病的发展(图1)。

胰岛素抵抗的机制

胰岛素抵抗是复杂的过程包括许多等机制,脂质积累,脂肪组织内分泌作用,氧化应激、线粒体功能障碍和炎症介质(图2)。

脂质积累

T2DM病人的特点是减少脂肪氧化率和增加循环游离脂肪酸(远期运费协议)6,7]。脂质物种积累由于脂肪酸氧化障碍,导致长链酰基辅酶a的重定向到内质的reticulum-localized和胞质脂质物种,如天然保湿因子,甘油二酯(DAG)和甘油三酸酯(8]。这些脂质物种导致胰岛素抵抗通过减少刺激葡萄糖摄取[9]。许多研究支持这种机制通过抑制线粒体glycerol-3-phosphate acyltransferase-1 (TG合成GPAT1,第一个酶)或乙酰辅酶a carboxylase-2 (ACC 2)活动导致增加脂肪酸氧化,降低DAG水平和逆转肝胰岛素抵抗[10]。

脂肪组织的作用

脂肪细胞在胰岛素抵抗的形成有一个监管作用,它作为一个内分泌器官产生的地方发病它调节葡萄糖体内平衡(11]。内脏和周边脂肪细胞分泌许多因素,这可能改变和肝葡萄糖生产系统性胰岛素的作用,包括脂联素,瘦素、抵抗素、肿瘤坏死factor-α(TNFα)和retinol-binding含有(RBP4) [12]。脂联素和瘦素被认为是anti-diabetogenic因素因为他们共同的能力降低甘油三酸酯(TG)合成,刺激β-oxidation和诱导胰岛素的行动在骨骼肌和肝脏(8]。这些影响与他们共同的能力激活5′amp激活的蛋白激酶(AMPK) [13]。AMPK酶对ATP下降和上升的安保水平通过激活葡萄糖和脂肪酸氧化(8]。此外,瘦素对胰岛素敏感性有直接影响,还可能逆转胰岛素抵抗在小鼠先天性脂肪代谢障碍14]。许多研究表明瘦素水平增加,脂联素水平下降在胰岛素抵抗肥胖的人类和动物,这表明肥胖导致脂联素瘦素抵抗和缺乏的状态(8]。其他研究证实,脂联素表达减少肥胖的人类和老鼠。抵抗素的作用可以解释的能力降低胰岛素体外端依赖葡萄糖运输(15]。除了增加空腹血糖浓度和体内肝葡萄糖生产(15]。在分子水平上,TNF-α增加丝氨酸的磷酸化胰岛素受体底物(IRS-1),会使葡萄糖转运体GLUT4表达式(16),从而导致胰岛素抵抗[17]。增加血清retinol-binding含有蛋白质含量(RBP4)诱导的肝脏表达gluconeogenic酶磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase和受损肌肉中的胰岛素信号3]。RBP4蛋白水平升高小鼠在胰岛素抵抗和肥胖和糖尿病人3]。

氧化应激的作用

有相当多的证据表明,高血糖导致的生产活性氧(ROS),导致氧化应激增加各种各样的组织(18]。氧化应激引起复杂的细胞代谢失调,起着关键作用发病机理胰岛素抵抗[19]。

线粒体和NADPH氧化酶是ROS生产过剩的主要来源,如果线粒体超氧化物生产是胰岛素抵抗模型的共同特征。氧化应激条件下伴随着减少mRNA水平的抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶。最终所有这些变化的贡献在开发糖尿病(19]。增加肝脏中脂质过氧化指标因此被观察到糖尿病和肥胖的动物模型(20.]。此外,一些临床试验显示改善胰岛素敏感性与抗氧化剂治疗的糖尿病患者(21]。

线粒体功能障碍

有许多证据,线粒体功能障碍与2型糖尿病和胰岛素抵抗相关。多种因素包括:遗传因素、氧化应激、线粒体生物起源、和老化可能干扰线粒体功能,导致胰岛素抵抗[22]。在人类中,一些研究也表明胰岛素注入导致线粒体蛋白的表达增加,高氧化合成ATP酶活性和高在肌肉23]。然而,胰岛素对线粒体功能的直接影响是减少患者的胰岛素抵抗[23]。这些结果表明胰岛素能够激活线粒体生物起源和氧化能力,和胰岛素抵抗可能在一定程度上引起线粒体功能障碍(24]。

炎症介质的作用

国米器官沟通导致胰岛素抵抗可能也涉及炎症组件(12]。转录因子核因子(NF) -кB是这样一个共同的监管机构的例子。根据动力学和感应模式(NF) -кB可能诱导细胞凋亡或促进β-cells的生存25]。肥胖导致的激活转录因子在肝脏NF-κB及其目标。过度的持续活跃的版本的NF -κB-activating激酶,IκB激酶催化subunit-β(IKKβ)在肝脏正常的啮齿动物导致肝脏和肌肉胰岛素抵抗[8]。此外,这个信号节点可能会影响外周胰岛素抵抗通过行动髓细胞(26]。

减少胰岛素分泌

减少β-cell质量和β-cell功能障碍导致胰岛素分泌缺陷典型的2型糖尿病。几种机制可以解释这在胰岛素分泌减少(图3)。

内质网应激的作用

内质网(ER)扮演重要的角色在胰岛素的调节细胞反应(27]。如果超出ER的能力,产生ER应激。胰岛素receptor-substrate 1 (IRS-1)是胰岛素受体酪氨酸激酶的底物,和丝氨酸磷酸化由小君n端激酶(物),减少胰岛素受体信号(28]。ER应激导致显著增加JNK-mediated丝氨酸的磷酸化(IRS-1),从而抑制胰岛素的行动27]。

IRS2丝氨酸/苏氨酸磷酸化

减少胰岛素受体底物(IRS2)表达可能导致自发β-cell凋亡[29日]。因为与二型糖尿病的发病机理有关的几种机制可能会增加IRS2丝氨酸/苏氨酸磷酸化(30.)与合成IRS2泛素化可怜的胰岛素。

作用的β-淀粉样原纤维细胞失败

糊精是合成和分泌胰岛β-和δ-cells倾向形成淀粉样原纤维(8]。沉积的有毒淀粉样原纤维可能是额外的链接机制,营养过剩和过度的胰岛β-cell最终β-cell代谢失调(8]。几项研究表示,人类糊精超表达β-cell细胞凋亡率增加,胰岛素分泌减少和降低β-细胞群,最后导致出现葡萄糖耐受不良,然后糖尿病(31日]。

Interleukin-1-Fas-FLICE

细胞因子在糖尿病的发展至关重要。Fas死亡受体存在胰腺β-cells表面有利于细胞因子诱导的细胞凋亡(32]。Fas订婚可以从死亡信号诱导增殖8半胱天冬酶抑制剂时,FLICE-inhibitory蛋白质(翻转),是活跃的33]。短期接触,高血糖会诱发低水平的IL-1β诱导IL - 1 ra, Fas,翻转,导致细胞凋亡的减少和增强扩散和功能(33]。然而,长期的高血糖会降低翻转,这最终向有害信号和自适应路径切换到糖尿病(34]。

肝葡萄糖生产

许多证据表明,肝葡萄糖生产增加2型糖尿病,这可能由于增强糖质新生(35]。胰岛素受体底物国税局1和2是互补的关键球员在调节肝脏胰岛素信号和相关基因的表达在糖质新生,糖原合成和脂质代谢36]。最初国税局蛋白质的功能障碍导致餐后高血糖,增加肝葡萄糖生产,和脂质合成特异表达37]。其他潜在因素可能负责增加肝醣类(38]。这些包括肝胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少,特别是在餐后状态(39]。

结论

2型糖尿病的病理生理过程糖尿病包括3病理缺陷:胰岛素抵抗,胰岛素分泌减少和增加肝葡萄糖生产。胰岛素抵抗是2型糖尿病进展通过的大多数特征包括多个可能的机制;脂肪组织的脂质积累,内分泌作用,氧化应激、线粒体功能障碍和炎症介质。理解这些机制开放的方式发现合适的药物控制开发这种疾病及其并发症。

承认

我想表达我的赞赏和无限感激教授Mohamed Assem博士说玛丽,为科学指导,和持续的帮助在整个工作。特别感恩和真诚的感谢阿梅尔博士马哈茂德•苏对她很大的帮助。我想表达我深深的谢意,感激博士承认和感谢Sohair斋月Fahmy这项工作期间对她的帮助。

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