直接可压缩赋形剂-共混物(硅化微晶纤维素USP-NF)的性能评价

摘要

本研究对硅化微晶纤维素(USP-NF)作为稀释剂的性能进行了评价。研制了降压分子阿替洛尔缓释片。采用乙醇淀粉酸钠(SSG)作崩解剂，硬脂酸镁和滑石粉分别作润滑剂和滑翔剂。硅化微晶纤维素(problend)和淀粉乙醇酸钠(超级崩解剂)以不同比例被设计专家用于3级全析因设计(第12篇)。质量设计(qbd)方法应用于确定材料和关键质量属性。评估了problend和SSG的数量对所选反应的影响。预压缩共混物和片剂评估各种质量参数。

简介

直接压缩是片剂制备的首选方法[1］．它有几个优点。2-3.］．(i)与湿制粒相比更经济，因为它需要更少的单元操作(ii)更适合湿热敏感原料药，因为它省去了润湿和干燥步骤(iii)直接压缩法生产的片剂在储存时比传统湿制粒生产的片剂更不容易发生溶出度变化[4］．这是非常重要的，因为官方的纲要现在要求在大多数固体剂型中严格的溶出规格。崩解或溶出是湿法制粒的低溶性原料药片剂吸收的限速步骤。采用直接压缩技术生产的片剂崩解成颗粒，而不是直接与溶出液接触的颗粒，溶出速度较快雷竞技网页版
［5］．

直接压缩过程主要受辅料性质的影响。辅料的物理机械性能确保了坚固和成功的工艺，具有良好的流动性，良好的压缩性，低或无水分敏感性，低润滑剂敏感性，即使在高速压片机械中也具有良好的可加工性[6］．

目前可用的大多数辅料未能满足这些功能要求，从而为开发新的高功能辅料创造了机会。通过协同处理两个或多个现有辅料，提供了一个有效的辅料功能操作平台。协同处理是基于两个或多个辅料在亚粒子水平上相互作用的新概念，其目标是提供功能改进的协同作用，以及掩盖单个辅料的不良特性[7］．

大量可用于协同加工的辅料的可用性确保了生产量身定制的“设计师辅料”以满足特定功能需求的多种可能性。共加工辅料是通过使用共混合、共干燥等过程将一种辅料纳入另一种辅料的颗粒结构而制备的。

制药工业中辅料的协同加工可追溯到20世纪80年代末，当时引入了协同加工的微晶纤维素和碳酸钙[8]，随后于1990年推出Cellactose (Meggle Corp.，Wasserburg, Germany)，这是一种纤维素和乳糖的联合加工组合。类似的原理应用于Problend，硅化微晶纤维素(SMCC)的开发，这是最广泛使用的共加工辅料[9］．

本研究的目的是通过设计方法评价Problend作为直接可压缩载体在片剂配方中的应用，以及Problend与崩解剂配比对片剂各种质量属性的影响。

本研究选择阿替洛尔(ATL) 2-(4-{2-羟基-3-[(丙-2基)氨基]丙氧基}苯基)乙酰胺作为模型药物。ATL为白色或近似白色粉末，分子量为266.3361 gm/mol。ATL微溶于水，少量溶于乙醇。药物的生物半衰期(6 - 8小时)也有利于速释制剂的开发[10］．ATL具有β-阻滞剂治疗范畴，广泛用于高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗死等多种心血管疾病及偏头痛的预防治疗[11］．它是治疗高血压和心绞痛最常用的β受体阻滞剂之一[12］．

硅化微晶纤维素(SMCC)[共加工微晶纤维素(98%w/w)和胶体二氧化硅(2% w/w)]用于改善湿制粒和直接压缩中的压实和混合性能[6］．

乙醇酸淀粉钠(2-8%)用作口服药物的崩解剂，通过直接压缩或湿制粒工艺制备。它通过与水接触后迅速膨胀和吸汗来帮助分解。雷竞技网页版抽芯是一种“鞭打”作用，物质-水界面自发地取代了物质-空气或物质-材料界面，有助于维持毛细流动[8］．

实验设计(Design of Experiments, DoE)作为制药行业最重要的开发和优化工具之一，在制药行业的应用日益成为必须。通过简单的实验设计，对配方开发中的多项实验参数进行筛选和优化。DoE通过较少的初始实验或试验提供关于设计的最大信息。

材料与方法

阿替洛尔、Problend作为礼品样品从孟买Gangwal化学品私人有限公司获得。淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁从孟买的Loba化学有限公司购买。净化滑石粉购买自Arora制药私人有限公司，德里。

阿替洛尔速释片的研制

阿替洛尔和淀粉乙醇酸钠通过ASTM 60#筛共筛，三次。将共筛的混合物转移到搅拌机中。将Problend和Filler(微晶纤维素)转移到搅拌机中。以10转/分的速度搅拌15分钟。在该混合物中加入润滑量的预筛(通过ASTM60#筛)硬脂酸镁和纯化滑石。以每分钟10转的速度润滑3分钟。

预压缩共混物的流动特性进行了评估。采用直接压缩方法，使用含有50毫克ATL的旋转压片机，使用7毫米圆平斜面冲孔，将均匀混合的混合物压缩成片剂。保持片剂总重量200 mg。各片剂批次和析因设计批次的组成如图所示表1．

表1。不同阿替洛尔片剂配方的组成。

预压缩共混物的评价

预配方共混物的物理参数进行了评估。粉末的性质包括堆积密度、轻拍密度、卡尔指数、豪斯纳比和休止角，按美国药典报告的程序测定。

阿替洛尔片的评价

对所有批次的片剂进行了各种压缩后参数评估，如重量变化、易碎性和硬度、润湿时间、药物含量、崩解和溶解[13-18］．

润湿时间

润湿时间通过确定片剂完全吸收水分所需的时间来评估，并在视觉上完全润湿到表面。将蓝色1染料溶解在稍微加热的去离子水(37±0.5°C)中，生成0.1% (W/W)的染料溶液。使用染料溶液而不是普通的去离子水可以更容易地对终点进行视觉评估。试验所用材料的种类、尺寸和染料溶液的体积见表2．

表2。表测试参数详细说明。

润湿试验在内径10cm的培养皿中进行。使用直径2.50厘米的Whatman滤纸进行测试。在测试过程中，将whatman滤纸放在培养皿中，用2.5 ml校准的移液管将染料溶液添加到whatman滤纸堆上。用2.5 ml染料溶液体积模拟口腔。然后用镊子将药片放在湿滤纸上，用秒表记录湿润时间。

解体的时间

用崩解仪(Veego India)按美国药典方法测定片剂崩解时间。测定各片剂的崩解时间。

体外药物释放研究

体外使用electrolab USP II溶出度测试仪在50 rpm下进行阿替洛尔片的药物释放。溶解试验使用900 ml 0.1 N醋酸酯缓冲液pH 4.6进行。在预先选定的时间间隔(5、10、15和30分钟)取出5ml的等分液，并用新鲜培养基替换以保持水槽状态。回收样品用岛津1700双束紫外可见分光光度计在276 nm处进行分析。

药物含量

随机抽取20片，碾碎成粉。取平均片剂重量的粉末溶于100 ml溶出液中，搅拌15 min后过滤。滤液1ml用溶出液稀释至100ml。以溶出介质为空白，在276 nm处测定溶液吸光度，并估算样品中药物含量。

全因子设计

采用二因素三水平全因子设计(32)对片剂进行优化。选择Problend (a)和SSG (b)的浓度作为自变量。Problend的浓度分别为每片重量75 mg、87.5 mg和100 mg, SSG的浓度分别为每片重量4 mg、8 mg和12 mg。选择解体时间作为响应(即因变量)。使用Design Expert 12.0.8.0软件(美国Stat-Ease Inc.)进行统计实验设计的生成和评估。Factorial设计构建信息，如图所示表3．析因设计的因子和编码范围示于表4．为研究设计选择的回答见表5．

表3。析因设计构建信息。

表4。析因设计的因子及编码范围。

表5所示。因子设计研究的响应。

结果与讨论

预压缩混合评价

对所有配方F01至F13的预配方参数进行评估，即堆积密度、抽丝密度、豪斯纳比、休止角，如图所示表6．结果表明，所有批次均表现出良好的流动性能和填料特性。结果表明，Problend作为稀释剂/填料的用量是令人满意的。在各级研究中，所有物理参数都令人满意。

表6所示。预压缩共混评价:配方的堆积密度、抽丝密度、休息角和豪斯纳比(n=3)。

所有配方的堆积密度均在0.52至0.58 g/ml之间。理想情况下，药粉的容重为0.5 g/mL。与使用Problend制备的预压缩共混物相比，所研究的模型药物(阿替洛尔)表现出较差的流动性能。Hausner比值>1.4表明阿替洛尔具有很强的内聚性。共混物F1到F13的粉末流动特性也在可接受的范围内，因为豪斯纳比值在1.15到1.26之间，表明自由流动到相当流动到预压缩共混物。卡尔指数也有类似的观察结果。卡尔指数值为13.04 ~ 20.63。用休止角值来测量粉末流量。数值从25到30表示良好的粉末流动，31到35表示良好的粉末流动性能。对于所研究的共混物，观察到的休止角值在28-33之间，表现出优异到良好的流动特性。 All these above values are extremely desirable for direct compression. Flowability is required in order ensure homogeneous and rapid flow of powder for uniform die filling. During the short dwell-time (milliseconds), the required amount of powder blend should be transferred into die cavities.

阿替洛尔片压缩后参数

对所有配方F01-F13的参数进行了评估，发现均在药典范围内。各配方的平均重量、厚度、硬度、药物含量和易碎性值均示于表7．从结果可以清楚地看出，Problend具有令人满意的共混片剂性能。在所有研究的配方和所有水平的Problend中都实现了令人满意的直接压缩。在各级研究中，所有物理参数都令人满意。

表7所示。处方片剂的平均重量、厚度、硬度、药物含量和易碎性。

经观察，所有片剂配方均通过重量变化检测，重量变化百分比均在药典规定范围内。各配方制备的片剂具有良好的机械强度，硬度在5.0 ~ 7.0 kg/cm范围内²．片剂的平均厚度几乎均匀，在3.12和3.15毫米之间的所有配方。脆性在0.13% ~ 0.25%之间变化。脆性值小于1%表明片剂具有良好的耐机械性能。各制剂中药物含量均匀度高，在99.72% ~ 101.31%范围内。片剂评价参数的结果描述在表7．

润湿时间

在少量水存在的情况下，崩解剂发挥作用的能力是确定崩解剂能力的重要标准。通过使用不同浓度的超崩解剂和Problend，发现配方F01至F13的润湿时间分别在46秒至131秒之间，如图所示表8．结果表明，所有制剂均具有快速吸水的特点，润湿时间短，说明崩解时间短。

表8所示。润湿时间体外阿替洛尔片的崩解时间。

体外解体的时间

以崩解时间作为处方优化的响应，评价阿替洛尔IR片的质量。采用USP崩解法测定F1 ~ F13配方的崩解时间。比较了USP法的崩解时间和润湿时间。测试结果显示在表8．可以看出，润湿时间与解体时间密切相关。当润湿时间和崩解时间存在显著差异时，崩解剂的溶胀行为起作用。在湿润时间的研究中，只有2.5 ml的染料溶液可被培养皿中的滤纸吸收。这种2.5毫升的染料溶液不完全可用作片剂。部分染料溶液参与溶胀过程，减缓片剂表面润湿。由于USP崩解试验需水量明显较大(900 ml)，溶胀对崩解过程的延缓作用不显著。结果表明，随着超崩解剂浓度的增加，崩解时间缩短。

体外解散的研究

的体外进行了所有配方(F1至F13)的溶出度研究，结果显示在表9．从溶出度研究可以观察到，在溶出过程中，片剂最初膨胀并随着时间的推移而腐蚀。结果表明，Problend在溶出过程中促进了片剂的溶胀和崩解。在所有配方中，制备的片剂都能快速溶解阿替洛尔，即在30分钟内释放>80%的药物。

表9所示。配方的累积释药百分比。

Figure.1根据DoE设计，显示了阿替洛尔片剂F1 ~ F13的溶出度分布图。通过研究所选因素对药物释放的影响，可以得出结论，第一个因素即配方中Problend的数量影响溶出率，但在所有研究水平上没有观察到显著差异。所有配方在最初5 min内的药物释放量均超过75%，在30Min内的药物释放量均超过90%，是立即释放剂型的理想选择。药物在最初5分钟内溶出度的差异很小，这与各剂型的崩解时间有关，也与各剂型的超崩解剂添加量有关。可以清楚地看到，与其他配方相比，含有12 mg SSG的配方溶解速度更快。为了更好地理解类似配方的溶出度分布进行了比较。还计算并绘制了各实验组(配方F5、F8和F9含有75 mg Problend和12 mg SSG)、(配方F1、F3、F6、F7、F11、F12和F13含有87.5mg Problend和8 mg SSG)、(配方F2、F4和F10含有100 mg Problend和4 mg SSG)的平均值，以了解Problend和SSG对溶出度的影响。在每一组实验中，重叠的溶解剖面可以看到描述配方的鲁棒性。并对各组溶出度的平均值进行了比较，清楚地显示了药物在最初5 min时间点的释放差异。

利用Design Expert Software version 12.0对响应(解体时间)的观测值进行进一步的统计分析，以评价各因素的影响以及各因素之间的相互作用表10．采用design Expert软件12.0版，采用3级全因子设计二次模型进行分析。

表10。采用3水平全因子设计研究变量对解体时间的影响。

采用Design Expert 12.0软件对崩解时间进行方差分析，在扫描仪下检验模型的相关性和意义表11．多元回归数据表明，数学模型中应保留平方项，以说明响应曲率。预测R²0.9624与调整R²0.9966合理一致;即差值小于0.2。Adeq。Precision测量信噪比。比值大于4是可取的。比值为59.851表示信号充足。该模型可用于在设计空间中导航。f值和p值表明模型是否显著。 The Model F-value of 497.90 implies the model is significant. There is only a 0.01% chance that an F-value this large could occur due to noise.

表11所示。过程变量的方差分析。

p值小于0.0500表示模型项显著。在这种情况下，AB B²AB²是重要的模型项。值大于0.1000表示模型项不显著。p值(<0.0001)表明模型是显著的。

解体时间= 9.00 + 57.28 + 1.03 - 35.50 b +²+ 19.53 b²+ 0.5000²6.50 b - AB²

在那里,

A=Problend, B=淀粉乙醇酸钠，AB=显示相互作用项，A²和B²是二次关系项。

系数的负值估计B, AB²指定相应变量中阿替洛尔片的崩解时间增加而减少。

系数的正值估计A, A²B²,一个²B清楚地显示了阿替洛尔片的崩解时间相对于相应变量的增加而增加。

通过多项式方程、等高线图确定了不同因素对崩解时间的影响图2一个而且3 d响应曲面图图2 b，使用Design Expert软件构建(版本12.0,Stat-Ease Inc.和明尼苏达州明尼阿波利斯)。

叠加图显示，选用Problend 96.026 mg、SSG 9.3 mg的配方可达到目标崩解时间，采用design Expert 12版3水平全析因设计的二次模型作为因变量图3．

多项式方程优化公式

采用不同厂家的硅化微晶纤维素(SMCC)的配方:三种配方A、B和C使用来自不同制造商的不同SMCC样品制造，如配方A使用Problend form Gangwal化学品，配方B使用竞争对手1，配方C分别使用竞争对手2。

多项式方程优化公式

采用不同厂家的硅化微晶纤维素(SMCC)的配方:三种配方A、B和C使用来自不同制造商的不同SMCC样品制造，如配方A使用Problend form Gangwal化学品，配方B使用竞争对手1，配方C分别使用竞争对手2。

优化配方的评价

大型变压器参数:预压缩参数的确定值见表12．配方A优于配方B和配方c。结果表明，与竞争对手1和竞争对手2制备的共混物相比，用Problend制备的共混物具有良好的流动性能。

表12。A、B、C三种配方的堆积密度、轻拍密度、休止角、Hausner’s比(n=3

压缩后参数:确定了公式A, B和C的各种压缩后参数，其值如表13而且14．配方A的效果优于配方B和C，配方A和C的厚度基本相同，配方B的厚度较小，但配方A的脆性低于配方B和C。配方C的硬度小于配方A和C。

表13。配制的A、B、C片的平均重量、厚度、硬度及易碎性。

表14。对A、B、C片的润湿时间、崩解时间及药物含量进行测定。

体外药物释放:的值体外配方A, B和C的释药研究见表15并表示为图4．尽管溶出度曲线变化不大，但结果表明，配方A(使用Problend)的累积药物释放量最大，达86.52%。结果表明，与配方B和配方c相比，Problend作为填料对片剂机械强度的影响较小。结果表明，与使用竞争对手1和竞争对手2的SMCC相比，Problend作为填料对片剂机械强度的影响较小。

表15。配方A, B和C的累积释药百分比。

结论

本研究以硅化微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠(自变量)、崩解时间(因变量)为二次模型，采用直接压缩法研究设计空间，以sterate镁、滑石粉、甜味剂为辅料，采用QbD法研究阿替洛尔IR片的最佳处方。叠加图显示，采用design Expert版本12的3级全析因设计二次模型，选择含Problend 96.026 mg和SSG 9.3 mg的配方达到目标崩解时间。然后，分别使用来自Problend、竞争者1和竞争者2等Gangwal化学品的不同SMCC样品制备三种配方A、B和C。结果表明，用Problend制备的共混物比用竞争对手1和竞争对手2 SMCC制备的共混物具有良好的流动性能。配方A累积释药率为86.52%，含药物阿替洛尔和Problend SMCC。与其他配方相比，配方A润湿时间好，崩解时间快，易碎率低，是所有配方中效果最好的。

参考文献

1. 片剂的加工技术综述。Int Res J Pharm, 2012;3(7): 20-3。
2. 雷明顿JP等。口服剂型雷明顿:药学的科学与实践詹纳罗·利平科特·威廉姆斯和威尔金斯，2000:858。
3. Gohel MC等。协同加工直接可压缩辅料的研究进展。中国药学杂志，2005;8(1):76-93。
4. Sunil K，等。司他夫定片直接压片法与湿法制粒法的比较评价。中国药学杂志。2014;5(3): 2000 - 2003。
5. Bin, Gaurav A等。共加工辅料综述:辅料技术的现状和未来趋势。国际药学与药学杂志，2019;11;1-9。
6. Nahid哈桑。制药辅料。幻灯片分享。2014
7. Ramya K，等。在片剂配方中作为直接可压缩载体的一种新型共加工辅料的制备、表征和评价。中国药学杂志，2013 4(4):1322-1328。
8. Raymond C等人。药用辅料手册。医药出版社，2009年第6版，第663页。
9. 药物片剂配方直接压缩技术的最新进展。国际药学杂志，2014;6(1):49-57。
10. Gottumukkula S，等。从药理学的角度研究余甘菊(Amla)的研究趋势。Int。j .制药。科学。Rev. Res.， 2014;27(2): 231 - 235。
11. Ranch Ketan M，等。阿替洛尔口腔分散片的配方、设计与优化。Int J PharmTech res 2009 10月;1(4):1559-1563。
12. Tripathi KD等。医学药理学要论。中国药典杂志1994;26(2):166。
13. Subarmanyam CVS等。物理药剂学教材。Vallabh Parkasahan，第二版;2001:234 - 256。
14. Earle RR等人。双氯芬酸钠或分散片采用不同超级崩解剂的直接压缩配方及评价。《药物学快报》，2016;8(8): 227 - 238。
15. Kamalapurkar KA，等。奥卡西平快溶片的配方研制与表征。印度医药生物杂志2015;3:11-17。
16. Schiermeier S，等。快速分散布洛芬片。中国药学杂志，2002 1;15(3):295-305。
17. Lachman L，等。《工业药学理论与实践》，Varghese出版社，第3版;1991: 456 - 467。
18. Hooper P，等。一种改良的口腔崩解片润湿试验及替代崩解试验。J Pharm Biomed Anal. 2016;120:391 - 396。