视角的ParkinsonA¢€™s疾病使用诱导多能干细胞疗法

文摘

帕金森病(PD)是一种难治的疾病导致的局部神经退化的黑质致密部多巴胺能神经元。许多目前的治疗帕金森病的症状,但目前没有选择clinical-grade疾病修饰治疗存在。幸运的是,细胞重新编程领域的最新进展现在允许以前遥不可及的PD细胞疗法和建模,使用诱导多能干细胞(万能)可能恢复无病状态。可以选择性地分化为多巴胺能神经元的细胞则命运内源性生理和病理模型。iPSC线也可以建立的基因联系PD。这些不同的细胞系修正基因突变的影响,可以随后移植回病人重建功能。今年,诱导多能干细胞则进入了首次人体试验PD治疗。这种形式的细胞疗法已经显示出可喜的成果在其他生物模型,目前我们的一个最好的选择放缓甚至停止帕金森病的进展。这里我们研究帕金森病的遗传贡献,重塑了我们的理解,以及万能的优点和应用程序建模疾病和临床治疗方法。

介绍

神经退行性疾病继续提出增加物理和金融世界上老龄化负担,尽管数百年的研究。这些疾病包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),板条病和亨廷顿氏疾病。由于他们的发现,神经退行性疾病在临床上通过事后确定和体格检查。蛋白质聚集,形成局部神经元死亡和进步都是神经退化的典型症状;然而,我们的知识这些疾病发病机制和病因的底层已经重建由于遗传学领域的最新进展。由于再生医学,研究继续寻找潜在的病理机制和治疗停止,甚至减缓这些严重疾病的进展。

帕金森病的病理

PD是第二个最常见的神经退行性疾病,使人衰弱的1%的人口在过去的60年(1]。因此,它构成了老龄化社会的一个特殊问题(2,3]。尽管许多神经网络受到PD,是多巴胺神经元(丹)黑质致密部(SNpc) [4- - - - - -6)和下橄榄核Meynert最敏锐地失去了(7]。本地化细胞死亡SNpc导致中断的基底神经节的运动控制网络,导致电动机PD-bradykinesia的症状特点,震动、刚度和其他演讲和步态的变化。帕金森病的组织病理学的路易小体的存在和路易探明包含错误折叠alphasynuclein [8]。路易体形成通常始于SNpc,但逐渐扩散到其他结构在大脑中也被记录(9]。α-突触核蛋白的角色增加了非机动车的注意力转移到其他PD症状包括自主神经功能障碍、睡眠障碍和神经精神症状(抑郁症、精神病、幻觉)10]。许多病因问题依然存在。虽然运动症状仅在80%的记录显示事后alpha-synucleinopathy [11),这些运动症状持续作为临床诊断的标志。

多能干细胞

为了更好地理解帕金森症,研究人员寻求模型,镜子PD的表型表现尽可能密切。到目前为止,研究人员利用生物模型(酵母、小鼠、果蝇和非人类的灵长类动物)三种方式。首先,生物受到腹腔内注射6-hydroxydopamine (6-OHDA)和1-methyl-4-phenyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)来模拟丹SNpc通过氧化应激的细胞死亡。同时有助于检查阻断多巴胺表达的影响,该模型不能重现的潜在神经病理学高度敏感的丹和典型的神经突路易,路易小体的形成。第二,超表达人类的风险因素,如SNCA基因在生物模型显示年龄相关性丹变性类似于人类的病理表型(8,12,13]。这些结果支持因果角色alphasynuclein PD进展,但目前缺乏临床应用。最后,人类胚胎干细胞(hESC)和诱导多能干细胞(iPSC)被嫁接到生物模型在现有PD的状态。这个过程表明混合但可喜的成果当执行行动的最佳方法(14- - - - - -20.]。为和细胞则具有独特的品质,使它们适合研究帕金森病的发展(21]。干细胞可以根据分化成一系列细胞命运,包括丹SNpc PD模型在细胞水平(22,23]。诱导干细胞也是不同的,打开一个窗口突变和多态性的个人贡献的风险因素在PD表型相似的状态。丹长寿也可以与其他iPSC神经元如皮质和嗅觉神经元探针SNpc在专门的过敏症。此外,取得的出现,CRIPSR和其他基因重组技术已经广泛应用于病人行万能和审查(24,25]。然后可以检查纠正突变线。推导高百分比的全功能,成熟的丹的腹侧中脑也非常具有挑战性和昂贵的扩大。的技术,除了道德之外,iPSC的障碍治疗可能会限制移植干细胞重新编程的可行性,但是这个机会在PD治疗是前所未有的。人类第一次移植在临床试验的iPSC源今年开始。我们检查发现导致我们当前对PD的理解,以及提出iPSC移植的疾病修饰治疗PD的最可行的形式。

帕金森症研究的主要基因的发现

到2018年,至少5大常染色体显性基因,5常染色体隐性或x因素和11个无性生殖的突变为其他疾病,目前Parkinsonian-like症状已确定(26]。其中最引人注目的是体内基因LRRK2的突变和多态性,扮演一个角色在神经元生存(27),SNCA基因,从而影响α-突触核蛋白生产(28]。然而,尽管强烈支持大量的统计证据(29日),所有已知的基因突变的影响和升高多态性的总和仅解释疾病的遗传风险的一部分。当前进展遗传调查只会允许更清晰的分析遗传咨询,增强理解帕金森病的进展和最终针对病人的治疗。1997年,一本小说,但罕见,突变被发现在相对不知名的SNCA基因编码的蛋白质称为α-突触核蛋白(28]。错义突变(A53T)导致常染色体显性PD通过遗传继承,可以跟踪与几乎完整的外显率。发现在路易小体和神经突路易,α-突触核蛋白表达归因于PD的发病机制。的确切功能影响α-突触核蛋白,思想也协助泡营业额和突触释放,是未知的(30.]。然而,一项研究表明,α-突触核蛋白,适当地折叠成四聚物时,展品保护属性和减缓路易体形成和聚合(31日]。2002年,Funayma等人报道,一个地区的12号染色体与PD继承日本家庭引用Sagamihara家族(32,33]。两年后,体内基因LRRK2感兴趣的基因被确定为(34]。体内基因LRRK2突变基因是目前最常见的原因影响PD (33,35]。突变LRRK2占报道家族性帕金森病的4%,大多数情况下表现出病理和零星的PD路易体形成和丹死(34- - - - - -36]。这些突变细胞模型,研究港口显示激酶活性的增加导致neuro-oxidative压力和毒性37,38]。体内基因LRRK2蛋白是多功能的,虽然混战抑制从神经祖细胞在分化,增加细胞死亡(27]。这些发现体内基因LRRK2建议的便利在腹侧中脑的细胞存活和分化。基因位点也被确认在家族PD autosomalrecessive继承。两个基因、磷酸盐和tensin homolog-induced假定的激酶1 (PINK1)和Daisuke - Junko-1 (DJ-1),特殊利益。在纯合性的情况下,PINK1和DJ-1突变导致早期发病30的,左旋多巴治疗和低反应减缓疾病进展(39、40)。此外,一个精明的临床观察之间的共病戈谢病(GD)和PD领导人员检查其他蛋白质与怀疑。GD是一种常染色体隐形疾病造成GBA突变纯合子。GBA,中枢神经系统的溶酶体酶,也被认为是有一个角色在蛋白质聚集在PD突变(41]。GBA突变已被证明在2009年是最常见的遗传风险因素为PD far-present在3 - 7%的特发性帕金森病病例42]。技术进步与不断增加的样本大小和协作相结合,将希望发现更多的遗传和表观遗传的影响源。上面讨论的总结基因进行了总结表1。

表1:主要家族形式PD和遗传因素。

则作为帕金森病的疾病模型

遗传学的贡献已经被提高通过使用特定的iPSC线条和基因工程技术操纵他们。自从2007年山中发现一些转录因子可以倒带细胞分化、细胞则被广泛利用在神经退行性疾病的研究直接针对病人的细胞命运(43,44]。同时还限制范围,则目前最健壮的PD和表型相似的模型45]。突变的结果现在可以捕获在iPSC线和由小分子内丹的命运在PD模型都菜。公开显示,实时细胞突变的影响可以是身体上观察和研究与控制线路限制影响个体遗传背景的影响;同样,氧化应激的影响普遍PD也可以量化具有广泛临床应用药物筛选没有人类的副作用。毫不奇怪,身体仍然很难证实神经退化的机制和神经保护牵连iPSC研究病人的神经元都深藏在大脑。这些影响同样不能完全转化为PD的细胞环境老化由于一些表观遗传效应的消除在重组协议。万能干细胞的分化中脑中始于最初的去分化。在过去十年中,成千上万的iPSC线已经被overexpressing生成特定的转录因子在体细胞带他们回到多能性状态。这些方法都进行了广泛的审查(24,25]。目前的重组方法采用游离体、病毒和合成mRNA转录因子的上调表达没有基因组整合导致肿瘤发生[46- - - - - -48]。去分化往往导致突变,因此,并不是所有的iPSC线质量相等。虽然理论上iPSC重组导致克隆复制的基因组,测序整个基因组的细胞则显示平均6新创突变重组中编码区域(49]。广泛的质量控制来衡量质量的iPSC行如NANOG表达,转录组分析iPSC线路的可用数据hESC表达式等生物信息学测试Pluritest [50]。这些保障至关重要,如果临床医生希望实现进一步的细胞则在个性化医疗。从多能干细胞分化成熟在中脑的模仿胚胎学发展的一个具体途径。最初的多巴胺神经元SNpc最初认为来源于神经上皮的细胞像其他皮层神经元,但事实上他们是类似于脊髓,来自腹侧底板的神经管51]。证实了胚胎发育起源Lmx1a等底板标记和FoxA2表达(52,53]。差异化协议使用小分子和神经营养因子模拟体内神经底板模式通过激活声波刺猬(嘘)通路,抑制SMAD和添加FGF8 [54、55]。通过使转染分化转录因子也可以实现,但自发任何clinical-grade应用程序集成禁止这些方法。调优丹细胞类型实现的WNT信号分子CHIR99021 (CHIR)。越是CHIR补充道,后脑特点DA神经元采用(56]。使用正确的金额,在表达的可以实现SNpc GIRK2标记特征。神经发生的局部在iPSC行提供了无与伦比的人类条件PD的建模。干细胞模型,与其他生物模型,内源性细胞机械和转录反馈保存,准确建模的基本步骤基因复杂的疾病。万能也被用来模拟广告,表明更广泛应用一系列的神经退行性障碍(57]。此外,iPSC行现在可以保持与自然对PD病理没有注射自然高氧化MPTP药物。遗传效应可能被实施进一步孤立CRISPR / Cas9编辑减少基因和克隆变异。iPSC可以另外基因突变模型修正在去分化和cocultured突变线控制表观遗传和通道状态(58]。尽管重组技术已经用于特发性帕金森病的患者,一个iPSC模型提供了最大的遗传洞察患者无性生殖的原因。2011年,第一个iPSC与遗传PD建立与A53T SNCA基因的突变(59]。突变随后固定和培养都是有区别的酪氨酸羟化酶阳性神经元(TH +)。几十行也被来自爱荷华州的成员家族SNCA基因的复制和三倍(60]。这些线显示对神经毒素的敏感性和氧化压力增加,表明PD的更准确的模型,但与健康的怀疑论的毒素可能不准确描绘PD的潜在机制21]。然而,这些模型是有用的在探索影响病人的内生反应环境破坏,可能表明线粒体功能障碍。虽然这个列表是不彻底的,遗传易感性也被量化在体内基因LRRK2多个iPSC行61年- - - - - -63年],PINK1 [64年)和GBA突变(65年]。也许iPSC技术也将用作诊断工具在未来预测个体对帕金森病的易感性以及采购细胞疗法。丹死亡的倾向在腹侧中脑长期以来模型,但新一代的iPSC突变线遇到的挑战。此外,iPSC行建立没有牺牲人类受精卵或破坏性的副作用的药物试验,允许调查病理没有人类的伤害或伦理问题。这些条件都基本两个治疗直到现在触手可及:细胞疗法和patientspecific移植。

万能干细胞作为细胞治疗帕金森病

最初的治疗PD始于1960年的发现,个人缺乏多巴胺神经系统的影响。临床医生开始使用静脉注射左旋多巴,多巴胺的前体,可以通过血脑屏障,几乎立即改善症状(66年]。左旋多巴治疗帕金森病的治疗仍然是黄金标准了几十年,但目前还有其他商用目标PD没有多巴胺能药物的作用机制(67年]。更加注重多巴胺能通路还帮助照亮汽车电路的基底神经节。影响电路的新理解,脑深部电刺激(DBS)通过电刺激到内部的苍白球和丘脑核被引入作为补充治疗显著积极的结果(68年]。时间领域的DBS只有改善电极的位置精度,更高的灵活性和更长的电池寿命抑制副作用(68年- - - - - -70年]。像大多数神经障碍,许多研究也表明非医疗的相对有效性,非手术的干预措施,诸如运动、舞蹈和冥想71年,72年]。引发的基因革命,揭示亚细胞机制最终允许将焦点从症状治疗clinical-grade疾病修饰治疗的发展。不是因为缺乏兴趣,没有disease-altering目前可供选择的治疗可以减缓或阻止帕金森病的神经退化。然而,有少数药物候选人在不同阶段的临床试验显示承诺(73年]。万能的有效性也被检查disease-altering治疗等方法来实现。干细胞已经被用作治疗的试验涉及神经损伤。第一次发生在2010年为其临床试验,用于治疗脊髓损伤(SCI) (74年]。自那以后,干细胞产品已用于其他动物和人体试验治疗神经紊乱,从积极的结果与年龄相关性黄斑变性(AMD)贫穷导致广告(75年,76年]。这些试验产生了不同的结果,在某些情况下突出生物模型的局限性,由于细胞和解剖差异,生产总值(gdp)预测疗效的治疗在人类神经退化77年]。与相对局部神经退化,PD细胞疗法也是一个很好的候选人。腹侧中脑的胎儿组织植入PD患者1987年,试验的结果显示,细胞生存和丹功能甚至20年后植入在某些情况下(78年,79年]。正如上面所讨论的,伦理的收获之后的4到10每个病人胚胎细胞生存和限制保护防止胎儿细胞移植作为细胞治疗的一种可行的形式在全国范围内(80年]。为其也被使用在2017年中国对PD的审判,但推测其有效性还为时过早没有确凿的数据(81年]。尽管hESC植入可能产生有前景的结果,必须使用强有力的免疫抑制剂,以确保贪污被接受。所有重新编程的细胞移植安全是至关重要的。必须采取预防措施防止感染,graft-induced运动障碍和肿瘤发生时进行移植试验。尽管细胞移植总是带来了一些风险,万能的优点提出了一个可行的未来PD的细胞疗法。这些相关的细胞疗法的历史可以被可视化图1。

可以建立的第一个优点是iPSC行不牺牲人类胚胎,删除大量人类干细胞治疗的伦理障碍。万能也允许人类白细胞抗原(HLA)匹配patientspecific治疗,有效地减少术后的免疫抑制剂。组织相容性已另外证明减少淋巴细胞和小胶质细胞的免疫反应以及提高细胞生存在iPSC移植在灵长类动物研究[82年]。iPS去分化和重组可能是漫长而负担的病人高成本,但降低免疫排斥和通用的供体行扩大时可以大大降低成本。所需的步骤构建移植的细胞则是中概述图2。

在日本,研究人员估计,50 iPS台词HLA-homozygous捐助者将覆盖73%的日本人通过匹配三个HLA位点(A、B、DR) [47]。灵长类动物的研究已经证明了两年的治疗后显著改善PD使用万能的83年]。但人类用iPSC移植治疗帕金森病的临床疗效将建立在即将到来的未来。一个团队由高桥宣布第一个人类临床试验iPSC-generated丹移植治疗帕金森病(84年]。试验开始于2018年8月1日在京都大学医院。细胞将被来自第三方与匹配HLA位点捐助者,确保遗传完整性和消除病人的遗传干扰。然而,病人仍将接受免疫抑制剂由于审判是探索性的本性。大约500万个细胞将管理SNpc通过两个头骨上钻孔(85年]。七个温和的PD患者选择了审判早些时候与细胞疗法的好处在神经退化也带来更大的实验风险并将随访两年。临床医生将监测疾病的进展,以及其他的副作用太多SNpc中多巴胺会导致无意识的动作。而万能干细胞和基因工程周围许多问题和伦理问题依然存在,PD的未来看起来有前途。然而,iPSC治疗PD的可能不是完全恢复功能和上下文中应该检查其他的治疗方案。

结论

7800年的损失甚至小型集群在SNpc可能导致严重衰弱的PD患者。尽管可能出现细胞死亡的假设机制,最终神经元生存是适当的运动和认知功能的整体。没有当前的治疗恢复关键的细胞死亡,细胞则提供了另一条路可能恢复无病状态。新的、特定的细胞不倾向于PD可能移植回SNpc,恢复功能的野心终于触手可及。程序性细胞死亡不只是折磨PD患者;iPSC治疗可能减轻这种细胞死亡相关的更广泛的广告申请,ALS和亨廷顿氏舞蹈症。

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