研究和评论:药物分析杂雷竞技苹果下载志》上
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基于“增大化现实”技术Mullaicharam*,吧Amaresh
药剂科、阿曼医学院、阿曼马斯喀特。
收到日期:25/11/2013;接受日期:03/08/2013;发表日期:22/12/2013
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一般来说,药物合成的化合物被发现的一个耗时多步骤过程对电池的体内生物屏幕和进一步调查的有前途的候选人药代动力学性质,新陈代谢和潜在的毒性。复杂insilico方法制药公司给了一个巨大的机会来识别新的潜在的药物靶点进而影响执行的时间和成就临床试验为发现新的药物靶点。本文的主要目的是总结insilico方法领域的药物发现过程强调识别药物靶点,药理学和药物动力学。
Insilico方法、药理学、药物研发,药物动力学。
这个词„insilico一个¢是现代词通常用来指实验由计算机和有关更常见的生物体内和体外。的历史„insilicoA¢术语定义得很糟糕,在其起源与几个研究人员声称他们的作用。然而,一些最早的发表这个词的例子包括使用Sieburg Danchin et al。在最近的书中,Danchin(2002)提供了一个报价,提供了一个简洁而有力的描述化学计算工具的潜力,生物学和药理学(1]。
Insilico化学测试方法是一种新的发展依赖于计算机模拟或造型。从现有的测试结果用于模型的体内化学物质可能有害和/或环境中。以这种方式使用的特定的化学毒性在一个特定的设置可以预测和评估在动物或活细胞上没有进一步的测试。
Insilico方法被广泛使用在美国监管机构(包括)屏幕和确定优先级测试在实验室化学物质。他们也使用除了实验室数据添加另一行的证据或论证。对许多科学家来说,目标也更换和改进动物测试。
在网上从实验室测试,从现有数据模型是开发一个模型只能是基于可靠的数据。在网上方法是一个跨学科的工作领域中,模型是由专家chemo-informatics使用毒物学家(2]。
医药行业越来越多,迫切需要准确、经济的方法来识别新的领导候选人和优化过程中铅化合物药物开发(3]。在网上方法在这一过程中发挥着重要的作用。常见的在网上方法包括,但不限于,药效团识别是通过搜索对三维(3 d)结构数据库(4),通过对接虚拟筛选小分子为领导发现,目标酶和定量结构活性关系(构象)方法优化和吸收,分布,代谢,排泄(ADME /托克斯)和毒性预测。
在网上通过生物信息学方法可以帮助确定药物靶点的工具。他们也可以用来分析可能的目标结构绑定/活动网站,生成候选分子,检查他们的药物相似,这些分子对接与目标,排名根据他们绑定相似,进一步优化改善绑定的分子特征的使用计算机和计算方法渗透到所有方面的药物发现今天和形式的核心基于结构的药物设计。高性能计算、数据管理软件和互联网促进生成大量的数据的访问,将大量复杂的生物数据转换成可行的知识在现代药物发现过程。补充实验和信息技术的使用增加了成功的机会在许多阶段的发现过程,从小说的识别目标和说明功能的铅化合物的发现和开发所需的属性(5]。
药物发现
药物发现和开发是一个强烈,长时间和一个跨学科的努力。药物发现主要是描绘成一个线性的,连续的过程,始于目标和领导发现,紧随其后的是铅优化和临床前体外和体内研究来确定这些化合物满足预设启动临床开发标准。Insilico方法一直重视发展快速,准确的目标识别和预测方法发现。
有五个insilico在药物发现方法。他们是分子对接定量构效关系(、虚拟高物流量筛选、定量结构活性关系),药效基因映射,基于片段的筛选和下面讨论。
分子对接
对接之间亲和力的计算确定分子(蛋白质结构和配位体)。给定一个蛋白质和配体的结合自由能形成的复杂的对接。对接或计算机辅助药物设计可以大致归类为“基于受体的方法”,利用靶蛋白的结构和“基于配体的方法”,这是基于已知的抑制剂。
虚拟高通量筛选
虚拟筛选是一个计算方法,大型图书馆的化合物是评估其潜在绑定特定网站目标分子如蛋白质,和相配的化合物进行测试。虚拟筛选(VS)是一种用于药物发现研究计算技术。通过使用电脑,它处理大型图书馆的快速搜索的化学结构来识别那些最有可能的结构绑定到一个药物目标,通常一种蛋白质受体或酶(6]。
沃尔特斯,等人虚拟筛选定义为“自动评估非常大的化合物库”使用计算机程序(7]。这个定义表明,VS很大程度上是一个数字游戏关注这样的问题我们如何过滤下来的巨大的化学空间超过1060的化合物(8)数量可控,可以合成,购买,和测试。它比高通量筛选,便宜的速度比常规筛查,扫描大量潜在的药物分子在更少的时间。
构象(定量结构活性关系)
构象是统计方法,试图与理化性质的生物活性分子。构象的目的是预测分子性质的结构,而不需要执行使用体外的实验或比起现场。它可以节省时间和资源[5]。各种描述符如分子量、日志P等常用的可旋转的债券。许多构象的方法在实践中基于数据的维度。定量构效关系到6范围从1 d d构象。的方法称为定量结构活性关系(构象)是基于假设某种化合物的活性与它的结构。
有时定量构效关系模型表示一种据说工业毒理学研究少花钱,或可以用来拯救动物用于实验。真正的挑战是不确定最好的方法来保护人类和环境[9]。
药效基因映射
推导的过程是三维药效团。药效团是一组功能连同他们的相对空间定位,能够与一个特定的生物目标如氢键给体和受体,积极和带负电荷的团体,疏水区域和芳环。
药效基因地图可以生成的叠加活性化合物的识别他们的共同特征。基于药效团从头设计或3 d地图数据库可以进行搜索。经常与不同小分子相互取代的二维结构大分子的结合位点。药效基因映射的目标是改变这种2 d到3 d结构活性信息要求绑定到目标生物分子。一个药效团特征包括氢键受体原子,氢键供体原子,氢键供体,氢键受体的网站,和疏水中心。
药理学
药理学在过去的100年里有丰富的科学家与传统形成定性或半定量的能力在cerebro分子结构和活动之间的关系。检验这些假设他们一直使用传统的药理学工具如体内和体外模型。越来越多的不过我们已经看到在过去的十年里计算(在网上)方法已被开发出来并应用于药理学假设开发和测试。这些在网上方法包括数据库、定量结构活性关系,药效团,同源性模型和其他分子建模方法,机器学习、数据挖掘、网络分析工具和数据分析工具,使用电脑。在网上药理学(也称为计算疗法,计算药理学)是一个快速增长的领域,涵盖了全球使用软件来捕捉技术的发展,分析和集成生物和医学数据从许多不同的来源。更具体地说,它定义了使用这些信息的计算模型或模拟可以用来作出预测,提出假设,并最终在医学和治疗提供新发现或进步。计算或在网上方法(1)帮助我们做出决策和模拟几乎所有方面的药物发现和开发制药行业接近工程学学科。的发展在网上药理学方法包括数据库的发展,定量结构活性关系,相似性搜索、药效团,同源性模型和其它分子造型、机器学习、数据挖掘、网络分析工具和数据分析工具,使用电脑。
不同的方法
药物发现
在网上方法广泛用于药物发现为进一步识别潜在的导致实验评估。方法的范围从简单的LipinskiA¢As-rule-of-five类型的方法(9对接,药效团搜索数据库,监督和非监督聚类/分类和构象。成功是实现如果几好导致最终生存药物开发阶段。一个递归过程结合筛选化验和在网上建模已经成为流行在制药行业。先导物的发现,这一过程被称为顺序筛选[10]。流程开始分析数据的一组初始的化合物从现有的化合物库。活性化合物的结果数据,有时不活跃的化合物,然后用于初始在网上建模。合成模型可以用来识别潜在的领导在许多方面,比如搜索现有的化合物或协助图书馆虚拟组合库的设计。识别潜在的铅化合物化验,然后使用这些数据细化模型。在这个过程中,速度和效率的在网上方法是重要的支持快速建模和合成提供新线索。描述的顺序筛选过程现在普遍在制药行业在网上建模和预测过程的一部分。过程的输出是药物先导物,可能会进一步发展。347年决定森林铅发现优于大多数分类方法在速度和效率模型开发、改进和筛选的大型数据库。这是,部分原因是只有2 d描述符是足以保证一个高质量的模型。当然,任何类型的分子描述符,复合属性或者其他相关生物属性也可以用于决定。
药物动力学
以计算机为基础的方法是慢慢地在这一领域取得了进展,通常用作消除初步标准化合物可能存在无趣的药代动力学资料和不可接受的毒性水平的潜在药物候选人名单,因此减少发现药物的成本。事实上,越来越多的药物不能进入市场由于贫穷的药代动力学资料,有需要的药代动力学因素在药物发现项目的早期阶段(11,12]。计算机方法曾预测ADMET性质的药物先导物的早期药物发现和这些方法变得越来越流行13,14]。背后的基本原理在网上方法是相对较低的成本和时间因素,相比ADMET分析的标准试验方法(15,16,17]。分子描述符可以定义为一个结构或一个分子的物理化学性质或分子的一部分,例如对数noctanol /水分配系数(日志P)的分子量(MW)和总表面积极地(TPSA)。许多相关的分子性质(描述符)通常被用来帮助评估DMPK潜在药物先导物的属性。本文尝试执行一个在网上评估ADMET概要文件的数据集。分子描述符计算,目前在范围广泛的软件实现,已经作为一个大的药代动力学性质的指标的比例目前已知的药物。
不同的方法
一个¯·数据源和一代的3 d结构
一个¯·初始治疗的化学结构和计算ADMET-related描述符
应用程序:的帮助下药代动力学参数很容易找到以下参数。(19)
