药学与药学研究与评论“雷竞技苹果下载，
菜单e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
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1p。v。v。p。F。药学院，Ahmednagar- 414001，马哈拉施特拉邦，印度。
2Bharti Vidyapeet的普那药学院，印度马哈拉施特拉邦浦那- 411038。
收到日期:23/05/2013;修订日期:03/07/2013;接受日期:05/07/2013
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设计质量(QbD)指的是一种新的产品开发方法，可以提高效率，提供监管救济和灵活性，并在整个产品生命周期中提供重要的商业利益。它支持行业和FDA朝着更科学、基于风险、全面和积极的方法进行药物开发。在QbD的产品设计和开发过程中，公司需要定义期望的产品性能概况[目标产品概况(TPP)，目标产品质量概况(TPQP)]，并识别关键质量属性(CQA)。然后，公司设计产品配方和工艺以满足产品属性。这有助于理解原材料[关键材料属性(CMA)]对cqa的影响，并识别和控制可变性的来源。这种系统的产品开发和制造方法从传统的经验主义方法中得到了很大的借鉴。QbD在监管要求中是必要的，并用于实施新概念，如设计空间、Harmonizationâ国际会议的指导方针，即Q8药物开发、Q9质量风险管理和fda过程分析技术(PAT)。
质量，设计，产品概况，设计空间，实验
高质量的药品是一种没有污染的产品，并可重复地向消费者提供标签上承诺的治疗益处。ICH Q8将质量定义为“原料药或药品对其预期用途的适宜性”。这个词包括身份、力量和纯洁等属性。”质量的一个常用定义是“通过充分满足客户的需求和期望来取悦他们”。这些因素可能包括性能、外观、可用性、交付、可靠性、可维护性、成本效益和价格，以及总客户满意度。重要的是，质量应该通过设计来构建。要达到高水准的品质，就需要以设计求品质[1，2］．
这一概念最初是由著名质量专家约瑟夫·m·朱兰在《设计质量》一书中提出的(j.m.:“朱兰设计质量”)。在1990年后期FDA?S内部讨论开始，并在2002年的概念文件21圣世纪生产质量管理规范出版。在几家生物制药公司的协助下，启动了试点项目，以探索设计质量的应用和理解[3.，4］．
根据ICH Q8 (R2)药物开发2009,QbD被定义为“一种系统的开发方法，以合理的科学和质量风险管理为基础，从预定义的目标开始，强调对产品和过程的理解和过程控制”。这意味着设计和开发配方和制造工艺，以确保预定义的产品质量目标。QbD从患者的角度识别对质量至关重要的特征，将其转化为药品应具有的属性，并确定如何改变关键工艺参数以始终如一地生产具有所需特征的药品[2］．表1解释QbT方法与理想QbD方法的比较[5，6］．
表1:比较:QbT和QbD方法。
•为药品质量提供了更高水平的保证。
•为制药行业节约成本和提高效率。
•它增加了赞助商了解药品获得批准并最终商业化的控制策略的透明度。
•使扩大规模、验证和商业化透明、合理和可预测。
•促进未满足医疗需求的创新。
•它提高了制药工艺的效率，降低了生产成本和产品废品率。
•最大限度地减少或消除潜在的合规行动、昂贵的处罚和药品召回。
•提供持续改进的机会。
•提高监管效率:
•简化批准后的生产变更和监管流程。
•更专注于CGMP批准后的检查
•它增加了第一轮审批的机会。
•有助于持续改进，减少CMC的补充。
•提高了CMC的质量，减少了CMC的审核时间。
质量由设计是一个科学的风险为基础的全面和主动的方法，药物开发。它涉及在实际实验前对药品和工艺的设计和规划。在过去的几年中，制药科学家提供了设计质量要素的几个更具体的定义，ICH Q8附录草案已经发布[2，8，9］．QbD流程概述说明在图1．
图1:QbD流程概述
简单地说，QbD开发过程包括以下阶段:
a.目标产品简介描述产品的用途、安全性和有效性。
b.在产品开发过程中，配方师和工艺工程师将定义目标产品质量概况作为临床安全性和有效性方面的定量替代。
c.将有关原料药、潜在辅料和工艺操作的相关先验知识整合到一个知识空间中。使用风险评估来确定知识差距的优先级，以便进一步调查。
d.设计配方并确定最终产品的关键材料属性，必须对其进行控制以满足目标产品质量要求。
e.设计制造工艺以生产具有关键材料属性的最终产品。
f.识别为实现最终产品的关键材料属性而必须控制的关键工艺参数和原材料属性。使用风险评估来确定工艺参数和材料属性的优先级，以进行实验验证。将先验知识与实验相结合，以建立设计空间或过程理解的其他表示形式。
g.为整个过程建立控制策略，包括输入物料控制、过程控制。控制策略应包括规模的预期变化，并可由风险评估指导。
h.持续监控和更新工艺，确保质量一致。
目标产品简介(TPP)被定义为“对药品质量特征的前瞻性和动态总结，理想情况下将实现这些特征，以确保实现所需的质量，从而实现药品的安全性和有效性”。这包括适合于制定拟上市产品的药物剂型和药品质量标准的剂型和给药途径、剂型强度、治疗部分释放或给药以及药代动力学特征(例如，溶出度和空气动力学性能)，如所示图2．
目标产品质量概要(TPQP)是产品质量TPP的自然延伸。它是药品应该具备的质量特征，以便可重复地提供标签中承诺的治疗效果。TPQP指导配方科学家建立配方策略，并保持配方工作集中和有效。TPQP与鉴别、测定、剂型、纯度、标签稳定性有关。原料药的生物制药性质包括物理性质、化学性质和生物性质。立即释放固体口服剂型的典型TPQP包括:
-片剂特性
——身份
-含量和均匀性
-纯洁/杂质
-稳定性，以及
图2:QbD的要素
(原料药、辅料、中间体、药品)
一旦确定了TPP，下一步就是确定相关的cqa。CQA被定义为“物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布范围内，以确保所需的产品质量”。CQA的识别是根据ICH指南Q9通过风险评估来完成的。先前的产品知识，如积累的实验室、非临床和特定产品质量属性的临床经验，是进行这些风险评估的关键。这些知识还可以包括来自类似分子的相关数据和来自文献参考的数据。这些信息为将CQA与产品安全性和有效性联系起来提供了依据。使用稳健的风险评估方法来识别cqa对于QbD范式来说是新颖的[15］．
它只不过是将材料属性和工艺参数与cqa联系起来。ICH Q9质量风险管理表明，药品的生产和使用必然会导致一定程度的风险。质量风险的评估应以科学知识为基础，并与患者的治疗效益相联系。质量风险管理过程的努力程度、正式程度和文件化程度应与风险水平成比例。在药物开发之前进行风险评估有助于制造商决定进行哪些研究。研究结果决定了哪些变量是关键的，哪些不是，然后指导在过程、原材料和最终测试的控制策略的建立。
CMC试点的几个应用包括风险评估，特别是通过将输入和过程变量与cqa联系起来对药品进行风险评估。在风险评估中使用的工具包括石川或鱼骨图，失效模式效应分析(FMEA)，帕累托分析。石川图或鱼骨图用于识别所有潜在变量，如原材料、压缩参数和环境因素，这些变量可能对特定的CQA(如片剂硬度)产生影响。FMEA可用于根据风险(即概率、严重性和可检测性的组合)对变量进行排名，并选择风险较高的工艺参数进行进一步研究，以更好地了解它们对cqa的影响[16，17］．
(输入变量、工艺参数与cqa的联动)
ICH Q8 (R1)将设计空间定义为输入变量(材料属性)和工艺参数的多维组合和相互作用，已被证明可以提供质量保证。移出设计空间被认为是一种变更，通常会启动监管机构批准后的变更流程。设计空间由申请人提出，并须经监管部门评估和批准。设计空间可能取决于规模和设备，在实验室规模上确定的设计空间可能与商业规模上的工艺无关。因此，在商业尺度上的设计空间验证就变得至关重要，除非能确定设计空间是尺度无关的。目前，仿制药发起人在实验室或试点规模上获得关于个别CPPs和cma的可接受范围的信息[18，19］．
ICH Q8 (R1)将控制策略定义为:
一套计划的控制，来源于对当前产品和过程的理解，以确保过程性能和产品质量。控制可以包括与原料药和药品原料和成分有关的参数和属性、设施和设备操作条件、过程控制、成品规格以及相关的监测和控制方法和频率。
具体而言，控制策略可包括:
基于对工艺能力或产品质量影响的理解，控制原材料属性(如原料药、辅料和主要包装材料)。
•产品规格
•程序控制
•设施控制，如公用事业，环境系统和运行条件
控制对下游加工或最终产品质量有影响的单元操作(例如干燥对降解的影响，颗粒粒径分布对溶解的影响)
•用于验证多元预测模型的监测程序(例如，定期进行完整的产品测试)。
控制策略应根据患者的要求建立必要的控制，并应用于从产品和工艺设计到最终产品的整个产品生命周期，包括原料药和药品的生产、包装和分销[18，20.］．
批准后，对cqa进行监控，以确保过程在定义的可接受可变性范围内执行，该可变性是现场过程设计空间的基础。扩大工艺设计空间的主要好处将是监管机构采取更灵活的方法。在QbD范式中，设计空间中的流程变更不需要审查或批准。因此，在产品生命周期内，在工艺一致性和吞吐量方面的工艺改进可以在减少审批后提交的情况下进行。除了监管的灵活性，对生产工艺的理解的增强将允许根据ICH Q9对工艺变更和生产偏差对产品质量的影响进行更明智的风险评估。制造经验的增长和工艺改进的机会被确定，操作空间可以在设计空间内修改，而不需要提交后批准。在产品的生命周期内，可能需要进行工艺变更，并且可能需要对已批准的工艺设计空间的变更进行工艺描述、验证和归档。质量体系需要在QbD实施未经过监管部门批准的变更时提供充分的监督。质量体系的稳健性需要从以下四个方面来证明:过程性能/产品质量监控;过程绩效和产品质量的预防/纠正措施、变更管理和管理评审[18，21，22］．
实验设计(DOE)是一种有组织的方法，用于确定影响过程输出的因素之间的关系。有人认为，能源部可以在一小部分时间内提供比运行实验成本高4到8倍的回报。罗纳德·A·费雪在他的创新著作《实验设计》(1935)中提出了一种设计实验的方法。在QbD中应用DOE有助于从最少的实验数量中获得最大的信息。当DOE应用于制药工艺时，因素是原料属性(如粒径)和工艺参数(如速度和时间)，而输出是关键的质量属性，如混合均匀性、片剂硬度、厚度和易碎性。由于每个单元操作都有许多输入输出变量和工艺参数，因此不可能对它们全部进行实验研究。科学家们必须利用先验知识和风险管理来确定能源部要调查的关键输入和输出变量和过程参数。DOE结果可以帮助确定最优条件、对cqa影响最大的关键因素和不影响的关键因素，以及因素之间是否存在相互作用和协同作用等细节[2，23如在图3，一次一个因素和实验设计。
图3:(a)一次一因子法(O-FAT)和(b)实验设计(DOE)
PAT被定义为“在加工过程中，通过测量来设计、分析和控制生产过程的关键质量和性能属性，以确保最终产品质量为目标的系统”。PAT的目标是“加强对生产过程的理解和控制，这与我们当前的药品质量体系是一致的:质量不能测试到产品中;它应该是内置的，或者应该是设计出来的。”设计空间由工艺表征研究中确定的关键和关键工艺参数及其可接受范围来定义。这些参数是在线、在线或在线PAT应用的主要焦点。原则上，实时PAT评估可以为持续反馈提供基础，并导致改进的过程鲁棒性。近红外作为PAT的工具，在RTRT(实时释放测试)中非常有用，因为它可以在线、在线和离线监测粒度、混合均匀性、造粒、含量均匀性、多态性、溶出度和过程，从而减少了产品的释放测试[24，25］．
质量风险管理被定义为“在整个产品生命周期内对药品(医药)质量风险进行评估、控制、沟通和评审的系统过程”。风险评估是一种有用的基于科学的方法，用于质量风险管理，可以帮助识别可能对产品cqa有影响的材料属性和工艺参数。风险评估通常在药物开发过程中进行，并随着获得更多信息和获得更多知识而重复进行。在QbD中，应确保管理层在关键时刻进行基于风险和科学的评审。雷竞技苹果下载出于这个目的，团队必须在研发生命周期中利用风险评估工具。在最终确定工艺技术之前，这样一个关键的里程碑是一个定性的配方。在这些里程碑上所做的决策通常会对质量和成本属性产生比在过程开发期间和产品生命周期后期所做的决策更大的影响。
基于先验知识和初步实验数据，风险评估工具可用于识别和评估可能对产品质量产生影响的参数(例如，工艺、设备、输入材料)。早期的潜在参数列表可以相当广泛，但可以通过其他研究进行修改和优先排序(例如，通过实验设计、机械模型的组合)。该列表可以通过实验进一步发展，以确定个别变量和潜在相互作用的重要性。一旦确定了重要的参数，就可以对它们进行进一步研究(例如，通过实验设计、数学模型或导致机械理解的研究的组合)，以达到对过程的更高水平的理解。制药行业和监管机构可以通过使用知名的风险管理工具和/或内部程序来评估和管理风险，例如:
•基本的风险管理促进方法(流程图，检查表等);
失效模式影响分析(FMEA);
失效模式、影响和关键分析(FMECA);
故障树分析(FTA);
•危害分析和关键控制点(HACCP);
危害可操作性分析(HAZOP);
初步危害分析(PHA);
•风险排名和过滤;
实施挑战包括:
•将新概念/方法付诸实践(QbD，设计空间，质量风险管理)
•产品的多样性。
•不同的监管流程(NDA, ANDA.BLA)
•在满足传统要求的同时，期望基于qbd的提交?s(双重流程)整合正在进行的审查和检查工作，广泛的开发制造方法，以及跨行业实施的质量操作，协调繁重的工作量和有限的资源。
•行业面临的实施挑战包括文化变革、应用信息、行业科学家的角色?在监管讨论中，业务挑战包括消除跨业务部门的竖井，消除跨业务部门的预算竖井，在开发期间增加投资，以实现效率和更低的生命周期制造成本，管理支持。
设计质量是对ICH Q8, Q9和Q10概念的共同理解，在制定过程中至关重要。该综述解释了目标产品概况、风险评估、关键材料属性的识别和关键工艺参数的概念，实施控制策略并持续监测和更新工艺。它还解释了QbD原则和工具在药品和工艺开发中的应用。可以得出结论，质量由设计(QbD)原则和工具，在促进更高层次的过程理解方面发挥重要作用，并在制定和过程开发中为调查和开发控制策略创造机会。
