药物基因组学及其实现

摘要

药物基因组学是研究品质如何影响一个人对药物的反应。这个全新的领域整合了药理学和基因组学，创造出强大、安全的处方和剂量，可以根据男性的遗传化妆品进行定制。目前市面上的许多药物都是“一刀切”的，但它们对每个人的效果都不一样。很难预测谁会从一种解决方案中受益，它不会有任何想象的反应，谁会出现负面症状(称为拮抗药物反应)。拮抗药物反应是美国住院和死亡的一个值得注意的原因。通过从人类基因组计划中获得的信息，科学家们正在弄清楚后天的质量差异是如何影响身体对处方的反应的。这些遗传对比将用于预测处方是否对特定个体有效，并避免不良药物反应。药物基因组学领域仍处于起步阶段。目前它的应用非常有限，但正在临床试验中研究新的方法。随后，药物基因组学将允许定制药物的发展，以治疗各种各样的健康问题，包括心血管疾病、阿尔茨海默病感染、生长、艾滋病毒/艾滋病和哮喘。

关键字

临床药物遗传学，药物基因组学，基因分型，分子遗传学，药物遗传学

简介

药物基因组学可以被认为是实用基因组学和原子药理学的结合。从各个角度来看，这是一场需要的婚姻。1］．在功利主义基因组学发展起来的时候，人们对这一领域的重视包括对高质量能力的控制，各种组织在很短的时间内就在经济上取得了成功。品质可以根据能力甚至疾病关联进行分类的建议作为另一种制造药物的方法非常吸引人。2］．尽管如此，情况很快就变得很明显，一开始只有单一质量的感染数量是有限的，大多数疾病都是由于质量系统忽视了有效发挥而产生的后续效应。

药物遗传学的历史可以追溯到公元前510年，当时毕达哥拉斯注意到，摄入蚕豆会对少数人(但不是所有人)产生可以想象的致命反应[3.-6］．从那时起，这一探索领域出现了各种各样的里程碑，并引发了目前人们的兴趣。人类基因组内的多样性大约为每500-1000个碱基。尽管存在各种各样的多态性标记，但最近的大多数考虑都集中在单核苷酸多态性上，以及利用这些多态性来决定单个药物反应谱的潜力[7，8］．snp在人群中以1%或更高值得注意的频率出现。例如，一个由制药企业和慈善机构组成的财团——欢迎信托基金(Welcome Trust)被安排建立一个包含30万个snp的图书馆;这一预期一直远远领先于拟议的计划，并在最近带来了一个SNP图的分布，其中包括142万个SNP，每个SNP的正常厚度为1.9个碱基[9-12］．药物基因组学侧重于发现影响药物作用的基因组变异的显著证据，通常通过修改药物的药代动力学或调整药物的药效学来实现。对于肿瘤和不可抗拒的疾病以外的疾病，感兴趣的基因组多样性基本上是在种系DNA中;要么是从守护者那里获得的，要么是修改优质物品能力的种系继承变化[13］．在肿瘤中，获得的基因组变异和物理获得的基因组变异都会影响对抗癌专家的反应。对于不可抗拒的疾病，不可抗拒的操作者自身的基因组多样性可能改变其对抗菌剂的敏感性[14，15］．基因组交叉检查创新和逻辑方法的推动，鼓励了从有希望的高质量研究到对特定药物反应表型的患者群体进行更怀疑的全基因组调查的启示世界观的进步。说实话，基因组序列交叉检查的潮起潮落的创新是足够强大的，彻底表征药物反应表型已成为药物基因组学探索中更麻烦的部分[16-18］．

药物基因组学的实施与其他基因组学的比较

一般来说，所有的测试一起被用作临床考虑的一部分;它必须符合解释性合法性、临床合法性和临床实用性的标准。就创建具有解释有效性的测试而言，一些药物基因并非微不足道[19-22］．临床应用包括评估测试的使用是否会提高患者的健康结果，为什么应该进行测试，以及评估测试结果所产生的危险。尽管如此，对于构成临床效用的结果衡量标准绝对存在很大的异质性[23-26］．一些人扩大了这种评估范围，使其超越了对受试者的临床效用，纳入了对更广泛使用检测对整个人类服务框架的影响的评估，包括衡量遗传检测与其他医疗服务中介的费用，以及对临床医生行为的意外后果[27-30.］．

药物基因组学结果具有重要的证实，支持科学有效性、临床有效性和临床效用，以保证在推荐中使用依赖于许多因素[31-33］．许多种类的信息可以用来评估临床的合法性和效用，包括根据回顾研究，遗传轻微偏离药物影响的外显率，遗传多样性影响药物影响或适用的内表型型的机制，体内药代动力学或其他有用的研究，体外实用研究，临床前和临床研究，将药理学影响或药物治疗重点与基因组多样性联系起来，病例报告，家庭考虑和随机临床试验对比基于遗传的认可与考虑标准的结果[34-36］．在确定药物基因组学多样性的重要性时，要考虑的其他因素包括药物的有用记录、药物毒性质量的严重程度、隐藏感染的严重程度以及不完全推荐的结果[37-40］．

药物基因组学临床应用的基本问题

美国、欧洲和亚洲的行政机构批准了超过1200种单个分子物质作为药物[41-43］．尽管大约15%的欧盟ema和美国fda认可的解决方案中包含药物基因组学数据，但其中只有一部分被认为是重要的。只有大约7%的药物具有值得注意的种系药物遗传学。有趣的是，在美国，这些药物占所有溶液的18%，这表明在广泛认可的药物中，药物基因组高风险处方的比例略高[44-46］．到目前为止，大约18000个人类性状中只有17个被认为是临床值得注意的种系药物基因组学。不仅大多数人类生殖系遗传品种不现实，不值得注意的药物推荐，药物基因组学也不现实，对提高大部分药物的认可有价值[46-50］．尽管如此，对于基因组学具有重要意义的中等数量的药物排列，如果遗传检测在临床上更加普遍和适当地进行，就可以加强推荐，并改善结果[51-53］．

生态变量的影响同样会影响重复药物基因组学研究的能力[54-56］．据评估，仅10%至15%的遗传生物标志物直接影响药物反应。相反，镇静反应表型更常受到生态、遗传和基因-环境关联之间令人费解的相互影响[57-60］．例如，我们认识到肿瘤相关的燃烧反应可以向下引导cyp3a干预的药物消化系统，从而增加了成长期患者的用药自由度变异性和危害性[61-63］．同样，药物关联可以影响药物反应，并可以定期阐明为什么一种表型不能精确反映药物代谢的基因型。关于遗传性质和自然性质之间的交换如何影响药理反应，目前所知的资料只是零星的[64-66］．这些令人难以置信的组件突出了对解决方案的需求，这些解决方案是定制的，考虑到表型、自然和遗传信息，以便完全减少恢复性失望和不良反应[67-70］．进一步的纠缠是临床检查与影响药物药代动力学和药效学相关的遗传危险值所需的旷日持久和广泛的检查[71-73］．由于该领域只有3%的分布式临床信息集中在第2阶段的思考和过去，一些药物遗传学应用缺乏基于证据的规则[74-76］．

进一步的检查同样有望证实药物遗传学测试，用于决定测量和患者对华法林的反应。尽管这种做法在某种程度上是例行公事，甚至为这种测试进行了计算，但仍存在对其合法性和可靠性的担忧[77，78］．为了帮助确定这些问题，疾病控制和预防中心公共卫生基因组学办公室已支持ACCE模型项目，制定评估不断增加的遗传检测的程序[79］．这一预测的重点是建立一个模型框架，用于收集、分析、分散和检修基于dna的遗传测试和算法的健康和可行性的现有信息[80]。这一过程包括在一个组织中收集、评估、翻译和报告遗传检测信息，使决策者有机会提交可靠的数据[81］．

此外，药物基因组学在治疗肺部肿瘤方面也取得了显著进展。厄洛替尼和吉非替尼是酪氨酸激酶抑制剂，旨在专注于表皮发育成分受体，该受体已被证明会影响肺生长倾向[82，83］．东亚最近的一项研究检查了EGFR变化的一部分，作为吉非替尼治疗和卡铂-紫杉醇治疗增强无运动生存的指标[84］．结果表明，吉非替尼的反应完全局限于变化阳性的聚集，而转化阴性的患者从化疗中获益更多[85-88］．欧洲的一种浓缩液还筛查了非小细胞肺疾病患者的EGFR转化，以区分对厄洛替尼治疗反应良好的个体[89-91］．

心脏病学的药物基因组学研究在20世纪90年代停滞不前，但最近却迅速发展起来。具体来说，两种对血栓形成有敌意的药物华法林和氯吡格雷的发现令人鼓舞[92-94］．更多最新的抗凝专家已经熟悉了商业部门，例如，达比加群甲磺酸乙酯于2010年10月获得FDA批准。然而，口服香豆素类抗凝剂华法林、香豆素酚和苯原古mon已作为治疗血栓栓塞的标准药物超过60年[95-97］．尽管这些药物具有生存能力，但它们的治疗窗口期很短，而且死亡的危险很高，特别是在潜在的治疗期间。同样，OCAs的个体差异也很大，取决于患者的年龄、性别、体重表、是否吸烟、是否接受维生素K治疗以及随之而来的药物治疗，因此需要持续检查和测量一致性[98-One hundred.］．

最近，几项全基因组关联研究已经确定了遗传变异，为抗精神病药和抗抑郁药的可能分子靶点提供了新的见解。典型的抗精神病药物作用于多巴胺通路的组成部分。已发表的研究报告了多巴胺受体基因DRD2和DRD3的多态性与反应结果之间的显著关联。

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