药学与药学研究与评论“雷竞技苹果下载，
菜单e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
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加州健康科学，大学药学院，克洛维，加州
收到日期:June11, 2017;接受日期:2017年6月28日;发表日期:2017年7月5日
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三环抗抑郁药SSRIs是治疗重度抑郁症、焦虑和/或神经性疼痛的处方药，初次给药后约40%的患者会出现治疗失败。药物遗传学差异在这些失败中起着重要作用，因此，在决策中使用遗传数据来个性化给药可能既提高疗效又减少不良反应。多态性影响几个药效学和药代动力学变量，调节疗效和不良反应;然而，此时的临床数据最强烈地将细胞色素P450 (CYP)酶的变异双倍型与潜在的代谢改变联系在一起。四个潜在病人表型可由这些变异导致:正常，差，和中间和超快药物代谢产物。阿米替林、去甲替林和氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林的血浆浓度受到两种CYP450s的作用的强烈影响:CYP2D6和CYP2C19。这些cyp是两种最具多态性的细胞色素。这些cyp的药物遗传学基因分型导致了表型引导的TCA和SSRI建议，尽管目前的指南仅限于有足够临床证据积累的药物。总的来说，这些指南要求表型为CYP2D6或CYP2C19代谢不良或超快的患者考虑修改，如调整剂量或替代抗抑郁药。大多数较新的抗抑郁药不像tca和SSRIs那样得到临床数据的数量或强度的支持，因此针对这些新药的基于基因组的指南较少，尽管正在提出一些建议。药物基因组检测可能在早期治疗中最有用，但受到已知变异的识别、足够的临床数据集、表观遗传因素(如表型转化)和其他药物的限制药物的相互作用以及肝脏等合并症疾病．
药物遗传学，药物基因组学，单核苷酸多态性，代谢物，CYP2D6, CYP2C19。
临床药物遗传学实施联盟;CYP:细胞色素P450;DPWG:荷兰药物遗传学工作组(荷兰皇家药剂师协会药物遗传学工作组);FDA:食品和药物管理局(美国);去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂;帕金森病:药效学;PK:药代动力学;SNP:单核苷酸多态性;SNRI:血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂;选择性血清素再摄取抑制剂; TCA: Tricyclic Antidepressants.
三环抗抑郁药(TCA)和选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药物用于治疗严重抑郁症、焦虑和/或神经性疼痛。这些类别的传统经验性治疗在初始给药后约有40%的患者出现治疗失败，据信药物遗传差异在这些失败中起着重要作用[1］．因此，个体化的抗抑郁药物选择和给药可以显著提高疗效和/或减少不良反应。个性化医疗，通常被描述为“合适的病人在合适的时间服用合适的药物，服用合适的剂量”[1是利用基因组和其他数据为患者选择一种药物和/或剂量，在患者首次出现疾病时提供疗效，并将不良毒性降到最低。这一战略旨在改善约40 - 70%最初无效的药物或约7%产生严重不良反应的药物[2］．对单个患者或患者群体的疗效和不良反应受药代动力学和药效学药物特性的控制[3.］．药物动力学(PK)是人体对药物的影响，包括吸收、分布、代谢和排泄(ADME)等变量。药效学(PD)是药物对人体的作用，包括受体、酶、核苷酸、脂类等靶标。个性化抗抑郁治疗最合理的方法包括对患者的PD和PK进行精确分析，因为它们与特定的抗抑郁药物有关。这种个性化可能涉及对遗传(如基因序列)以及表观遗传因素(如药物-药物相互作用或肝病)的理解。在这个时间点上，不充分的临床数据存在完全个性化的抗抑郁治疗;然而，药物基因组学数据现在确实支持一些tca和SSRIs的潜在剂量调整。本文首先概述了几种药理学变量，这些变量在理论上可用于指导抗抑郁药的个性化用药决策，随后是目前正在使用的代谢酶的鉴定。接下来，我们将简要介绍与之相关的命名法药物基因组学然后是针对特定抗抑郁药的现行指南。
影响个体对抗抑郁药反应的变量
理想情况下，药物基因组学应应用于患者PD和PK的相关方面。在与抗抑郁药相关的潜在药效学效应中，5-HTTLPR与血清素转运体相关的多态性区域已被深入研究;然而，相互矛盾的临床反应目前还没有足够的证据证明基于该转运蛋白的遗传差异和蛋白表达的剂量建议[3.］．另外三种编码与抗抑郁药物的PD相关蛋白质的基因已通过大群体临床试验进行了研究:血清素2A受体(HTR2A)、FK506结合蛋白5和嗜离子型谷氨酸受体kainite 4 (GRIK4GluK4)．与5-HTTLPR转运体一样，相互矛盾的临床相关结果阻碍了剂量调整的建议[3.］．因此，虽然PD对抗抑郁药有影响药物理想情况下，帕金森病基因变异应该是治疗决策的基础之一，但现有的临床证据不支持使用帕金森病基因变异来预测临床结果。
潜在的药代动力学效应，细胞色素P450 (CYP)酶是影响抗抑郁药代谢的药物代谢酶的主要家族。遗传多态性通常在药物代谢酶中很常见，尤其是在CYP酶中[4］．CYP2D6被认为是与抗抑郁代谢最相关的CYP酶，CYP2C19是与抗抑郁代谢第二相关的CYP [2］．两者都具有广泛的多态性，并且具有随种族而异的等位基因频率[5］．临床证据支持使用几种变异等位基因来指导一些抗抑郁药的剂量[5-7］．
其他药代动力学效应物，理想情况下应该包括在抗抑郁药的药物基因组学中是蛋白质转运体，允许抗抑郁药从脑毛细血管进入神经元组织。这些包括主要的p -糖蛋白，一种170 kda的糖蛋白编码ABCB1(ATP-Binding Cassette transporter，又称MDR1 -多药耐药1)基因。然而，目前尚未充分建立等位基因变异与临床反应之间的临床相关性[3.］．因此，在抗抑郁药物药物基因组学领域，治疗建议还主要是基于PD变量或PK变量，而细胞色素P450亚型2D6和2C19已获得充分的临床相关证据，可以根据患者基因型进行给药建议。
药物基因组学命名法
药物基因组检测实验室为每个分析的基因确定患者的双倍型。双倍型代表来自母体和父系来源的单倍型，通常，该小组测试最常见的遗传变异。单倍型由一组等位基因组成，等位基因由多个命名法描述;然而，星(*)命名法通常是将CYP450基因分组的基础，如CPIC指南中列出的等位基因分型[8］．在这种命名法中，一个星的符号在一个数字之前，对应于一种酶的遗传密码中唯一识别的变体。双倍型是通过列出两个星型(*)单倍型来报告的。例如，CYP450 2D6双倍型可以表示为CYP2D6* 1 / * 1。*1对应于最常见的等位基因集，被认为是群体常态。也就是说，如果测序检测到等位基因没有变异，则分配星号1(*1)。最常见序列的方差被赋以不同的数字，例如，CYP2D619*1/*10，有一个等位基因集是公共的*1序列，而第二个等位基因集序列是一个变体，被识别为*10。如果已知或药物遗传学报告可能只指出存在额外的副本，则可以通过列出副本数量来报告基因重复[8］．
变异通常由单核苷酸多态性(SNPs)引起。snp是人类最常见的遗传变异，当基因序列中的单个核苷酸与野生型不同时就会产生snp。SNPs平均每300个核苷酸出现一次，通常对基因编码的最终蛋白质产物没有功能影响。然而，如果SNP发生在基因的编码区或基因附近的调控区，则可能会影响基因的功能[9］．例如，对于CYP2D6， *10变体在100号位置有一个胸腺酸取代了正常的胞苷酸(100XC>T)。由于这种取代，翻译的氨基酸序列从第34位的脯氨酸变成了丝氨酸，修饰酶的活性降低了[5］．
药物遗传学基因型显示等位基因序列;然而，这些数据必须转化为可理解的临床结果才有用。基因型必须表明临床表型，而临床表型又必须与患者的预后密切相关。CYP基因的临床表型为酶的整体活性，可以是正常的，可以是升高的，可以是降低/缺失的，也可以是未知的。
如果确定多态性基因型和酶活性之间存在预测关联，则基因型可以用作预测反应的工具，并可能修改方案以提供个性化的方案医学．荷兰药物遗传学工作组(DPWG)和临床药物遗传学实施联盟(CPIC)两个主要机构评估了药物基因组学与临床药物反应的关系，并根据个人的基因型制定了预测指南[10］．太平洋太平洋保险公司发布同行评议的指南，并将其与补充数据一起发布在PharmGKB.org网站上。太平洋太平洋保险公司的成员机构主要在美国，而DPWG的成员机构主要在欧洲。尽管太平洋保险公司和发展pwg之间的许多建议有重叠，但在本次综述中，我们总结了存在的太平洋保险公司指南[11］．
多态性可以产生四个潜在的种群。那些与大多数人具有“正常”代谢的人被称为“广泛代谢者”，但现在被CPIC称为正常代谢者[8与一般人群相比，新陈代谢较低或没有新陈代谢的人被称为“差代谢者”，与一般人群相比新陈代谢较低的人被称为“中间代谢者”[5，7］．与一般人群相比，具有更大酶代谢的个体被称为“超快速代谢者”。前三个群体是通过多态序列产生的，通常是snp，而超快速代谢产物通常是由于启动子中的变异序列导致多个功能等位基因副本的表达或基因转录的增加[5，7］．所有四种基因型都可能影响对药物的疗效或安全反应。如图1，如果个体的药物代谢表型导致比给药方案预期的更活跃的药物，则毒性风险增加。
图1:药物代谢酶通过灭活活性药物或激活前药物来调节药物分子的PK。活性药物形式(图左侧)的剂量通常预期它们以广泛的代谢酶的速率灭活。在下一次给药间隔之前，这种正常的代谢会留下更少的生物活性分子和更多的活性较低或不活跃的代谢物。较差的代谢物以较慢的速度失活，留下比预期更多的活性药物，而超快的代谢物以更快的速度失活，留下比一般给药方案预期更少的活性药物。前药(图右侧)是在预期某些分子将以正常速率代谢成活性形式的情况下给予的。超快代谢物产生的活性药物比预期的多，而较差的代谢物产生的活性药物比预期的少。在这两种情况下，当活性药物比预期的多时，毒性的风险就会增加(活性药物和较差的代谢物或前药物和超快速代谢物)。当活性药物低于预期时，治疗效果的风险降低(活性药物和超快代谢剂或前药物和低代谢剂)。
这可能是给代谢不良者正常剂量的活性药物的结果，因为代谢不良者不能像预期的那样清除活性药物。由于前药的转化速度更快，当前药被施用于超快代谢产物时，也会出现超出预期的活性药物。或者，如果个体的药物代谢表型导致药物活性低于预期剂量，治疗失败的风险增加。这可能是由于活性药物被超快代谢物灭活或前药没有被不良代谢物激活的结果。临床药物基因组学实验室通常给出基因型结果的解释，并提供预测的表型[5］．已识别的双倍型应用于临床表型的一个例子是CYP2D6*10/*10。这个双倍型个体遗传了两个*10变异的拷贝。这种变体编码一种酶活性降低的蛋白质。这个个体被预测有低于充分的活动，可以被描述为表型为中间代谢物。代谢不良的一个例子是，一个人遗传了两个非功能性等位基因集，如CYP2D6*5/*6，因为*5和*6都编码非功能性蛋白质产物[5］．
除了遗传的基因组效应，个体的临床表型可能受到影响代谢酶的其他分子的影响。当一个或多个因素(如药物分子)将一种现有的表型转化为另一种表型时，就会发生表型转化过程。酶表型转化的一个例子是，由于药物-药物或药物-酶相互作用，具有正常代谢酶双倍型的个体表现出较差的代谢物表型[4];例如，酶诱导剂或抑制剂可以显化个体的CYP活性。
基于代谢酶活性表型的TCAs药物基因组学指南
TCA药物被用作治疗的选择抑郁症尽管它们现在更常用低剂量处方来治疗神经性疼痛。从机制上讲，三环抗抑郁药抑制神经递质血清素和去甲肾上腺素的再摄取。含有叔胺的三环类药物对5 -羟色胺的吸收有更大的抑制作用，而含有仲胺的三环类药物对去甲肾上腺素的抑制作用更大。因此，叔胺阿米替林、氯丙咪嗪、多虑平、丙咪嗪和三甲咪嗪是更大的血清素再摄取抑制剂。二级胺去甲基氯丙咪嗪、去甲基多虑平、去甲基三甲咪嗪、去西咪嗪和去甲替林是较大的去甲肾上腺素再摄取抑制剂[5］．
血浆TCA水平受细胞色素P450酶的强烈影响CYP2D6而且CYP2C19［4］．截至2014年，CYP2D6有105个等位变异CYP2C19有34个[5］．CYP2D6将TCAs代谢成活性较低的分子，从而降低药物的活性。CYP2C19去甲基化叔胺产生仲胺，从而将血清素再摄取转向去甲肾上腺素。编码一些CYP2D6和2C19变异的基因序列与临床表型和患者给药结果有足够强的相关性，它们支持阿米替林和去甲替林以及其他潜在tca的给药指南[5，6］．
2D6酶至少有两个变体，它们编码功能性酶，在星号命名法中被命名为CYP2D6 * 1而且CYP2D6 * 2。存在并指定三个简化功能等位基因集CYP2D6 * 9 * 10,而且* 41．4个非功能等位基因被标记为CYP2D6*3 - *6。在这些非功能等位基因中，*5是一个等位基因的缺失。CYP2D6最常见的等位基因*1已被发现在患者持有多个基因副本的情况下是重复的[5］．这种重复可通过单倍型名称后面的“xN”来识别，即具有三个2D6基因副本的患者将被识别为“CYP2D6 * 1 x3”。
CYP2C19主要由34个已识别的等位基因变体中的3个编码:CYP2C19 * 1(最常见或野生型)，* 2(编码功能丧失的酶)和* 17(转录增强，因此酶的副本更多)。根据2D6和2C19基因分型，将患者分为低代谢者、中等代谢者、正常代谢者或超快代谢者[5］．具有这些2D6表型的人群的大约百分比是:代谢不良，5-10%;中间代谢产物，2-11%;正常代谢物77-92%;超快速代谢物，2%。2C19的总体比例约为，代谢不良，2-15%;中间代谢产物，18-45%;正常代谢，35-50%;超快速代谢物，5-30% [5］．
以下给药建议按CYP酶分类，然后根据患者表型(例如，差代谢物，中间代谢物，超快代谢物)列出药物指南。CPIC通常认为，用于提出建议的临床证据的强度对于2D6表型是很强的;对于2C19表型，对正常代谢物和中间代谢物的推荐要强于对差代谢物或超快代谢物的推荐[6］．尽管获取和用于指导tca剂量建议的大多数数据是基于阿米替林和去甲替林[5]，太平洋保险最近也根据PK相似性对其他tca提出了建议[6］．
对于使用TCAs治疗神经性疼痛，2D6或2C19代谢差或中间代谢的患者不需要调整剂量，因为神经性疼痛通常使用较低水平的TCAs治疗抑郁症。对于2D6超快代谢物，建议采用替代治疗，因为这些患者可能会治疗失败。对于2C19超快速代谢物，没有CPIC推荐存在[5］．正常的代谢者(即那些携带常见的功能性等位基因的人)应该按照推荐的起始剂量接受初始治疗。
治疗抑郁症(表1)使用阿米替林或去甲替林，对于2D6代谢不良者，建议采用替代疗法或减少50%剂量;对于中间代谢物，建议剂量减少25%;对于超快代谢物，建议采用替代药物治疗[5］．正常代谢物以推荐的起始剂量接受初始治疗，因此未列在表中。
| CYP2D6的临床表型一个 | 阿米替林/去甲替林 | b其他见面 |
|---|---|---|
| 可怜的 | 替代药物或减少50%剂量 | c可选:替代药物或减少50%剂量 |
| 中间 | 考虑减少25%并监测治疗药物 | 可选:考虑减少25%并监测治疗药物 |
| 超速的 | 替代药物 | 可选:避免tca或考虑高剂量和治疗药物监测。 |
| CYP2C19的临床表型 | 阿米替林 | d其他第三系tca |
| 可怜的 | 减少50%剂量 | 可选:避免使用叔胺类药物，如阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、三甲咪嗪、多虑平，或考虑将叔胺的起始剂量减少50%，并使用治疗药物监测。 |
| 中间 | 剂量不变 | 剂量不变 |
| 超速的 | 考虑替代药物 | 可选:避免叔胺或使用治疗性药物监测 |
| 一个广泛代谢剂接受常规开始给药，因此不在表中列出。b其他tca包括中等和高等课程。 c其他tca的推荐被认为是可选的，因为较少直接的药代动力学或试验数据。 d其他三级tca包括氯丙咪嗪、丙咪嗪、三甲咪嗪、多虑平。 |
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表1:阿米替林，去甲替林和其他tca基于代谢酶活性表型的药物基因组学指南。
对于用其他tca治疗抑郁症，建议被认为是可选的，因为它们得到较少的临床数据支持。代谢不良者应避免使用其他叔胺类TCAs或减少初始剂量并进行治疗药物监测。超快速代谢者应避免使用其他叔胺[6］．
传说:剂量建议是根据公布的CPIC指南[5，6]和CYP2D6和CYP2C19表型。这些指南涉及使用阿米替林，去甲替林和其他tca治疗抑郁症等疾病，而不是神经性疼痛。由于CYP2C19影响叔胺TCAs的代谢，因此2C19变体的建议仅适用于叔胺TCAs。对于2C19表型的阿米替林治疗抑郁症，代谢不良者应减少50%的剂量;中间代谢产物没有剂量变化;超快代谢者应考虑替代药物或不改变(表1）[5］．对于用2C19表型的其他叔胺治疗抑郁症，建议是可选的。代谢状态差的患者应避免使用叔胺，否则应考虑减少50%剂量并进行治疗药物监测。超快代谢物应避免使用叔胺或使用治疗性药物监测[6］．
对于有2D6和2C19基因变异的患者，最近的CPIC指南建议使用阿米替林(未显示)。这些指南建议对具有相反CYP表型的患者避免使用阿米替林(即，表型为一种CYP代谢不良而另一种CYP代谢超快)[6］．对于一种CYP表型为正常代谢者的患者，如果另一种CYP表型是变异的，建议遵循指南。两种cyp均为中间代谢者的患者应考虑将推荐起始剂量减少25% [6］．
基于代谢酶活性表型的SSRIs药物基因组学指南
SSRIs是治疗抑郁症最常见的药物焦虑［12］．其他用途包括治疗社交焦虑障碍、创伤后应激障碍和强迫症，以及神经性贪食症[13］．这些药物通过抑制神经递质血清素的再摄取而起作用。多达50%的接受SSRIs治疗的患者治疗失败，越来越多的数据表明CYP2D6或CYP2C19的多态性导致临床药物失败或不良反应[7］．与SSRIs相关的不良反应包括胃肠道不适、性功能障碍、头痛、失眠，而与西酞普兰和艾司西酞普兰相关的QT间期延长可导致心律失常[12］．剂量建议基于cyp 2 d6而且2 c19氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林存在基因型[7］．
CYP2D6将SSRIs帕罗西汀和氟伏沙明代谢为更多的非活性分子，因此2D6活性的降低或增加可以改变对这些SSRIs的反应。氟西汀是最常用的SSRI药物，由CYPs 2D6和2C19代谢，形成半衰期不同的活性和非活性代谢物的混合物。亲本和代谢物对患者临床表型和对氟西汀反应的净影响尚不清楚，目前还没有基于药物遗传学的氟西汀指南[7］．
然而，值得注意的是，FDA标签警告说，氟西汀应谨慎用于易发生QT延长的患者，此类患者包括使用CYP2D6抑制剂和CYP2D6代谢不良状态[14］．CYP2C19也在SSRI代谢中发挥作用;然而，与TCAs一样，其作用不是失活，而是改变底物亲和力;在这种情况下导致血清素抑制减弱对西酞普兰，艾司西酞普兰和舍曲林。
基于CYP2D6基因分型的SSRIs治疗建议如下(表2):对于代谢能力差的患者，应以不被2D6代谢的替代品替代帕罗西汀和氟伏沙明;对于中间代谢物，不建议改变;对于超快代谢物，建议帕罗西汀的替代疗法[7］．
| bCYP2D6的临床表型一个 | 帕罗西汀 | 氟伏沙明 |
|---|---|---|
| 可怜的 | c替代药物或减少50%剂量 | 替代药物或减少25-50%剂量 |
| 中间 | 剂量不变 | 剂量不变 |
| 超速的 | 替代药物 | 不推荐 |
| CYP2C19的临床表型 | 西酞普兰/艾司西酞普兰 | 舍曲林 |
| 可怜的 | 替代药物或减少50%剂量 | 替代药物或减少50%剂量 |
| 中间 | 剂量不变 | 剂量不变 |
| 超速的 | 替代药物 | 初始剂量不变;考虑替代缺乏效力。 |
| 一个广泛的代谢剂接受常规开始剂量，因此没有列在表中。 b基于基因型解释的临床表型; c替代药物不应被CYP酶广泛代谢 |
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表2:帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林基于代谢酶活性的药物基因组学指南
基于CYP2C19基因分型的SSRIs类药物治疗建议如下(表2)对于代谢不良者，应以替代品替代西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林，否则应将初始剂量减少50%;对于中间代谢物，不建议改变;对于超快代谢物，应使用替代品替代西酞普兰、艾司西酞普兰，而对于舍曲林，不建议改变剂量[7］．
与tca一样，如果患者同时服用CYP2D6抑制剂如帕罗西汀或氟西汀，则可能将正常代谢状态的表型转化为较差的代谢状态。剂量建议是根据公布的CPIC指南[7]和CYP2D6和CYP2C19表型。
对于氟西汀，由于临床研究的不一致和相互矛盾，没有成文的建议;15］．
新型抗抑郁药的基因组推荐
尽管SSRIs通常是一线药物，但新一代抗抑郁药比tca的副作用更小。这些新一代药物包括新的血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，血清素和α2肾上腺素能受体拮抗剂米氮平，去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)安非他酮和混合血清素能药物。
对于较新的snri (表3)，文拉法辛被CYP2D6广泛代谢为活性代谢物o - desmethyl - Venlafaxine。2D6代谢不良者的血清文拉法辛与o -去甲基文拉法辛的比值要高得多，尽管这些患者的疗效与其他表型组相似，但2D6代谢不良者经历了更大的不良反应，如恶心、呕吐和腹泻[16］．没有制定文拉法辛的CPIC指南;然而，荷兰药物遗传学工作组(DPWG)根据CYP2D6基因型评估了文拉法辛的总体可用数据，并建议选择替代药物或调整文拉法辛的剂量，用于穷人和中间代谢物。对于超快速2D6代谢物，DPWG建议最大剂量为正常剂量的150%或选择替代药物[17］．新的SNRI度洛西汀也由CYP2D6代谢;然而，在评估了基于CYP2D6基因型的度洛西汀的推荐剂量后，DPWG得出结论，不应建议改变治疗剂量[18］．太平洋保险公司亦不建议使用度洛西汀[19］．Milnacipran是第三个新的SNRI，似乎经历最小的CYP代谢;cyp2d6或2C19代谢不良的患者，其米那西普兰或其代谢物水平均未发生改变[20.］．CPIC和DWPG都不建议基于基因分型改变Milnacipran。
| 药物 | 代谢中的CYP | 药物基因组学指南或建议(是和来源或否) | 代谢的临床表型及应用建议 |
|---|---|---|---|
| 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 | |||
| 文拉法辛 | 2 d6 | 是的(DPWG) | 差/中等-替代药物或剂量调整。 超快速-替代药物或剂量最大为正常剂量的150% |
| 度洛西汀 | 2 d6 | 没有 | 一个N/A |
| Milnacipran | 最小的 | 没有 | N/A |
| 血清素和α2-肾上腺素能拮抗剂 | |||
| 米氮平 | 2 d6 | 没有 | N/A |
| 去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI) | |||
| 安非他酮 | 2 b6 | 没有 | N/A |
| 混合血清素药物 | |||
| Vortioxetine | 2 d6 | 是的(FDA) | 低剂量减少 |
| 维拉佐酮 | 3 a4 | 没有 | N/A |
表3:新一代抗抑郁药的药物基因组学状况。
较新的药物显示其主要cypp参与代谢，基于基因组的建议，如果有建议的来源和代谢表型的建议的简要解释。
血清素和α2-肾上腺素能受体拮抗剂米氮平由CYP2D6代谢，并基于CYP2D6基因型进行DPWG评估;然而，他们和太平洋保险公司都不建议调整剂量[21］．NDRI安非他酮由CYP2B6代谢，CYP2B6是一种具有至少28个等位变异的肝脏CYP [22]转化为活性较低的代谢物羟丁苯丙酮。然而，与变异相关的临床证据还不足以改变CPIC或DPWG的给药指南[19］．
在较新的混合血清素能药物类药物中，vortioxetine被CYP2D6代谢失活，尽管尚未公布CPIC或DPWG建议，但FDA标签要求减少2D6代谢不良药物的剂量[23］．维拉唑酮主要由CYP 3A4代谢，动力学研究建议与强效3A4抑制剂合用时减少剂量[24];然而，CPIC或DPWG尚未制定基于基因型的给药指南[19］．
药物基因组学在给药指南中的局限性
当药物治疗开始时，药物基因组相互作用的检测是最相关的。一旦患者开始抗抑郁药物治疗并获得治疗效果，药物基因组检测的益处就较小[5］．等位基因，包括正常等位基因和变异等位基因，都是使用已知的序列来搜索的，因此，一个新的或罕见的或未发现的变异将不会被识别出来，在这些情况下，患者将被认为编码了一个正常的等位基因[5］．因此，如果患者有未发现的变异序列，则有很小的可能性被错误地分配*1。此外，其他非代谢酶因子的遗传学调控药物反应的PD和PK，但这些非代谢因子的可靠遗传分析尚未开发和临床验证，因此其药物基因组学目前尚未用于制定剂量建议[4］．如上所述，表型转化因子可以覆盖预测的表型，CYP2D6是一种常见的表型转化酶。
基因型检测的好处是它有可能提高疗效和/或减少不良反应。抗抑郁药物的药物遗传学在实现疗效和降低不良反应风险方面发挥着相关作用，但目前只有一些药物存在药物或剂量变化指南，并且主要基于CYP450酶基因型。CYP2D6和2C19测试结果只是确定抑郁症治疗方法时必须考虑的多个变量之一，现有的指南还没有包括药物代谢酶(如神经递质受体和转运蛋白)之外的许多潜在变量。当这些其他变量收集到足够的证据来支持药物基因组学指南时，一个明显的挑战将是整合包括PD和PK变量在内的多种表型，以一种仍将导致敏感和具体的个性化建议的方式。然而，基因型检测过程和某些基因型应用于药物管理决策的基础已经建立，并可用于适应未来的数据。
