长春花生物碱的药理活性

摘要

长春花生物碱是从长春花植物中提取的一组药物。它们是从植物Catharanthus roseus中天然提取的，具有降血糖和细胞毒作用。这些是用来治疗的糖尿病它可以预防高血压，也可用作消毒剂。长春花生物碱很重要，因为它们可以对抗癌症。具有药用价值的四种主要长春花生物碱是:长春花碱(VBL)、长春瑞滨(VRL)、长春新碱(VCR)和长春地碱(VDS)。长春花碱是一种新的合成长春花生物碱，已在欧洲被批准用于治疗二线过渡期细胞癌尿路上皮的。长春花生物碱是第二类最常用的抗癌药物。

关键字

长春花;长春花生物碱;药用价值;细胞毒性影响

介绍

Catharanthus roseus也叫通常被称为马达加斯加长春花，属于夹竹桃科。种植它作为草药和观赏植物(图1)。生物碱是一组由碳、氢、氮和氧组成的有机化合物，是从植物中提取的。长春花生物碱是最古老的用于治疗癌症的植物生物碱群[1-7]。

长春花生物碱是在20世纪50年代由加拿大的罗伯特·诺布尔和查尔斯·比尔发现的。这种植物的药用用途导致监测其化合物的降糖活性和细胞毒性作用。它们被用来治疗糖尿病、高血压，也被用作消毒剂。然而，长春花生物碱的主要重要性在于其抗癌能力[8-14]。药用的四种主要的长春花生物碱是:长春花碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地辛，但只有长春花碱，长春瑞滨，长春新碱在美国被批准使用。还有一种新的长春花生物碱，长春花碱，目前在欧洲被批准用于药物治疗[15-19]。

作用机制

的长春花生物碱的细胞毒性是由于与微管蛋白的协同作用和微管功能的破坏。这主要发生在构成有丝分裂纺锤体的微管中，导致分裂中期停止(图2一个和2 b) ［20.-26]。这些生物碱还有许多其他的生化活性，这些活性可能与它们对微管的作用有关，也可能与它们无关。在用不同剂量的长春花生物碱处理细胞后，对微管没有任何影响。长春花生物碱等抗微管药物对非有丝分裂细胞的非恶性细胞和恶性细胞都有作用，这是因为微管参与了许多非有丝分裂功能。

长春花生物碱与微管蛋白上的受体位点结合，并与紫杉烷、秋水仙碱、鬼臼毒素和鸟苷-5 ' -三磷酸分离。结合发生得既快又慢。每摩尔微管蛋白二聚体存在两个长春花生物碱结合位点。微管末端有16-17个高亲和力结合位点。蔓越菊生物碱与微管蛋白结合位点的结合阻断了微管的分离，但低浓度蔓越菊生物碱最重要的影响之一是微管组装端生长速度减慢和缩短，从而造成“动力学帽”，抑制了微管的功能(图3) ［26-33]。

长春花生物碱体外抑制恶性血管生成。例如，浓度为0.1至1.0 pmol/L的长春花碱可阻断内皮细胞增殖、趋化性和纤维连接蛋白的扩散，但其他成纤维细胞和淋巴样肿瘤在这种低浓度下仍不受影响[34-42]。低剂量长春花碱联合抗血管内皮生长因子抗体可增加抗肿瘤反应，即使肿瘤对药物的直接细胞毒性作用有抵抗力。长春新碱和相关化合物通过与微管蛋白结合并阻断聚合而产生微管的不稳定。

药用和毒性

长春花生物碱通常混合使用化疗药物治疗方案。它们与作用机制不同的烷基化DNA药物无交叉耐药。长春花碱用于睾丸癌的药物治疗，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。它也被用于治疗乳腺癌和生殖细胞肿瘤。长春碱的副作用包括恶心、呕吐、便秘、对白细胞的毒性、呼吸困难、胸痛、喘息和发烧。它很少与抗利尿激素的分泌有关[43-48]。

长春瑞滨类似长春碱。它对乳腺癌有抗肿瘤活性，对骨肿瘤细胞、骨肉瘤有效。此外，长春瑞滨降低脂质双分子层膜的稳定性。长春瑞滨的副作用包括对感染的抵抗力下降、出血、贫血、便秘、腹泻、恶心、手脚麻木或刺痛、注射部位的疲劳和炎症[49-53]。

长春新碱用于治疗急性白血病、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、威尔姆氏瘤、霍奇金氏病等淋巴瘤。长春新碱也用于治疗几种非恶性血液病。长春新碱最常见的副作用是周围神经病变、骨髓活动抑制、便秘、神经系统毒性、恶心和呕吐[54-67]。

长春地辛在药理活性上与长春花碱相似。长春地西还具有抗肿瘤活性，在急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、恶性黑色素瘤、儿童实体瘤和转移性肾癌、乳腺癌、食管癌和结直肠癌中都有应用[68-74]。采用超酸性化学方法，通过添加两个氟分子，合成了一种新的合成长春花生物碱，命名为长春花碱(图4)。长春花碱是第一个氟化微管抑制剂，属于长春花生物碱。长春氟宁在欧洲用于治疗尿路上皮的二线移行细胞癌(TCCU) [75-83]。

长春花生物碱在结构上非常相似(图5)，但它们的毒理学特征却大不相同。所有的长春花生物碱都会产生周围神经毒性，但长春新碱比其他长春花生物碱更有效[84-89]。长春花生物碱的主要病理作用是轴突变性。长春新碱进入大脑的吸收率很低，而且还观察到罕见的中枢神经系统影响，如混乱、精神状态改变、抑郁、幻觉和视觉障碍。喉麻痹有时也有报道。减少长春花生物碱引起的神经毒性的唯一有效方法是停止治疗或减少剂量和给药频率。中性粒细胞减少是长春碱、长春地西和长春瑞滨的主要剂量限制性毒性。血小板减少症和贫血很少报道。长春新碱很少引起血液毒性;严重的骨髓抑制已被监测到导致药物暴露严重增加和肝功能不足的情况[90-94]。

使用长春花生物碱可观察到胃肠道毒性。长春新碱或高剂量的其他长春花生物碱会引起胃肠道自主神经功能障碍，包括便秘、肠梗阻和腹痛。与长春瑞滨相比，长春新碱更易发生粘膜炎，并且长春新碱也很常见。恶心、呕吐和腹泻也有报道。

长春花生物碱是有效的除臭剂，也可能导致组织损伤。急性心脏缺血、无缺血胸痛、无明显来源发热、急性肺效应、雷诺现象也有使用长春花生物碱的报道[95-97]。

长春花生物碱在怀孕、计划怀孕或哺乳期间禁用，因为它可能导致出生异常。患者在服用此药时不应接种任何疫苗。长春新碱也可能导致免疫系统衰弱，并可能导致疾病。病人如同时服用处方药及患有其他疾病，如带状疱疹感染、痛风、肾结石、水痘、传染病、肝病、神经或肌肉疾病，应事先通知其临床医生[98-One hundred.]。然而，药物浓度和治疗时间是决定药物积累和细胞毒性的重要因素。

结论

长春花生物碱通常用于癌症的化疗。它们与烷基化DNA的药物没有交叉抗性。它们被用来治疗糖尿病、高血压等。这些也被用作消毒剂。长春花生物碱具有细胞毒作用，能阻止细胞分裂，最终导致细胞死亡。临床上使用的四种主要长春花生物碱是长春花碱、长春瑞滨、长春新碱和长春地碱。长春氟宁是一种合成的长春花生物碱，最近被用于治疗尿路上皮的二线移行细胞癌和其他恶性肿瘤。总的来说，长春花生物碱是第二类最常用的抗癌药物。在这方面，人们正在进行各种新的长春花生物碱应用研究。

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