药效团模型和3 d-qsar吖啶衍生物的研究发展的更好Antileishmanial代理

Nutan Chauhan Ambarish Sharan Vidyarthi,拉波达尔*

贝拉理工学院生物学系,Mesra,兰契,恰尔肯德邦835215年,印度

文摘

进行了实验工作证明的有效性对利什曼虫吖啶衍生物。一组不同的数据收集与IC50 60化合物抑制从文献引用。基于配体的药效基因在硅片映射方法和偏最小二乘法,薛定谔软件包使用阶段模块,用来构建三维定量构效关系(3 dqsar)模型提供新的见解antileishmanials发现有效。在当前的研究中,四个点药效团特征,AADR,取得显著模型与r2 = 0.894, q2 = 0.66 5请组件与一个很好的预测相关系数r2 pred = 0.664。定量构效关系模型的提出将有助于增强力量的轻微修改官能团的化合物在有利地区和帮助我们制定更有效的铅化合物来治疗利什曼病。

关键字

三维定量构效关系、3 d-qsar阶段,药效团,利什曼虫,吖啶。

我的介绍。

Leishmaniases,包括在被忽视的热带疾病(“NTDs)”[1]代表流行感染发生,主要在热带和亚热带地区。人类感染皮肤、黏膜与皮肤的或内脏lieshmaniasis(也称为黑热病)是由利什曼虫引起的原生动物寄生虫传播通过咬几个种类的phlebotomine白蛉[2]。内脏lieshmaniasis杜氏利什曼虫引起的最威胁生命的疾病和/或婴儿利什曼虫[3]。目前,leishmaniases被认为是流行与年度发病率估计为每年1.5 - 200万70000人死亡[2],然而由于瞒报和误诊实际情况下加载预计将更高。

目前的治疗五价锑的药物,如钠stibogluconate和葡甲胺antimoniate,两性霉素B,喷他脒和miltefosine但是受苦的缺点如需要长期药物治疗,肾中断或其他副作用,耐药性的出现,毒性和高成本(4、5)。因此,寻找新的和更有效的化疗药物对利什曼病较少或没有副作用仍在继续。为此,新实验antileishmanial药物的合理设计是一个重要的目标。许多天然和合成化合物测试在过去年anti-leishmanial化验。它们的结构存在差异,通常含有氮杂环化合物如喹啉类药物、嘧啶、吖啶、吩噻嗪类和吲哚(6 - 8)。

许多实验已经进行了轴承的杂环结构的化合物对利什曼虫探索它们的有效性。这些研究表明,类似pharmacophoric特性,已经证明了杂环支架,作为药物发现的潜在目标antileishmanial药物[9]。吖啶家庭包括一个广泛的三环类分子与各种生物属性和由一个氮原子的杂环核(N-atom)。作为潜在的抗寄生虫药物自1990年代以来,许多吖啶衍生物合成和成功评估抗疟,trypanocidal或antileishmanial属性(7 - 12)。定量构效关系研究的利什曼虫物种,发现越来越多的文章[10 13-21]。本研究的目的是开发一个3 d-qsar模型能够关联结构特点衍生品的吖啶(22 - 24)的生物活性。在当前的研究中,3 d-qsar策略定量构效关系模型,探讨了开发一个健壮的,揭示了重要的外部的可预测性。

二世。方法

答:配体的准备

数据集的吖啶衍生物从先前的研究选择(22 - 24)(表1)。马文bean(5.5.0.1版)是用于画化学结构。这些化合物的IC50值(μM)使用公式转换为负对数刻度,pIC50 = -log10IC50。

表我

定量构效关系模型结构吖啶衍生物用于建筑

所有的配体被导入阶段模块。配体的几何精和最大100生成矫形器/结构使用的默认值前后过程最小化使用opls - 2005力场Configen项目。每个最小化构象异构体相对能量过滤窗口为11.4千卡/摩尔(50焦每摩尔),2.00的最大原子偏差和1的表示。活跃的和不活跃的制药设置被设置活动决定阈值(有效集pIC50 > 6.00和非活动组pIC50 < 5.00)。

b .假设一代

阶段提供了一个广泛的原子组列表和债券模式映射pharamacophore特点:氢受体(A),氢供体(D),疏水(H),指控组(N、P)和芳环(R)特性或网站点被确定为一组可能的守恒的化学特性,通过调整一组常见的理化特性三维空间和一个特定的网站点的组合形式的假设变量定义一个药效团[25]。特征映射的构象异构体使用默认列表智能模式识别的药效团特征空间分布不同的矫形器和最好的假说是生成的基础上计算健康和生存的分数。

定量构效关系模型开发c .

培训(70%)和测试(30%)中随机挑选。选择假设是用于构建定量构效关系模型来源于基于atom的立方体积的正则网格元素的训练集占用的空间跨度配体通过保持1网格间距。最大数量的活动预计6请因素。预测活动的测试和训练集化合物对实验活动策划,和相关的统计计算。的模型测量的相关系数(r2)和旨在相关系数,q2(或“旨在r2”;也写成r2的简历)。

三世。结果和讨论

许多过去的研究表明,三环戒指授予吖啶及其衍生物的能力内插入DNA和已被证明干扰各种代谢过程在原核生物和真核生物(27、28)。最近的原生动物的生物学的发展表明,吖啶可以发挥强大的毒性对寄生虫疟原虫[29]锥虫属[7]和利什曼虫[17]。然而,他们对原生动物的行动的机制仍然知之甚少,呈现的新合成吖啶衍生物的必要性和研究他们的抗寄生物的概要文件。在本研究,我们认为60吖啶衍生物(表1)(22 - 24),随机选择训练集(70%)建立一个3 d-qsar模型通过应用PLS回归。选择的模型应用于预测理论效力或pIC50剩余的化合物。

总共有两个假设生成(AARR 2变种和AADR 5变种),但只有AADR组合(有两个氢受体,一个氢供体和一个芳环)在评分过程中幸存下来的生存得分2.975(表花絮”)。的平均健身训练集化合物1.626和最活跃的化合物A6(有前途的IC50值:0.03μM)显示优越的健身的3.00。IIB表提供了一个列表的分离距离的特征空间化学特性分布在3 d网格。

计算距离内生成的幸存下来的pharmacophoric特性假设图1所示。药效基因的表示地图最活跃的化合物在图1 b。这个假设被用于发展的定量构效关系模型提供6请基于atom的因素。各种统计参数被用来验证该模型。定量构效关系模型受到的外部验证采用各种统计指标。结果,两个最好的统计相关模型得到的外部验证证明是重要的。最重要的模型(r 2 = 0.894,问2 = 0.661,2 r pred = 0.664, Pearson-R = 0.845)得到了定量构效关系模型在5日请。最活跃的化合物A6是显示在图2中展示了良好的(蓝色)和不利(红色)地区。图3 a和3 b显示了电子撤回(蓝色区域显示良好的区域,红色不好的地区)和疏水的非极性的贡献取代基r基团的化合物(绿色和青色区域显示良好的地区,青色不好的地区),分别在最活跃的化合物。支持区域表明化合物的活动可以增加通过将更多的疏水和电负性组有利地区。有前景的结果也显示Mrozek和同事[17]表明,有利影响抗寄生物的活动可以发现通过增加取代基疏水性(π)在这些地区。 The Red (Fig. 3a) and cyan color (Fig. 3b) disfavors the placement of such groups. Scatter plots for the predicted and experimental pIC50 values for the training set and the test set, to which QSAR model was applied, are shown in Fig. 4a and 4b, respectively. Further, the developed pharmacophore and QSAR model in this study will be used for ligand database screening for searching better compounds with similar features. In addition, their fitness will be evaluated by applying ADME/T (Absorption, Distribution, Metabolism, and Elemination/ Toxicity) filter and docking them against their respective receptor for finding potent antileishmanials.

四。结论

一系列不同吖啶结构类似物是本研究中使用的生成和验证使用药效团3 d-qsar模型建模。定量构效关系模型的相关信息,可以很容易地用于设计一个更强有力的抑制剂合成之前。这个模型被发现的可预测性好。定量构效关系模型提出可能有助于提高效力的复合改性官能团的有利地区。此外,开发药效基因支架将有助于设计更积极的配体。

诉致谢

作者非常感谢印度医学研究理事会()提供金融帮助的形式来Chauhan Nutan。作者也感谢Sub-Distributed信息中心(BTISnet SubDIC)、生物技术(印度生物技术部)和制药科学部门,Mesra,兰契的支持。

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