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菜单e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
Karamot O Oyediran＊
尼日利亚拉各斯大学药剂学和制药技术系
收到:2022年3月09日稿件编号:jpps - 22 - 56465;编辑分配:2022年3月12日jpps - 22 - 56465 (PQ);综述:2022年3月25日，QC号JPPS-22-56465;修改后:2022年3月30日，稿件编号:jpps - 22 - 56465 (R);发表:06-Apr-2022, DOI: 10。2320 - 0189.11.4.001
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背景:艾滋病相关神经认知障碍(HAND)是抗逆转录病毒治疗时代最常见的合并症之一。报告的HAND患病率为21%至86%。在各种聚合物中使用胶囊化的纳米抗逆转录病毒药物显示出增强渗透到中枢神经系统和其他潜在病毒库的潜力，从而为预防和治疗艾滋病毒阳性患者的神经认知障碍提供了希望。
主要内容:HIV相关神经认知障碍(HAND)被用来描述与HIV感染相关的神经认知功能障碍。神经认知障碍是神经活动缺陷的结果。目前还没有针对HAND的具体治疗方法，但抗逆转录病毒疗法已被用于逆转疾病进程和改善认知功能。聚合物纳米配方是固体胶体系统，由聚合物基质组成，其中含有活性治疗化合物或吸附在其上。这种化合物的粒径从1到1000纳米不等。聚合物纳米配方提供了通过几种给药途径控制释放一系列亲水、疏水药物、疫苗、多肽和生物大分子的潜力。
结论:PNPs的主动靶向在临床前研究和一些早期临床试验中取得了良好的结果。有必要进一步研究用于HAND治疗的聚合物纳米配方，以消除潜在的病毒库，并制定安全、有效、易于在成人和儿童艾滋病毒阳性人群中使用的新型抗逆转录病毒制剂。
聚合物nanoformulations;艾滋病毒/艾滋病;神经认知障碍;抗逆转录病毒药物;中枢神经系统渗透
背景
根据世界卫生组织的数据，截至2020年底，全球约有3770万人感染艾滋病毒/艾滋病。其中，3600万为成年人，170万为儿童(小于14岁)。68%的艾滋病毒感染者生活在撒哈拉以南非洲地区。2020年，全球估计有150万人新感染艾滋病毒，68.9万人死于艾滋病相关疾病。2020年，全球有2750万人(占艾滋病毒感染者的73%)获得了抗逆转录病毒治疗。74%的15岁及以上感染艾滋病毒的成年人获得了治疗，54%的0-14岁儿童获得了治疗。2020年，每天约有850名儿童感染艾滋病毒，约330名儿童死于艾滋病相关原因，主要原因是无法充分获得艾滋病毒预防、护理和治疗服务(联合国儿童基金会2021年)。这些儿童大多生活在撒哈拉以南非洲，在怀孕、分娩或哺乳期间被艾滋病毒阳性的母亲感染。目前，只有84%的艾滋病毒感染者知道自己的状况，73%的人能够获得治疗，66%的人在2020年得到病毒抑制，因此2020年的90-90-90目标没有实现(联合国艾滋病规划署2021年)。
联合国艾滋病规划署于2014年制定了新提出的全球95-95-95目标，旨在到2030年结束艾滋病流行。这意味着，在所有PLHIV感染者中，约95%的确诊患者应得到诊断，95%的确诊患者应接受抗逆转录病毒药物治疗，95%的接受抗逆转录病毒药物治疗的患者应实现病毒抑制。
抗逆转录病毒药物治疗和95%的抗逆转录病毒药物治疗患者应实现病毒抑制。多年来已取得进展，以确保改善向艾滋病毒感染者提供的护理质量。抗逆转录病毒(ARV)药物的引入延长了艾滋病毒/艾滋病感染者的生存时间，改善了他们的生活质量(CDC)。2007)。然而，并发症，特别是神经系统的并发症仍然是一个很大的担忧来源，因为它被归因于发病率的增加，并降低了这些患者和艾滋病毒感染者的非正式照顾者的生活质量[1，2］．
艾滋病相关神经认知障碍(HAND)是抗逆转录病毒治疗时代最常见的合并症之一。据报手性手炎患病率为21%至86% [3.］．然而，不同的研究得出了不同的结果。在撒哈拉以南非洲地区进行的研究估计，手性疟的流行率超过30% [1，2］．由于发育中的大脑易受伤害，围产期感染的儿童可能比成人更常出现中枢神经系统疾病，导致在大脑和发育迅速的时期发生更严重的脑退化[4］．
与HAND流行有关的因素包括人口因素，特别是年龄、性别、教育水平和人口区域。临床因素如CD4计数;HCV合并感染、抗逆转录病毒药物治疗方案以及焦虑、抑郁和病耻感等社会心理因素是HAND的决定因素[5］．儿童hiv阳性人群的特定因素包括剂量测量的复杂性，药物的不适口性和吞咽药片的困难。这一问题在以洛匹那韦/利托那韦为基础的治疗方案的儿童中尤其存在[6］．目前，婴幼儿的一线方案是基于LPV/r的方案。
在各种聚合物中使用胶囊化纳米抗逆转录病毒药物已显示出增强渗透到中枢神经系统和其他潜在病毒库的潜力，从而为预防和治疗艾滋病毒阳性患者的神经认知障碍，特别是那些病毒载量未受抑制的患者提供了希望[7］．一些研究自然存在的化合物(例如白藜芦醇)揭示了这种化合物的纳米配方实现高中枢神经系统渗透和靶向药物传递到潜在病毒库的潜力。这些可能有助于解决目前可用的抗逆转录病毒制剂中固有的即将出现的问题。因此，本文综述了聚合物纳米制剂在活跃靶向潜在病毒储存库特别是中枢神经系统方面的最新进展。
HIV感染中的神经认知障碍
hiv阳性个体经常经历神经系统并发症，如认知缺陷，通常称为hiv相关神经认知障碍(HAND)。神经认知障碍是神经活动、运动活动、心理功能、日常活动和与工作执行有关的活动缺陷的结果。HIV相关神经认知障碍(HAND)描述了神经认知功能障碍的谱系，是HIV感染的并发症。艾滋病毒可以在感染的早期进入中枢神经系统，持续的中枢神经系统艾滋病毒感染和炎症可能有助于HAND的发展。因此，在大脑中建立了潜在的储存库，即使在实现全身病毒抑制的情况下，也可作为再次感染和复制的来源。在接受高效抗逆转录病毒治疗的患者中，HAND可能仍然存在，其对生存、生活质量和日常功能的影响使其成为一个尚未解决的重要问题。HIV病毒在大脑、巨噬细胞和小胶质细胞中复制，导致炎症和神经毒性宿主反应。艾滋病毒可能导致认知、行为和运动障碍。这些困难的严重程度可从非常轻微到严重，并可使人致残[8］．
根据美国神经病学学会(AAN)的说法，艾滋病相关神经认知障碍(HAND)分为三类。
o无症状神经认知障碍(ANI)由神经认知测试确定，临床上不明显。
o轻度神经认知障碍(MND)表现为轻度功能障碍，如果无法进行神经认知测试，可能会被临床诊断。
o hiv相关痴呆(HAD)涉及中度至重度功能障碍。
罹患艾滋病相关神经认知障碍的危险因素包括:8]
o老年
o女性性别
o更晚期HIV疾病(包括CD4计数<100细胞/μL，消瘦)
o高血浆HIV RNA(病毒载量)
o合并症(特别是贫血和巨细胞病毒、人疱疹病毒6和JC病毒感染)
o注射吸毒史(尤其是可卡因)
o精神病共病:抑郁症、焦虑症、谵妄史和双相情感障碍。
尽管对HAND的认识和理解不断增加，但仍然没有明确的标记或特定的治疗方法:在一小部分受影响的患者中，HAART在预防或延缓HAND进展方面具有许多优势。HAND的发展仍然是HIV+患者的一个重要问题，因为它不仅影响生存和生活质量，而且影响日常功能[9］．在世界范围内，HAND仍然是导致认知障碍的常见原因，甚至在接受高效抗逆转录病毒疗法的个体中也存在[9，10］．随着高效抗逆转录病毒疗法在资源有限的环境中得到更广泛的应用并提高生存率，HAND的长期全球影响将变得更加重大。中枢神经系统的早期HIV感染被归因于HAND的发展，有证据表明，中枢神经系统随后可以作为持续的HIV复制的储存库，从而限制了绝育治疗或根除的机会[11］．
大脑是HIV持续存在的储存库
被认为具有生物学意义的HIV-1储存库的组织/细胞的特征包括[12]
o细胞中必须含有具有复制能力的整合前病毒。
o细胞必须具有一种机制，允许病毒逃脱生化衰变过程或免疫机制，并长期存在。
o细胞必须具有抑制病毒复制并建立潜伏感染的机制。
o细胞必须被大量感染才能形成病毒库。
o最后，细胞一旦被激活，必须有能力产生新的病毒颗粒。这会导致艾滋病毒感染的重新播种。
几个HIV-1储存库已经在多个解剖部位被发现，这些部位的细胞实现了部分或全部这些特征。这些细胞包括血液、淋巴结、肠道相关淋巴组织和生殖道中的静息记忆CD4+ T细胞;骨髓中静息naïve CD4+ T细胞;淋巴结、肠道相关淋巴组织、肺、肾、生殖道中的巨噬细胞;以及中枢神经系统中的星形胶质细胞、小胶质细胞和血管周围巨噬细胞。HIV-1最大的潜伏病毒库归因于静息记忆CD4+ T细胞[13，14］．
研究表明，脑细胞中含有基因组整合的艾滋病毒[15］．HIV感染大脑中的星形胶质细胞、血管周围巨噬细胞和小胶质细胞。此外，表观遗传调控等机制已被归因于星形胶质细胞和小胶质细胞中病毒潜伏期的诱导。由于伦理和技术问题，评估人脑感染细胞产生复制能力病毒的能力仍然是一个挑战。然而，有一些间接的证据表明中枢神经系统是艾滋病毒的宿主。事实上，已经在从感染被Cart控制的艾滋病毒患者尸体分离的脑组织中检测到艾滋病毒DNA [16］．此外，在星形胶质细胞中发现的HIV DNA数量与HIV相关痴呆(HAD)之间存在很强的相关性[17］．
由于大脑活检是不可能的，已经使用各种动物模型来显示艾滋病毒感染在中枢神经系统中的持久性。猕猴、大鼠和人源化BLT小鼠已被用作模型，以模拟接受HAART治疗的hiv感染患者的状况。这些动物研究证实了大脑中存在病毒RNA或病毒蛋白[18，19］．在猕猴模型中提出了在中枢神经系统中建立潜伏HIV转录的机制。他们特别表明，干扰素- β通过诱导C/EBPγ表达来抑制SIV LTR活性，C/EBPγ是C/EBPβ的显性阴性亚型[20.］．也有一些证据支持在高效HAART的情况下持续的中枢神经系统扰动[19]与较温和的HAND流行率增加有关。此外，在接受HAART抑制的患者中，免疫系统的激活仍然在中枢神经系统中观察到一些生物标志物，如脑脊液(CSF)中检测到新蝶呤。
一种解释是存在一种炎症过程，这可能是由受感染细胞中低水平的艾滋病毒复制所驱动的[21］．有趣的是，神经影像学数据也有利于HAART患者的持续性中枢神经系统炎症[22］．最后，高灵敏度方法的发展，如单拷贝检测(SCA)，已经允许从接受高效抗逆转录病毒治疗的感染患者或从最初在血浆和脑脊液中检测不到艾滋病毒RNA水平的精英控制者中检测脑脊液中的艾滋病毒RNA [23］．最近在接受HAART治疗的患者中发现脑脊液病毒逃逸，这些患者血浆HIV RNA检测不到，但有神经损伤，这也证明了大脑中存在一个持续的HIV储存库[24］．
HIV相关神经认知障碍的管理
HAND没有具体的治疗方法;然而，抗逆转录病毒疗法已被用于逆转疾病进程和改善认知功能。患者病毒载量的降低和CD4计数的增加导致认知功能的改善。抗逆转录病毒药物穿透中枢神经系统的能力和脑脊液中高浓度的抗逆转录病毒药物与病毒载量的降低和神经认知功能障碍的缓解有很强的相关性。在临床研究中，各种抗逆转录病毒药物已根据脑脊液中的药物浓度、化学性质和中枢神经系统有效性进行了排名[25]分配的渗透等级为0(低)，0.5(中等)，或1(高)，其中依非韦伦、拉米夫定和齐多夫定得分高，而阿巴卡韦的渗透等级得分低。其他研究表明，认知能力的改善与抗逆转录病毒的高渗透性有关[26］．然而，抗逆转录病毒药物的高渗透性与神经毒性有关，因此尽管病毒抑制，HAND的改善很少或没有改善[27］．HAND的治疗需要多学科方法，包括神经科医生、精神病学家、心理学家、护士和社会工作者等专家。HIV感染患者的神经认知障碍通常是多因素的。在HAND得到诊断之前，必须治疗和消除几种对大脑有不利影响的疾病，如精神疾病、内分泌异常、药物不良反应。
对于使用酒精或非法或非处方药的患者，实施减少其使用的战略;这些药物会进一步损害认知能力。抗抑郁药包括SSRIs、tca均显示出轻度的HAND症状缓解[28-30.］．司来吉兰也显示出疗效。由学术研究人员领导的努力导致了鼻内胰岛素作为一种可能的治疗HAND的药物的发展。一些研究已经成功地使用鼻内胰岛素来改善健康个体的认知功能，以及由于衰老或阿尔茨海默病而导致认知功能受损的个体[31］．这些保护作用的机制解释尚不清楚，但胰岛素具有多种代谢和营养作用，可能直接保护神经元并抑制炎症细胞因子的表达[32，33］．胰岛素具有鼻内传递到多个目标器官以及选择性靶向中枢神经系统的潜力，这一特性使得鼻内胰岛素成为HAND神经保护治疗的一个有吸引力的候选者。
HAND治疗的挑战
血脑屏障的复杂性质、不良的药代动力学特征和抗逆转录病毒的不良生物分布是药物有效传递到中枢神经系统的障碍[34］．分子通过血脑屏障的主要障碍是脑微血管内皮细胞(BMVECs)，它有助于脑毛细血管的形成。抗逆转录病毒药物在血脑屏障中的低转运率可能归因于BMVECs中线粒体含量高和胞浆细胞活性低。血脑屏障上P糖蛋白(P- gp)的过表达限制了许多药物的进入，包括蛋白酶抑制剂，特别是茚地那韦和利托那韦，癫痫药物和抗炎药物[35］．尽管在开发治疗HAND的新疗法方面面临着许多挑战，但在阐明神经aids的建立、诊断和机制方面已经取得了显著的成就[36］．已经探索了新的治疗方法，以改善抗逆转录病毒药物向大脑的输送，以管理HAND。
加强高效抗逆转录病毒疗法向大脑输送的方法
由于大脑中高效的药物外流系统，选择性渗透的血脑屏障降低了高效抗逆转录病毒疗法在大脑中的生物利用度[37］．增加HAART对大脑渗透的几种尝试包括开发具有增加血脑屏障渗透性的纳米配方，破坏血脑屏障，通过吸附介导的转胞作用被脑微血管内皮细胞摄取，以及细胞介导的传递[38］．
HAART穿透血脑屏障的速率取决于颗粒的大小、形状以及蛋白质和脂质涂层。这些特性影响药物的吸收、释放和通过屏障进入。人们已经做出了各种各样的尝试来针对大脑中潜伏的艾滋病毒储存库。多种方法，包括利用天然化合物，如具有经证明的冷冻保护剂能力的白藜芦醇，修饰的抗逆转录病毒药物(纳米配方和与聚合物纳米载体的络合，基于脂质体的纳米药物，树状大分子，胶束，前体脂质体，立方体，利用人工神经网络优化的纳米配方)以及抗逆转录病毒药物与已证明对神经疾病管理有效的天然化合物的联合配方[39］．
HAND治疗的天然化合物
目前用于艾滋病毒管理和HAND的现有抗逆转录病毒药物有一些局限性，主要是副作用和耐药性，因此需要考虑使用天然存在的化合物，主要是植物来源的化合物，以及具有抗艾滋病毒和神经保护活性的植物提取物。研究小组分析了许多植物及其提取物对不同疾病的治疗作用。然而，关于用于控制艾滋病毒和HAND的草药的知识很少、模糊且缺乏记录。天然产物，如丙烯内酯(香豆素)、白桦酸(三萜)、黄芩苷(类黄酮)、聚citone a(生物碱)、石精酸(多酚)，可以被认为是有前途的抗hiv药物，而异丙烯内酯和一些多酚化合物，特别是白藜芦醇，可用于hiv相关的神经认知障碍[40］．白藜芦醇，一种在葡萄中发现的天然多酚，已被证明具有以最小毒性抑制HIV 1复制的能力，因为它能够增加SIRTI的活性，SIRTI是一种降低前病毒基因组转录率的蛋白质。由于白藜芦醇能够抑制核糖核苷酸还原酶抑制剂(RNRIs)，它还能协同增加核苷衍生物的抗病毒活性[41］．
基于纳米技术的方法
纳米技术可以改善抗逆转录病毒药物通过血脑屏障的输送。抗逆转录病毒药物有可能被配制成固体脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、纳米凝胶、纳米乳液、纳米悬浮液、纳米球、纳米微粒和脂质体、脂质药物缀合物(LDC)和纳米结构脂质载体(NLC)，以提高生物利用度和通过血脑屏障的溶解速率[42］．这些纳米颗粒被单核细胞捕获，当它们被携带穿过血脑屏障，释放到中枢神经系统时，它们被运输和安置在这些细胞中。这些细胞有潜力被利用细胞介导的药物传递到中枢神经系统。其他实验室已将纳米颗粒与Tat结合，Tat对核输运机制具有亲和力[43］．这导致纳米颗粒具有高的CNS穿透性，同时仍然绕过外排转运蛋白，以延长暴露在CNS内[44］．
纳米颗粒的持续药物递送和细胞特异性靶向特性已被用于递送常规药物、重组蛋白、疫苗和核苷酸。这反过来又减少了与这些药物相关的毒性。研究了包裹在PLGA核心中的洛匹那韦、利托那韦和依非韦伦纳米颗粒，结果显示了对巨噬细胞和单核细胞的最佳靶向作用。其他研究显示，在外周血单个核细胞中有可追踪的胶囊抗逆转录病毒药物浓度在体外服药28天后[45]与未封装的药物相比，这些药物在给药两天后没有被检测到。新型整合酶抑制剂，胶囊化的elvitegravir纳米颗粒配方已显示出提高了穿越血脑屏障的能力在体外［46］．研究了开发一种既能抑制P-gp又具有抗hiv特性的特洛伊木马前药的可行性[47］．
这可能是一个非常有前途的方法，需要进一步的研究。此外，还开发了一种由基因组编辑Cas9/gRNA与磁电纳米颗粒结合组成的磁性纳米配方，以靶向HIV- 1长末端重复，从而阻止病毒转录，根除潜伏的HIV感染。这种方法具有巨大的潜力，需要对其在大脑艾滋病毒感染管理中的应用进行进一步的研究[48］．药品重新配方的一个主要问题是在生产和储存期间保持其稳定性。用生物可降解和生物相容性聚合物(如聚乳酸- co -乙醇酸)(PLGA)包裹药物部分已被用于保护药物分子不受酶降解，并提供物理化学稳定性。48个纳米颗粒可与蛋白质、脂质涂层以及配体偶联，以促进其药物释放、细胞摄取，并提高通过血脑屏障和其他生理屏障的渗透性。含有具有免疫调节作用的配体(如壳聚糖)的配方可改变免疫反应并增强细胞内药物传递[49，50］．壳聚糖(CS)是一种带正电荷的天然聚合物，由于其能够将纳米颗粒输送到细胞和解剖部位，在纳米医学领域引起了人们的关注[51］．带正电的CS- NPs与带负电的细胞表面之间的静电相互作用已被证明可以增强纳米颗粒的吸收[52］．通过将PLGA核与CS壳结合使用，疏水和亲水药物都可以被包裹在纳米颗粒中。
聚合物nanoformulations
聚合物纳米配方是固体胶体体系，由聚合物基质组成，其内部装载有活性治疗化合物或吸附在其上，颗粒尺寸为1至1000nm。高分子纳米制剂可通过多种给药途径控制释放一系列药物，如亲水性药物、疏水性药物、疫苗、多肽和生物大分子。该配方保护活性部分免受恶劣的环境退化，从而提高了生物利用度和治疗指数。聚合物纳米制剂可配制为纳米胶囊和纳米球。在纳米胶囊中，活性药物部分溶解在油性核心中，并被控制药物从核心释放的聚合物外壳所包围，而纳米球则将药物部分溶解在聚合物网络中或吸附在聚合物网络上[53如:图1所示。
图1:纳米胶囊和纳米球的结构示意图[54]。
聚合物纳米颗粒可以由天然或合成聚合物制备。常用的合成聚合物包括聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚己内酯和聚丙烯酸酯。对乳酸-乙醇共聚物进行了大量研究，已探索的各种天然聚合物包括海藻酸盐、白蛋白或壳聚糖[55］．聚合物纳米粒子的制备方法主要有两种。这包括“自顶向下”方法和“自底向上”方法。自顶向下的方法使用预成型的聚合物来生产聚合物纳米颗粒，而自底向上的方法利用单体，随后聚合形成聚合物纳米颗粒。诸如颗粒大小、合成中使用的溶剂和聚合物类型、应用领域和药物性质等因素都会影响方法的选择。生物相容性和可生物降解起始材料的选择是至关重要的。常用的“自上而下”方法有溶剂乳化-蒸发法(乳液蒸发法[43］．溶剂乳化-扩散法(乳液扩散法[56，57]，凝聚[58，59]和纳米沉淀法(溶剂置换法[60，61］．报道的自下而上的方法包括乳液聚合[62，63].界面聚合;界面缩聚;分子包合(图2)概述了生产聚合物纳米颗粒的各种方法。
图2:生产聚合物纳米颗粒的不同方法(Krishnaswamy和Orsat, 2017)。
常用的合成聚合物和单体用于自上而下和自下而上的纳米配方方法。聚合物包括聚(d, l-乳酸-共乙醇酰胺)、聚(氰基丙烯酸乙酯)、聚(氰基丙烯酸丁酯)、聚(氰基丙烯酸异丁酯)和聚(氰基丙烯酸异丁酯)，其中聚乙烯醇和二烷基二甲溴化铵用作稳定剂，二氯甲烷和乙酸乙酯、苯甲醇、环己烷、乙腈、丙酮用作溶解聚合物和单体的载具/溶剂[64］．
聚合物纳米颗粒(PNP)被设计用于中枢神经系统
研究表明，药物部分有1%或更少的机会穿过血脑屏障以达到靶向目的。主要研究已经证实，聚合物纳米颗粒可以通过内皮细胞内吞作用(PNPs在这些细胞内释放药物到达大脑)设计用于系统和局部地向中枢神经系统输送治疗药物，内皮细胞胞吞作用，由于PNPs在大脑毛细血管中积累而产生的高浓度梯度，这将提高穿过血脑屏障的运输速率，并促进向脑细胞的输送，由于PNP表面活性剂作用，内皮细胞膜的脂溶作用，导致膜流态化和增强药物在血脑屏障中的通透性，脑血管内皮细胞之间的紧密连接打开，允许药物以自由形式通过紧密连接或被包裹在PNP内，脑血管毒性(在最低水平上完成)，射流系统抑制(聚山梨酯用于包裹PNPs的药剂成分)以及所有这些机制的可能组合[65］．聚合纳米颗粒的功能是将常规药物、蛋白质、核酸和诊断试剂控制递送到体内所需的作用部位。与其他纳米载体系统相比，聚合物纳米颗粒具有更好的安全性和稳定性。随着HAND的发病率不断增加，针对增强中枢神经系统渗透的抗逆转录病毒优化的研究也大大增加。值得注意的例子总结在表1．
| 药物 | 药物类 | 聚合物系统/秒 | 合并方法 | 讲话 | 参考 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 达那韦，达那韦前药(M1DRV和M2DRV) | 蛋白酶抑制剂 | Polaxamer 407(0.5%w/v in PBS) | 高压均质在20000 psi | 小鼠持续药物保留和抗逆转录病毒效应分别为15天和30天 | ［66] | |
| Cabotegravir和Cabotegravir前药NMCAB,NM2CAB和NM3CAB | 整合酶抑制剂 | Polaxamer 407 | 高压均质在12000 psi | 单次暴露后30天内病毒产生显著抑制，改善细胞内给药，增强效力和持续的抗逆转录病毒效应。 | ［67] | |
| 多吕格拉韦前药(MDTG) | 整合酶抑制剂 | Polaxamer 407 | 1.24×108 Pa高压均质 | 小鼠和恒河猴的血浆CAB水平高于蛋白质调节的90%抑制浓度长达一年，肌肉注射45 mg/kg体重前药后，药物释放延长，血浆循环时间和组织药物浓度增加 | ［68] | |
| Lamiuvine微粒 | 核苷逆转录酶抑制剂(NRTI | 聚(ε己内酯 | 高速均质 | HIV逆转录酶活性在培养液中30天以上，使药物半衰期从62小时增加到330小时。单次IM注射可提供PA-IC90以上血浆药物水平1个月 | ［69] | |
| 达若那韦和利托那韦 | 蛋白酶抑制剂 | 海藻酸钙/壳聚糖微粒子被一系列聚(甲基丙烯酸酯)共聚物薄膜包裹 | 开环聚合 | 该研究强调了固体表面改性颗粒的关键吸收增强参数。结果表明，颗粒直径和表面疏水性是影响最大的参数。 | ［70] | |
| Myristolated Cabotegravir (NMCAB) | 整合酶抑制剂 | Polaxamer 407 | 纳米沉淀，溶剂扩散和蒸发 | 增加口服生物利用度由于局部释放胶囊纳米颗粒在小肠。 | ［71] | |
| 依法韦伦,Saquinavir | 非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂 | 保利(lactide-co-glycolide) | 高压均质，药聚比10:1 w/w | NMCAB表现出增强的细胞进入、保留和细胞内药物仓库，以持续有效地给药 | ［72] | |
| 依地那韦，利托那韦，依非韦伦 | 蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂 | 环氧乙烷和环氧丙烷(泊洛沙姆188 [P-188]， 1,2-二硬脂酰-磷脂酰-乙醇胺-甲基-聚乙二醇)(DSPE-mPEG2000)，聚乳酸-共乙醇酸(PLGA;)，(1-油基-2-[6-[(7-硝基-2- 1,3-苯并恶二唑-4-基)氨基]己基]-3-三甲基丙烷)(DOTAP;Genzyme)和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB) | 乳液或纳米沉淀物 | 与游离药物相比，抑制浓度提高50倍 | ［73] | |
| 高压均质 | 经过纳米art预处理的细胞可以抵御病毒攻击长达15天。药物吸收快，释放慢，临床用量显著。 | ［74] | ||||
| Lopinavir /例如/依法韦伦 | 蛋白酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂 | 聚乳酸-羟基乙酸(PLGA) | 均质溶剂萃取 | 抗逆转录病毒药物释放超过14天，子代病毒粒子生产和HIV-1 p24抗原的剂量依赖性减少 | ［75] | |
| 齐多夫定 | 核苷逆转录酶抑制剂 | PLA和PLA/PEG共混物 | 双乳液溶剂蒸发 | 在配方中加入聚乙二醇，以与聚乳酸的物理混合物的形式改变了纳米颗粒的特性，并导致大鼠中性粒细胞吞噬的不同特征。 | ［76] | |
| 依法韦伦 | 非核苷类逆转录酶抑制剂 | β-环糊精(β-CD)，羟丙基β-CD (hp - β cd) | 物理搅拌、揉捏、冷冻干燥 | 增强依非韦伦/CD配合物的溶解，与依非韦伦相比，增加EFV/CD的吸收率。 | ［77] | |
| Saquinavir | 蛋白酶抑制剂 | 聚山梨酸酯80，脂芳胺(SA)和二十八烷基二甲基溴化铵(DODAB)和非离子型丙醇888 ATO (CA)和 | 微乳液的形成 | 沙奎那韦缓释，初期无明显爆发。 | ［78] | |
| ATO (CA)和可可黄油 | ||||||
| 司他夫定 | 蛋白酶抑制剂 | 聚氰基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸磺基丙酯和固体脂质(tripalmitin，光基酰胆碱，半琥珀酸胆固醇，牛磺胆酸酯 | 乳液聚合 | 显著增强了血脑屏障的通透性 | ［78] | |
| 沙奎那韦(SQV)、地韦林(DLV)、司他夫定(D4T) | 蛋白酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂和核苷类逆转录酶抑制剂 | 聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)，甲基丙烯酸甲酯(MMA)/甲基丙烯酸磺丙酯(SPM)和固体脂类(tripalmitin, phospatidylcholine, cholyl半琥珀酸胆固醇，牛磺胆酸) | 三种药物的渗透性增强 PBCA约12-16次，MMA-SPM约3-7次 sln为4-11褶。对于DLV和SQV，促进渗透性的顺序为PBCA>SLNs>MMA-SPM;而, PBCA > MMA-SPM > sln |
［78] | ||
| Indinavir | 蛋白酶抑制剂 | 类脂E80(磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和水解溶酶) | 高压均质 | NP-IDV易于被MDM吸收和释放，并表现出持续和有效的抗逆转录病毒活性。与观察到的IDV游离型(可溶性药物)相比，其抗逆转录病毒活性更强。 | ［79] | |
| Saquinavir | 蛋白酶抑制剂 | 聚(环氧乙烷)改性聚(ε -己内酯) | 溶剂驱替法 | 在纳米颗粒配方中给药时，沙奎那韦的细胞内浓度明显高于水溶液，因此，这可以作为一种靶向药物输送系统，用于根除HIV潜伏库中的病毒。 | ［80] | |
| cgp70726 -诺华(HIV-1蛋白酶抑制剂) | 蛋白酶抑制剂 | Eudragit L100-55聚(甲基丙烯酸-共丙烯酸乙酯)共聚物，聚乙烯醇。 | Emulsification-diffusion方法 | CGP 70726在高度分散/无定形状态下选择性释放，并在其吸收位点附近产生高浓度。 | ［81] | |
| 齐多夫定 | 核苷逆转录酶抑制剂 | Hexylcyanoacrylate | 乳液聚合 | 研究表明，与纳米颗粒结合的AZT可被富含巨噬细胞的器官选择性吸收。 | ［82] | |
| 齐多夫定 | 核苷逆转录酶抑制剂 | 三萜二棕榈酰磷脂酰乙醇胺- N -(聚乙二醇2000)(PE-PEG)。 | 乳液聚合 | 研究表明，加入AZT-P可提高生物利用度。通过使用两亲性溶剂化增强剂PE-PEG改变sln的表面特征，可以改变所结合药物的药代动力学行为。 | ［83] | |
| 齐多夫定 | 核苷逆转录酶抑制剂 | Hexylcyanoacrylate | 乳液聚合 | AUC在器官中主要是 被hiv病毒感染，即含有器官、血液和大脑的网状内皮细胞，当口服纳米颗粒时增加。 |
［84] | |
| Saquinavir, zalcitibine | 蛋白酶抑制剂，核苷类似物逆转录酶抑制剂 | 保利(hexylcyanoacrylate) | 酸性介质中的乳液聚合 | 纳米颗粒作为药物载体系统可以改善抗病毒药物向单核吞噬细胞系统的传递在活的有机体内克服药代动力学问题，增强治疗HIV感染和艾滋病药物的活性。 | ［85] | |
| CGP 57813 (HIV-1蛋白酶类肽抑制剂 | 蛋白酶抑制剂 | 聚乳酸 | 盐析法或乳化扩散法 | 聚乳酸纳米颗粒不能提供显著的血浆浓度的CGP 57813，因此完整的聚乳酸纳米颗粒缓慢地通过肠粘膜 | ［86] | |
| 齐多夫定,zalcitabine | 核苷逆转录酶抑制剂 | 人血清白蛋白(HSA)和聚己基氰基丙烯酸酯(PHCA) | 通过乳液聚合法制备了PHCA NP，通过乳化、热变性和沉淀法制备了HAS NP | 两种药物的抗病毒效果与HSA和PHCA相似。2小时的短潜伏期说明人MAC对NP的吞噬吸收是一个非常快的过程。因此，在到达目标细胞之前，通过减少这些药物的释放来加速细胞对某些抗病毒药物的吸收，从而产生储存效应。 ． |
［87] | |
| 齐多夫定 | 核苷逆转录酶抑制剂 | 聚烷基氰丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯，人血清白蛋白 | 在含有1% pluronics的缓冲液中冷冻干燥颗粒的悬浮液 | 由聚己基氰基丙烯酸酯(PHCA)或人血清白蛋白制成的直径约200 nm的NP被发现最适用于靶向抗巨噬细胞的抗病毒物质，如叠氮多脒。 | ［88] | |
| 司他夫定 | 核苷逆转录酶抑制剂 | Polybutylcyanoacrylate (PBCA)、甲基丙烯酸甲酯/ sulfopropylmethacrylate (MMA-SPM) | PBCA NPs采用乳液聚合，MMA-SPM NPs采用自由基聚合 | 在口服D4T和静脉D4T治疗中，PBCA NPs优于MMA-SPM NPs NPs比n个PBCA NPs更好 |
［78] | |
| 齐多夫定、拉米夫定 | 核苷逆转录酶抑制剂 | 聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸亚砜丙酯(MMA-SPM)。 | 采用乳液聚合和自由基法分别合成了PBCA NPs和MMA-SPM共聚物NPs 聚合 |
AZT和3TC的BBB渗透率分别为8-20倍和10-18倍。MMA-SPM NPs的应用导致两种药物的血脑屏障通透性增加约100%。在0.5%乙醇的存在下，在当前的载体介导系统中，两种药物的血脑屏障渗透性增强了4-12%。 | ［78] | |
| 齐多夫定 | 核苷逆转录酶抑制剂 | 保利(isohexylcyanoacrylate) | 乳液聚合 | 聚异己基氰基丙烯酸酯纳米颗粒能够靶向并将AZT集中在肠上皮和相关的GALT免疫活性细胞中。 | ［89] | |
| Saquinavir | 蛋白酶抑制剂 | 羟基丙基-环糊精与聚烷基氰丙烯酸酯的组合 | 乳液聚合 | 羟丙基-环糊精存在时，沙奎那韦的表观溶解度在pH 7.0时增加了400倍，这是由于形成了药物-环糊精复合物 | ［90] | |
表1。迄今为止进行的研究使用聚合纳米颗粒将抗逆转录病毒药物输送到中枢神经系统。
聚合物纳米颗粒的研究，以开发一种配方的管理HAND已引起了最近的关注。本文综述了近年来用于中枢神经系统靶向HIV病毒库和抗逆转录病毒控制释放到潜伏病毒位点的聚合物纳米配方的研究进展。PNPs的主动靶向在临床前研究和一些早期临床试验中取得了良好的结果。然而，一些研究仍然没有定论，因为无法确定对人类的治疗效果。有必要继续开展研究，以开发具有消除潜在病毒储存库潜力的HAND管理聚合物纳米配方，并制定安全、有效、易于在成人和儿童艾滋病毒阳性人群中使用的新型抗逆转录病毒制剂。
伦理批准并同意参与
不适用。
发表同意书
不适用。
数据和材料的可用性
不适用
相互竞争的利益
作者宣称他们之间没有利益冲突。
资金
这项研究没有特别的资金。作者资助了这项研究。
作者的贡献
辜永锵构思了这个项目，并是撰写手稿的主要贡献者;CPA和MOI监督了该项目。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。
确认
不适用。
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