药物开发中的群体药代动力学

目前，药物代谢动力学-药效学(PK-PD)研究的执行正在扩大，并将其作为药物改进的重要设备。在检验药代动力学和药效学变异性和测量焦点影响之间的联系时，已经支持了一些程序，特别是包括普遍考虑到后期事实策略(例如非线性混合影响论证，NONMEM)的人群方法[1］．本文追溯了这种方法，并讨论了它如何在目前作为新药改进临床阶段的主要方面执行的研究结构中执行。它还考虑到研究大纲和执行，考虑到真实的遭遇[2-4］．人口方法，如果计划准确和及时，作为药物改进系统安排的一个主要方面，将在项目的每个阶段发挥关键作用，并增加对入伍目的有利的数据[5］．可测量的过程和编程目前是普遍可访问的。尽管如此，常见性的问题，例如，在现有的惯例中纳入大众方法，信息的质量控制，实验室和可测量调查的时间，以及资产分配，仍然是计划研究中需要考虑的真实问题[6］．

人口方法，如果经过精心和及时的计划，作为药物改进系统安排的一个主要方面，在项目的每个阶段都是值得注意的部分，并增加对登记目的有重要意义的数据[7］．实事求是的方法和方案编制目前普遍可行。另一方面，有用的问题，例如，在现有的公约中加入大众方法，信息的质量控制，研究中心和可测量的考试的时间，以及额外的资产部分，仍然是未来研究中需要考虑的真正蓝色的问题[8-11］．

PPK在药物推进过程中的应用在保护和强制药物的生产改进中起着重要作用。PPK学习是绘制反应面、澄清亚组对比、创建和评估竞争测量组织方法以及概述未来研究的指南的基础[12，13］．反应表面的映射是为了增加优势风险比例，这样就可以理解信息轮廓和测量对有益和破坏性药理影响的影响，并将其与单个患者联系起来[14］．PPK结合再现常规，提供了一种从不同剂量组织技术评估固定正常范围的工具。一旦删除，这种学习可以连接到标记或用于调查不同的未来学习计划[15］．

PPK应在药物改善的所有阶段实施。在临床前研究中，PPK可与异速标度和毒性动力学研究相关联，对于确定“人类首次”测量和澄清毒理学结果很有价值[16］．第一阶段的研究对基本模型和可能的协变量的影响进行了介绍性的理解，并可能随后用于评估患者和正常人中间的PPK对比。第二阶段研究提供了指导反应表面的最佳机会[17］．有了这些PPK模型，可以想象对反应表面的剂量部分和预期反应的范围有了更好的理解。在第三和第四阶段的研究中，PPK被实现，以进一步完善PPK模型，并澄清令人惊讶的反应。

贝叶斯参数估计在恢复性药物观察(TDM)领域的广泛应用，引发了对全面人群研究的需求，以获得适用的早期药代动力学参数量表[18］．大多数时候，民众都是由为数不多的臣民组成的。这可能是不可避免的药物作为肿瘤化疗的一部分或在少数，特殊的患者群体。相反，关于广泛使用的药物的数据，例如氨基糖苷类药物，可以通过包括大量人群的大众研究来获得。毫无疑问，这种方法已被证明特别有价值的参数仪表，可用于新生儿TDM。

群体药代动力学分析可分三个相互交织的步骤进行:探索性数据分析、模型开发和模型验证(即预测性能)[19用于监管目的的文件应包括所进行的分析中关键运行的完整清单(如果可能，应附有流程图)，并附有目标、假设和假设的明确说明。建议使用诊断性拟合优度分析作为结果可靠性的证据[20.］．

活性元件显示系统已与体外消化系统方法和体外-体内科学缩放模型相结合，以理解临床精神药理学中药代动力学药物通信的一般问题。人群药代动力学研究，而不是传统或传统的药代动力学研究，集中于药代动力学参数在整个人群中的焦倾向，并识别个体患者亚组中偏离焦倾向的偏差。一个通常与大众药代动力学问题相关的产品方案是非线性混合影响模型(NONMEM) [21-23］．利用人群方法学对临床信息进行调查，可直接解决保费患者群体中的药代动力学参数，并可评估不同患者素质对药代动力学的影响

药代动力学药物相互作用在临床精神药理学中的意义将随着多药联合用药的常态化和越来越多具有催化剂激励、抑制特性的药物被引入临床实践而不断扩大。本部分概述了处理药物关联及其药效学结果的基础和临床检查的当代方法[24］．很明显，药物动力学、药效学和药物消化系统的技术和理论进步可能有助于药物合作的评估。一个完美的方法将巩固以社区为导向的投资，这些人在原子药理学、细胞色素自然化学、体外消化系统、临床药代动力学-药效学，更重要的是，临床治疗学。

当一种药物的典型影响因患者服用另一种药物而增强或减弱时，就会发生药物相互作用。很多时候，这些联系是偶然的，由于治疗失败或不受欢迎的拮抗情况而进入临床医生的考虑。多药联用和药物联用是基本的，尤其是在老年人中。对居住在该组的老年人的概述报告称，29%的人持续服用五种或五种以上的医生推荐药物。尽管很难评估临床关键的药物联系发生的频率，但这些专家估计，大约每25人中就有1人处于危险之中。Juurlink等人发现，许多患者在各种药物不友好的情况下接受治疗，遇到了药物合作。

在药物改进过程中，应该支持将人群药代动力学作为一种正常技术的挪用。各种研究表明，可以想象将现有的常规信息以这样的方式排列，以获得药代动力学变异性的重要数据。在药物改进期间，初步安排比较研究应该是相当简单的，在适当的情况下，继续建立控制框架，考虑到贝叶斯批评。

参考文献

1. Atkinson HC，等。对扑热息痛和布洛芬一种新型固定剂量口服组合的药代动力学分析，重点是食物效应。J Bioequiv available .2015;7:150 - 154。
2. Stephen B Duffull和Gareth Hegarty。药物动力学-药效学非线性常微分方程组解的归纳逼近。数学学报。2015;1:119。
3. 华文杰和华WX。转运蛋白在抗生素药代动力学中的作用。advpharmacoepidemiology Drug saf2015;3:168。
4. Deepak Gupta等。纳米颗粒具有优越的药代动力学和增强的疗效。JDev Drugs 2015;3: e137。
5. Talameh JA和Kitzmiller JP。他汀类药物诱发肌病的药物遗传学:药物动力学遗传变异临床翻译的重点综述。JPharmacogenomics Pharmacoproteomics.2014;5:128。
6. Kamal-Eldin。A.食品、补充剂和药物:药代动力学的相互作用及其意义。J Bioequiv available .2014;6:楼
7. 高超，等。大蒜中有机硫化合物的药物代谢及药代动力学研究。2013;4:159。
8. 膳食异黄酮的药代动力学。中国激素科学。2013;S12:004。
9. 屠杀RL。欢迎阅读《药物动力学和药效学最新进展》特别版。《药品安全》，2013;S1:008。
10. Ravindran S，等。生物转化在药物研发中的意义。JBiotechnol Biomaterial.2012;S13:005。
11. dwards DJ。有益药代动力学药物相互作用。中国药物流行病学杂志。2012;S1:002。
12. Medhi B，等。法医药代动力学:药物相关医学法律案件的新维度。2011年《司法判例》;2:128。
13. Yue PF，等。氧化苦参素磷脂复合物的制备、表征及体内药代动力学。J Bioequiv Availab. 2009;1: 099 - 102。
14. 丁mj，等。LC-ESI-MS/MS研究辛伐他汀口腔崩解片在中国健康志愿者体内的药代动力学及生物等效性J BioequivAvailab.2011;3: 032 - 037。
15. Stephen B Duffull和Gareth Hegarty。药物动力学-药效学非线性常微分方程组解的归纳逼近。数学学报。2014;1:119。
16. 功能性成像在癌症药物开发中的应用。JMed诊断方法。2014;3:157。
17. Cadwell jj。中空纤维感染的抗菌药效学和药代动力学模型。医药流行病学，药品安全，2009;S1:007。
18. Alice Nichols I等人。血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂去文拉法辛的药代动力学、药效学和安全性。J Bioequiv Availab. 2009;5: 022 - 030。
19. Parthasarathi D，等。口服和透皮剂型药代动力学模型分析。J Bioequiv Availab. 2009;3: 268 - 276。
20. Sunkara G，等。缬沙坦药代动力学和药效学的种族差异评估。J Bioequiv Availab. 2010;2: 120 - 124。
21. 药代动力学对儿科患者剂量要求和用药安全性的影响。《药物代谢毒理学杂志》2012;3: e109。
22. Puri A，等。高效液相色谱法估计异丙酚在印度患者体内药代动力学的GDPS。《肛肠生物技术》2011;2:120。
23. 景伟，等。纯化丹皮酚和丹皮酚在牡丹皮汤和大黄皮汤中的药代动力学研究。医药肛管学报2011;2:124。
24. 陈强。维生素C在癌症治疗中的应用:药物动力学的观点。药物代谢毒理学。2012;3: e107。