利托那韦悬浮微球的制备与评价。

摘要

采用离子凝胶法制备利托那韦漂浮微球，以延长胃停留时间和控制释放为目的。采用海藻酸钠、海藻酸钠与瓜胶的聚合混合物作为聚合物。用碳酸氢钠作成气剂。对制备的漂浮微球进行了粒径分布、漂浮行为、药物含量、包封效率、形貌和体外释放研究。这些结果表明，随着涂层材料浓度的增加，释放速率逐渐降低。结果表明，微球的壁厚随着涂层浓度的增加而增加。漂浮微球符合零级动力学，药物释放机理受peppas模型控制。所有微球的指数系数值均在0.7664 ~ 0.8565之间。，表明非菲克扩散控制释放机制。

关键字

利托那韦，漂浮微球，海藻酸钠，碳酸氢钠，瓜木

简介

口服控释剂型(OCRDFS)由于其优势，在过去三十年中一直在开发。口服控制给药系统的设计主要是为了实现更可预测和更高的生物利用度，从而获得最大的治疗效果。然而，由于一些生理上的困难，这些系统中的一些并没有按计划工作，例如无法在胃肠道的理想区域内抑制和定位药物输送系统，以及胃排空过程的高度可变性质。可以预期，根据受试者的生理状态和药物配方的设计，排空过程可以持续几分钟到12小时。由于大部分药物在胃或小肠上部被吸收，快速的胃肠道转运会阻止药物在吸收区完全释放，降低给药剂量的疗效[1］．

因此，将药物输送系统放置在胃肠道的特定区域具有许多优点，特别是对于吸收窗口窄、在肠道中的稳定性问题、在碱性PH中的溶解度差、在胃中的局部活性和在结肠中降解的药物。因此，缓释制剂的设计既需要延长剂型的胃肠道传递时间，又需要控制药物的释放。最近，其中一种系统被报道为浮动药物剂量系统[2，3.］．FDDS的密度比胃液低，因此在胃中保持浮力，而不影响胃排空率很长一段时间。当系统漂浮时，药物以期望的速率缓慢地从系统中释放。利托那韦是一种用于治疗艾滋病毒和病毒性疾病的抗逆转录病毒药物，因其较低的生物半衰期(3-5h)而被作为本研究的模型药物，而且主要从胃吸收[4］．

材料与方法

利托那韦作为礼品样本从Aristo, Bhopal (MP)获得。碳酸氢钠，氯化钙，醋酸，所使用的是分析级，从Merck specialties Pvt Ltd购买，化学-化学。Loba chemie私人有限公司孟买分别。Guargum购自Yarrow chemical products, Ambala，海藻酸钠购自Sd。精细化学品，孟买。

利托那韦悬浮微球[5]的制备

采用孔板离子凝胶法制备了含利托那韦的漂浮微球。将海藻酸钠单独或与瓜胶和气体形成剂碳酸钠混合分散在纯化水中，形成均匀的聚合物混合物。将药物利托那韦添加到聚合物分散体中，并在磁力搅拌器上充分混合，以形成均匀的分散体。用2%冰醋酸溶解氯化钙制备凝胶介质。用21G注射器针将均质海藻酸盐溶液挤压到凝胶介质中。针缘与凝胶介质表面距离约10cm。将形成的凝胶微球留在溶液中，在室温下轻轻搅拌30分钟，以提高机械强度。收集微球，用蒸馏水洗涤2次，室温干燥24小时，放入干燥器保存。在制备微球过程中观察到的成分和条件显示在表1．

显微分生性质测定[6]

通过测定微球的容重、抽丝密度、卡尔指数和填充系数，考察了微球的流动性能。松密度和抽丝密度在10ml刻度量筒中测量。用恒速旋转凸轮对装在量筒内的样品进行机械抽头。记录了初始体积和最终抽头体积，计算了它们各自的密度。

粒度分析[7]

使用机械振动筛(Labtech, Indore, Co. India)，含标准筛# 16，# 24，# 30，# 44和# 60，筛分10分钟，将微球分离成不同尺寸的分数，并计算微球的平均粒径。

浮力测试[8]

漂浮行为研究的体外评估是通过将50个颗粒放入50 ml玻璃瓶中，随后加入50 ml 0.1 N含0.02% w/v的HCl进行的。补间20是为了排除由于非湿润表面引起的水平震动(37 0,75 rpm)。在预先确定的时间间隔(2,4,6,8小时)，让烧瓶静置5分钟，不搅拌，并计算漂浮颗粒的数量。由下式计算浮球百分比。

漂浮微球[9]的药物含量及包封效果

将50 mg配方溶解在50 ml 0.1N HCl中。用紫外分光光度计(UV-1700)在284 nm处测定样品的药物含量，并计算药物含量。

在体外药物释放研究[9]

采用片剂溶出度试验仪测定漂浮微球的释药速率。将重量为100mg的漂浮微球装入胶囊，放入篮子中。溶解介质为500 ml 0.1N HCl，保持在37±10，以100 rpm的速度搅拌。在适当的时间间隔提取样品(5ml)，并调整体积。然后在284 nm处用分光光度法测定。

傅里叶变换红外光谱研究[10]

采用红外光谱法研究了药物-聚合物的相互作用。用红外光谱法记录了纯药物、纯聚合物和载药微球的光谱。样品在KBr台中制备[200mg KBr中有2mg样品]。扫描范围400-4000cm^－1分辨率是2厘米^－1．

结果与讨论

采用离子凝胶法制备利托那韦悬浮微球。这个过程产生了均匀的微球。以核芯与涂层1:1、1:2、1:3的比例制备微球，确定包衣材料浓度对利托诺韦释放率的影响。对这些微球的流动特性进行了表征，并给出了结果表2．所有配方均具有良好的流动性能。微球还进行了尺寸分析、药物含量和包封率的评价。计算结果如下表3．该技术也表现出良好的包封效率。通过0.1N盐酸对微球进行体外释放研究，数据显示在数字1＆2当将药物释放量与时间绘制成直线时，在所有情况下都表明药物从这些微球释放的速率遵循零级动力学(无花果3.＆4)。为确定不同微球的药物释放机制，绘制了释放百分比与时间的比值图(peppas图)。这些图被发现是线性的(无花果5＆6)．所有微球的指数系数值均在0.7664 ~ 0.8565之间。，表明非菲克扩散控制释放机制。这些结果表明，随着涂层材料浓度的增加，释放速率逐渐降低。结果表明，微球的壁厚随着涂层浓度的增加而增加。壁厚与释放速率常数之间存在良好的相关性。采用FT-IR分析研究了药物与聚合物的相互作用。数字：7显示了纯利托那韦的红外光谱。在2964.47 cm处观察到二级胺的CH拉伸、NH拉伸、纯药物的C=C拉伸和C=O拉伸特征^－1， 3357.73厘米^－1, 3025.35厘米^－11714.67厘米^－1．特征峰证实了利托那韦的结构。在所有载药微球中也报告了相同的峰值。载药微球的特征峰没有变化或移位，说明药物与聚合物之间不存在明显的相互作用，说明所有配方中药物性质稳定。

结论

采用离子凝胶法制备利托那韦悬浮微球，并对其进行控释。海藻酸钠与瓜胶以1:3比例制备的漂浮微球与其他配方相比释药速度较长。

参考文献

1. Rouge N, Buri P, Doelker E.胃肠道药物吸收部位和特定部位给药的剂型。国际医药杂志，1996;136:117-139。
2. 王晓明，王晓明，王晓明，等。明胶-酪蛋白凝胶珠漂浮特性的研究。国际医药杂志，2000;198:157-165。
3. Singh BM, Kim KH。漂浮给药系统:一种通过胃潴留进行口服控制给药的方法。中国机械工程学报，2000;
4. Dashamukhi Ravishanker, Kanagala Vijaya Sri, Chittimalla Ajay kumar。采用蒙脱土制备含固体分散体的利托那韦片剂:提高溶出率。中国医药杂志，2013;6(2):206-208。
5. 崔碧，朴海杰，黄世杰，朴杰比。漂浮给药系统用海藻酸珠的制备:CO2成气剂的影响。Int J Pharm, 2002; 239:81-91。
6. Amal H El-Kamel, Doaea H Al-Shora, Yousry M El-Sayed。卡托普利缓释微丸的制备及药效学评价。J Microencap, 2006;23(4): 389 - 404。
7. 基于析因设计的双氯芬酸钠控释微球的制备与优化。中国机械工程学报，1998;26(2):326 - 326。
8. 影响吡格列酮负载和从漂浮微球中释放的配方变量的研究。中国医药科学。2011;26(1):1 - 6。
9. 赫索利亚MS, Patel VM, Pathan JK, Ankit C, Meenakshi P, Ali M. NaHCO3交联作用制备利托那韦悬浮微球的研究。国际医药杂志，2012;3(1);108-111
10. 王志刚，王志刚，王志刚。乙基纤维素和羧甲基乙基纤维素缓释酮洛芬微粒的研究。控制学报2001;75: 271 - 282。