前体药物:设计及其应用

关键字

高活性化合物,生物利用度,网站特异性,前药设计、酶催化

前体药物

高活性化合物,代谢物的药物,靶向药物在制药领域常用的。前体药物是用来表示药物活性化学根用于暂时改变药物的理化性质,以提高疗效和降低毒性[1 - 3]。

高活性bioreversible衍生品的药物分子进行化学转化或酶转化体内释放活性父药物显示预期的药理效应。在药物发现和开发、高活性化合物已经成为公认的工具增强生物制药、生化的,或治疗药物的药代动力学特性。前体药物的使用是广泛鼓励优化吸收,分布,代谢,排泄(ADME)流程(4 - 11)。

制药科学家常常面临严重的配方问题,如溶解度差,可怜的感官属性和化学不稳定。由于延迟制药溶液溶解性或稳定性问题,科学家们倾向于利用produg策略。

高活性化合物通常旨在提高口服生物利用度由于贫穷从胃肠道吸收。前体药物策略被用来改善药物的选择性。前药设计提高了生物利用度,溶解度,适口性也给保护快速代谢[12 - 16]。

高活性化合物为网站特异性

特有的药可以帮助来准确、直接影响网站的行动没有让其余组织活性剂的显著水平。药物的亲油性增加时,它将提高药物被动和是非的运输组织。

高活性化合物(增加)特异性

增加网站的某些药物的特异性,以下准备使用高活性的手段:

1。增加或减少体积

2。变更的亲水性或溶解度

3所示。引入或去除阳离子或阴离子半个

4所示。pKa的变化

5。的碳氢化合物或其他合适的稳定或不稳定的根,和运营商,运输复合特定的器官或组织,使其积累有选择地,bioactivated。

高活性的GIT

一个使用高活性的目的是限制药物作用的上部GIT。如果我们想目标GIT的抗感染药物,那么我们应该防止药物被吸收到血液供应。例如阻滞药物的吸收,如磺胺噻唑的情况下可以很容易地通过使用一个完全电离分子不能穿过细胞膜。的强亲水性的半个磺胺类药可防止血液的运输。他们不能穿过肠道壁,因此直接有效地对胃肠道感染。

高活性掩盖药物的苦味

制药公司正在认识到的重要性掩蔽隐藏的味道令人讨厌的味道[17]。苦味受体保护生物体免受有害物质的摄入。苦掩蔽剂(18 - 22)不同的物理化学性质和化学结构(23、24)。在人类中,苦味感觉是由25 g蛋白耦合受体[25]。药物如非甾体类抗炎药,大环内酯物抗生素,青霉素有明显的苦味[26]。

酶高活性化合物的生物转化

质子转移的机制在门格尔两个氧原子之间僵化的羧基酰胺导致高活性化合物的设计掩盖苦味的多巴胺,阿替洛尔、阿莫西林和头孢氨苄,这些高活性的链接器的作用是阻止自由胺组的药物,提高药物的释放以明确的方式(27 - 34)。

酶催化的惊人效率激励了许多有机化学家探索酶机制通过研究某些内部分子过程,如酶模型比分子间同行。这项研究带来的重要问题是否酶模型将取代自然酶高活性化合物转换成他们的父母药物[35]。

酶是强制性的国米转换许多高活性化合物的药物。中最重要的酶高活性化合物的生物转化是酰胺(如。胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶和氨肽酶)和ester-based高活性化合物(例如paraoxonase、羧酸酯酶、乙酰胆碱酯酶和胆碱酯酶)。然而,大多数这些酶是水解酶non-hydrolytic酶,包括所有细胞色素P450酶,也能催化酯的生物转化和amide-based高活性化合物(36 - 40)。

现代计算方法可用于设计创新高活性药物含有羟基、酚、胺组(41 - 45)。例如,一些酶机制模型,用来更好地了解酶催化最近调查和用于小说前药的设计连接器(46 - 51)。

结论

前体药物的方法被用来克服不良的药物属性和优化临床药物应用。特异性药物前体的方法提高溶解度,网站,长期释放生物利用度和毒性有限。如今,现代计算设计使用连接器的设计与品尝苦涩的药物释放的药物以明确的方式。因此父母的苦品尝药物的释放速率控制。网站具体定位和高活性的使用可以提高基因传递的酶和转运蛋白。因此produg设计广泛应用于选择性药物输送系统的发展。

引用

1. Karaman R, et al。前药设计计算方法:一个新时代。药物洗脱支架。2013;2:e113。
2. 阿尔伯特,et al .选择性毒性的化学方面。大自然。1958;182:421 - 422。
3. Karaman R, et al .前体药物设计与药物设计。药物洗脱支架。2013;2:e114。
4. 伯克安妮等al.Analgesic解热、抗炎AgentsA¢€。古德曼和GilmanA¢A€™疗法的药理基础。2006;
5. Stella VJ, et al .高活性化合物:挑战和奖励。施普林格。2007;
6. Stella VJ, et al .高活性化合物。他们有优势在临床实践中吗?药。1985;29日:455 - 473。
7. Banerjee PK, et al。设计基于enzymes-substrate高活性化合物的特异性。:Bundgaard H,艾德。设计高活性化合物。纽约:爱思唯尔。1985;93 - 133。
8. 马英九ƒ¼ll CE、et al .药物前体的方法提高药物的生物利用度较低的溶解度。ChemBiodivers。2009;6:2071 - 2083。
9. 哈珀新泽西,et al . Druglatentiation。J医疗制药化学1959;1:467 - 500。
10. 药物latentiation哈珀新泽西,et al。。药物研究的进展。1962;4:221 - 294。
11. Karaman R, et al .前体药物命名的困境。药物洗脱支架。2013;2:e115。2169 - 0138.1000 - e115 doi: 10.4172 /
12. Stella VJ, et al。克服贫穷的水溶性前体药物策略。药物DelivRev副词。2007;59:677 - 694。
13. Di L, et al .溶解度问题在早期发现和高温超导、溶剂系统和他们的选择在医药、生物药剂学。2007;
14. 弗莱维、et al。改进的口服给药:克服的溶解度限制使用高活性化合物。阿德药物Deliv启1996;19:115 - 130。
15. 陈哦,et al。物理化学和药物传输考虑口服药物生物利用度。今天药物越是加大。1996;1:461 - 473。
16. 博蒙特K,酯等。设计高活性化合物提高口服吸收差渗透性化合物:挑战发现科学家。咕咕叫药物金属底座。2003;4:461 - 485。
17. Sohi H, et al .品味掩蔽技术口服药品:最近的进展和方法。药物DevInd制药。2004;30:429 - 448。
18. Drewnowski, et al .苦味,植物营养素,和消费者:一个回顾。J ClinNutr。2000;72:1424 - 1435。
19. 霍夫曼T, et al。识别关键的苦味化合物在日常饮食是先决条件的理解水平2 r基因多态性影响食物的选择。安N Y科学。2009;1170:116 - 125。
20. 罗杰斯年代,et al。建立一个树的知识:苦涩的分子分析。化学感官。2005;30:547 - 557。
21. 罗杰斯年代,et al。描述苦涩:识别关键的结构特点和分类模型的发展。J ChemInf模型。2006;46:569 - 576。
22. Maehashi K, et al .苦肽和苦味受体。细胞摩尔生命科学。2009;66:1661 - 1671。
23. behren M, et al .苦味受体和人类苦味感知。细胞摩尔生命科学。2006;63:1501 - 1509。
24. nina Meyerhof W, et al。哺乳动物的苦味受体的分子生物学。回顾味道碎片弹j . 2011; 26: 260 A¢€“268。
25. behren M, et al .哺乳动物苦味感知。结果Probl细胞不同。2009;47:203 - 220。
26. Ayenew Z, et al .趋势制药味道掩蔽技术:专利审查。最近药物DelivFormul帕特。2009;3:26 39。
27. Karaman R, et al。质子转移的效率KirbyA¢€™s酶模型,计算方法。四面体。2010;51:2130 - 2135。
28. Karaman R, et al。计算机辅助设计antimalarialatovaquone的那些。ChemBiol药物洗脱支架。2010;76:350 - 360。
29. Karaman R,等。基于质子转移反应的阿扎核苷的高活性化合物。J第一版辅助摩尔Des。2010; 24: 961 - 970。
30. Karaman R, et al。分析质子转移到碳效率KirbyA¢€™s酶模型(计算方法。四面体。2011;52:699 - 704。
31. 汉志H, et al。计算机辅助设计对扑热息痛掩盖苦味高活性化合物。J摩尔模型。2012;18:103 - 114。
32. Karaman R, et al。分子内酰胺水解效率的分析KirbyA¢€™年代N-alkylmaleamic酸——一种计算的方法。ComputTheorChem。2011;974:133 - 142。
33. Karaman R, et al . Computational-aided设计基于小说的多巴胺高活性化合物化学的方法。ChemBiol药物洗脱支架。2011;78:853 - 863。
34. Karaman R, et al。高活性化合物阿昔洛韦的计算方法。ChemBiol药物洗脱支架。2012;79:819 - 834。
35. Karaman R, et al。计算设计酶模型来取代自然酶前体药物的方法。药物洗脱支架。2013;2:e111。
36. Karaman R, et al。高活性化合物设计的计算化学的未来。药物洗脱支架。2012;1:e103。
37. Karaman R, et al .高活性的延胡索酸酯酯治疗牛皮癣和多发性硬化症的计算方法。J摩尔模型。2013;19:439 - 452。
38. Karaman R, et al .乳沟的MengerA¢€™年代脂肪族酰胺:肽酶酶模型仅仅解释为接近取向在分子内质子转移。J MolStruct。2009;
39. Karaman R, et al。质子转移的效率KirbyA¢€™s酶模型,计算方法。四面体。2010;51:2130 - 2135。
40. Karaman R, et al。计算分析intramolecularity的质子转移反应。Org &Bimol化学2010;8:5174 - 5178。
41. 巴西卫生监督机构指南,et al .手动良好的生物利用度和生物等效性实践。2002;
42. 洛克CS,等。从untransformed数据精确置信区间的比例两个配方的意思。J PharmacokinetBiopharm。1984;12:649 - 655。
43. 马拉ƒ勒,et al .生物等效性的两倍他司汀24毫克口服片剂配方:单剂,非盲、随机、两年期交叉比较健康的人。J BioequivAvailab。2014;7:001 - 004。
44. 梅农年代,et al。生物等效性和药代动力学评价两配方莫达非尼250毫克的平板电脑在印度健康成年男性受试者。J BioequivAvailab。2013;5:095 - 098。
45. Bedada SK, et al。白藜芦醇增强人类健康男性志愿者的盐酸非索非那定的生物利用度:参与22抑制。J BioequivAvailab。2014;6:158 - 163。
46. Vangara KK, et al。口服Transmucosal交付提高药物生物利用度和病人的依从性。J BioequivAvailab。2015;7:e58。
47. Popa G, et al .口腔崩解片。一个新的、现代、固体。2003年。
48. Reisfield通用、et al .舌下阿片类药物的合理使用姑息医学。J Palliat医学。2007;10:465 - 75。
49. 纳N, et al .舌下黏膜作为系统性药物输送路线。2011;3:在18到22岁的。
50. Tangso KJ, et al . Confectionery-based剂量形式。咕咕叫。2014。
51. Vangara KK, et al。口服Transmucosal交付提高药物生物利用度和病人的依从性。J BioequivAvailab。2015;7:e58。