蛋白质结构预测和使用计算方法在药物设计中的应用

关键字

蛋白质结构的期望;SOPMA;TMHMM;比较显示;Modeler;毒品大纲;对接

介绍

最先进的药物启示企业首先蛋白质目标识别和检查检查药物的目标。为基于结构的药物概述蛋白质的三维结构需要解决的初步利用x射线晶体学或核磁共振光谱(1]。虽然两例程逐步被连接在一个高通量方法,结构测定还没有一个明确的过程。x射线晶体学是限制问题的一些蛋白质框架宝石,和NMR必须连接到一般蛋白质的原子。蛋白质是有机的基础程序(2]。他们是负责催化生化反应和控制的运输原子,视觉的科学和光合光转换的发展,框架结构的前提下,例如,皮肤、头发和肌腱。蛋白质能力措辞中可以看到它的结构。可以肯定的是,一种蛋白质的三维结构是坚定地认同其有机能力。蛋白质执行能力比较倾向于展示引人注目的辅助同源性(3- - - - - -6]。三维设计的基本结构特征是三级结构,描述蛋白质的折叠。

重要的结构调查

氨基腐蚀性接班检查(7]给出了基本对蛋白质的结构,因而极大地鼓励其生化和细胞能力的理解。努力利用计算技术预见蛋白质结构构造的分组数据开始前30年(8- - - - - -10]。尽管如此,就在最近的十年中,新计算方法的陈述,例如,蛋白质折叠认定和演替的发展和结构数据库,因为前沿高通量创新促使成就率的增量预测系统(11]。

分组恢复数据库看起来

在解剖继承相似研究是一个重要的进步最近决定蛋白质继任的问题。定期,广泛组织数据库,例如,non-excess (nr)在NCBI数据库12- - - - - -15)(Gen-Bank、EMBL和DDBJ数据库)或基因组分组检查DNA或氨基腐蚀性安排,就像一个客观。客观的接班人的安排为每个数据库开发的部分,通常利用元素的编程计算(16]。分数从这些安排是用来识别明显值得关注的比赛。一般来说,任务完成后利用项目等成对安排考试FASTA [17)或爆炸18- - - - - -20.]。再一次,存在着同源蛋白质之间的关系可以通过成对认为安排的相关性。

蛋白质区域区分证明

蛋白质披露后,有大量的调查与蛋白质的一般人格,假定的自然能力和巨大的地区可辨认的证明(21]。为了回答这些调查,各种数据库和设备已经被修改。大部分蛋白质是由有限数量的发育监测模块或空间。蛋白质空间是特定单位的三维结构,定期传达一个离散的亚原子能力,例如,一种特殊的原子的耦合(22- - - - - -25]。这些地区波动长约25个氨基酸之间从500个氨基酸。的直接功利主义和基本确定相当数量的蛋白质在活是限制性地过度的和时间密集的三维辅助数据的相对短缺因此基本分组调查喜欢认识到更大的蛋白质部分地区的家庭(26]。几千保存空间,覆盖超过66%的已知蛋白质的安排已经杰出和书面描述27]。

辅助结构预测

命令式的想法在辅助结构期望是有区别的:形成构象紧密联系,安排边缘影响,疏水性的片段,插入的位置(28- - - - - -30.)和删除调整同源,片段的保存,auto-connection,存款的比例,可选结构输入的影响,筛选[31日]。早期的技术辅助结构预测经验缺乏信息和预测进行单安排与其同源组分组,有适度一些已知三维结构的确定参数(32- - - - - -35]。

后期更改

同源安排的庞大群体的可访问性改革期望(可选结构36]。传统技术,当连接的一组蛋白质而不是一个单独的分组显示出了明显更精确区分中心辅助结构组件。安排信息的融合与现代加工方法,例如,神经系统(37- - - - - -40)导致的弱点在丰度为70%。尽管这似乎有点率构建,这些预测都是针对单一继承(明显比那些更有价值39),因为他们倾向于精确预见到中心。另外,70 - 80%的断裂点可能是一个元素的辅助结构中不同同源蛋白质。SOPMA(自我优化的预测方法从对齐)是用于辅助的期望结构组件,如α螺旋增广链,β和不规则的循环率的分组。这些组件被视为self-sorting信息参数映射为进一步研究[40]。

跨膜区预测

独特的服务器TMHMM SOSUI [47),HMMTOP和TM TM区域得到批准。TMHMM,新电影蛋白质拓扑期望系统,针对一个隐马尔科夫模型(41]。

跨膜结构预测

在一项由Kumar等人的跨膜拓扑AHA1预期从氨基腐蚀性安排42),平均四个不同的后遗症有先见之明的计算:DAS, HMMTOP, TMHMM [43]和TMPRED [44]。预测的准确性是评价3 b8c蛋白质和利用同样的计算结果对比,3.6 ao为特征的拓扑结构(3 b8c)。

三级结构

了解蛋白质的三维结构(三级结构)帮助我们理解它的实用性,给打算安排分析和药物治疗计划。布鲁克海文蛋白质数据库(PDB) (45这些结构的存储。记录包括粒子坐标图形适合知觉的原子观众喜欢rasmol可以获得在这个网站。PDB是另外搜索安排调查,如与爆炸政府坐落在NCBI多肽作为调查。蛋白质的三级结构是按其辅助结构组件的制造形状离散空间或独立单位(崩溃46]。

相对显示

同源性或相对蛋白质结构显示发展的三维模型给定的蛋白质组的亲密到一个或多个已知的结构(47]。它在四个连续步骤:发现已知的结构与安排(布局)确定了(目标),调整目标连续格式,制作模型,测量模型(48]。随后,相对演示时只是相关安排目的是辨别为与一个已知的蛋白质结构。

三维结构利用Modeler时代

Modeler是一个电脑程序显示附近的蛋白质三维结构。安排分组显示给定的已知的相关结构和modeler自然计算模型包含所有non-hydrogen极微小。Modeler (49)实现类似的蛋白质结构展示实现的空间限制。格式区别证明和安排

格式的证明是一个重要的步骤。奠定了基础,区分已知蛋白质结构的适当的同系物,称为布局,充分客观的分组显示。布局安排是由一个基本选择了追求目标分组项目BLASTP看起来与默认参数进行对小溪天堂蛋白质数据库(PDB) [50]。

模型建立和细化

尽管构建蛋白质同源模型背后的假设是混乱的,利用访问项目通常是简单的。几个示范项目(45)都可以访问,利用独特的例程来开发3 d结构。在部分协调系统中,目标是划分为短片段,和安排完成部分,而不是在整个蛋白质。

结论

计算例程为蛋白质结构预期仍在改进和技术的阶段同源的预测被证明是特别有用的情况可以利用系统的显示与探索性的程序结构和容量测定蛋白质。利用电脑和计算例程浸透的所有部分药物今天披露,结构中心的基于结构的药物治疗方案。可访问性的蛋白质三维结构,优越的处理,信息管理编程和网络是鼓舞人心的巨大的入口测量信息的创建和修改巨大复杂的自然当前药物中可行的学习信息披露过程。计算设备提供的利益输送新的药物申请者更迅速和更低的代价。

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