1Ribeirão Preto护理学院，São Paulo大学，Ribeirão Preto, SP，巴西
2São Paulo, Ribeirão Preto, SP，巴西大学Ribeirão Preto医学院
3.卫生部，国家补充卫生局，巴西RJ州，里约热内卢里约热内卢
提交日期:2022年8月16日，稿件编号:jnhs - 22 - 72053;编辑分配:2022年8月18日，Pre QC号p - 72053;综述:2022年9月17日，QC号q - 72053;修改后:2022年9月22日，稿件编号:r - 72053;发表:2022年9月30日，DOI: 10.4172/JNHS.2022.8.9.42
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这是一项横断面研究，旨在分析GeneXpert的有效性®HIV合并感染者MTB/RIF检测及肺结核病例阴性相关特征这项研究在巴西São保罗州进行，数据收集自结核病信息系统。在进行检测的病例中，阴性结果的最高发生率是:60岁或以上的人群(PR 1.53;CI95% 1.22 - -1.93);女性(PR 1.24;Ci95% 1.08- 1.41);粟粒结核(PR 1.99;CI95% 1.55 - -2.56);x线图像提示其他病理(PR 1.83;CI95% 1.16 - -2.87); non-smokers (PR 1.20; CI95% 1.03-1.39); non-alcohol users (PR 1.21; CI95% 1.03-1.42); and non-users of illicit drugs (PR 1.33; CI95% 1.15-1.53). Thus, people with these characteristics deserve more attention when they present respiratory symptoms suggestive of TB in healthcare facilities.
结核病，艾滋病毒，诊断，分子诊断技术
根据世界卫生组织(WHO)的数据，2020年约有990万人患结核病，其中80万人同时感染人类免疫缺陷病毒(HIV)。在这种情况下，巴西仍然是结核病和结核病/艾滋病毒合并感染负担最高的30个国家之一，并被认为是世界上控制该病的优先事项[1］．根据卫生部的数据，该国在2021年报告了82,680例结核病病例，在2020年报告了4,543例结核病死亡[2］．在巴西通报的病例中，约25%发生在São Paulo州[3.］．可持续发展目标(SDG)包括结束全球结核病流行(以及其他目标)。我们面临的挑战是到2030年将死亡率降低90%，发病率降低80%，以便到2050年消除这种疾病。从这个意义上讲，世卫组织强调了在终结结核病战略中早期和准确发现病例的必要性[4]，使用更快、更灵敏的诊断工具来诊断结核病，特别是在艾滋病毒感染者中[1］．因此，已作出努力促进开发和实施新的和更好的结核病诊断技术[5，6］．
值得注意的是，截至2014年，该国广泛使用的常规诊断技术包括痰涂片镜检(在125年前发展起来[5])、培养和表型敏感性试验。然而，痰涂片镜检的敏感性较低，特别是在结核病/艾滋病合并感染病例中。培养和表型敏感性试验由于其复杂性而具有一定的局限性，需要技术人员、合格的实验室和较长的时间才能获得结果。这些检测的局限性证实了治疗不充分和晚，从而有利于结核病发病率和死亡率的增加[7］．由于认识到需要更快、更简单、更安全和有效的结核病诊断技术，结核病快速分子检测法(RMT-TB)在检测该病方面取得了重大进展[8］．自2010年世卫组织批准并于2014年纳入巴西统一卫生系统(SUS)以来，2006年至2020年期间，São Paulo州新肺结核病例的实验室确诊率从73.9%增加到83.2% [3.］．GeneXpert®MTB/RIF是巴西使用的RMT-TB。这是一种简单的方法，除了敏感和具体之外，只需要很少的技术知识即可完成[6]，甚至可以检测利福平的耐药性，并测试不成功的痰样本或肺外部位的样本[5］．鉴于此，世卫组织建议使用RMT-TB取代痰涂片镜检，特别是在结核病多药耐药率高、资源有限和结核病/艾滋病合并感染高发的地方[9］．
在文献综述中[10]时，可以确定GeneXpert的敏感性®MTB/RIF在艾滋病毒感染者诊断肺结核中的比例为68% [11]及100% [12]，比痰涂片镜检结果高[13，14］．然而，发现的最低敏感性(68%)表明许多结核病/艾滋病毒合并感染病例在GeneXpert中仍可能有阴性结果®MTB/RIF是由于该人群中洞穴形成的几率最低，肺部间质受累更多，肺外形式疾病的可能性更大[11］．因此，本研究旨在分析GeneXpert的有效性®HIV合并感染者MTB/RIF检测及肺结核病例阴性相关特征考虑到目标的第二部分，本研究试图检验GeneXpert阴性结果存在相关特征的假设®MTB/RIF检测在HIV合并感染人群中的应用
在São Paulo州进行了一项横断面研究，该州估计有近4700万居民。RMT-TB设备(GeneXpert®MTB/RIF)于2014年和2015年在该州18个市实施(首府:São保罗;乡村São保罗:Araçatuba，包鲁，Bragança保利斯塔，坎皮纳斯，Jundiaí， Marília，普吕登特总统，Ribeirão Preto, São José do里约热内卢Preto，索罗卡巴，Taubaté e Tremembé;大都会区São保罗:巴鲁里，Carapicuíba，瓜鲁霍斯，佛朗哥达罗查，Itapecerica da Serra，圣André e São贝尔纳多做坎波;São海岸保罗:桑托斯。Xpert MTB/RIF Ultra于2019年在这些城市推出。2014年至2020年在结核病- web信息系统中通报的São Paulo州所有肺结核居民新病例都被视为研究人群。纳入标准:有RMT-TB检测结果的个体;肺部或粟粒性结核病病例;艾滋病毒检测呈阳性或艾滋病患者，或已经接受抗逆转录病毒治疗(ART)的人。18岁以下的个体被排除在研究人群之外。
São Paulo State流行病监测中心(CVE)“Alexandre Vranjac教授”于2021年9月提供了一份从TB-WEB获得的数据的电子表格用于研究。使用以下变量来定义研究人群:病例类型、居住城市、通知城市、结核病临床形式、艾滋病毒、艾滋病、停用抗逆转录病毒治疗、年龄和RMT-TB结果。我们考虑以下变量来分析GeneXpert的有效性®MTB/RIF检测:RMT-TB结果、痰涂片镜检结果、培养结果、药敏试验结果。接下来，将暴露变量分组为社会人口学变量(年龄组、种族、性别、教育程度、职业)和临床数据(临床形式、x线结果、糖尿病、精神障碍、吸烟、酗酒、吸毒、其他免疫疾病、无共病)，以分析与GeneXpert®MTB/RIF试验阴性结果相关的特征。
最初有RMT-TB结果的结核病例根据诊断年份和居住地区进行特征描述。使用描述性技术分析其他数据，如绝对和相对频率分布以及中心趋势测量和变异性，如平均值和标准差(sd)。
然后，我们比较了GeneXpert的协议®MTB/RIF检测结果与痰涂片镜检、培养、药敏试验结果相结合，以分析检测效果。数据分析包括患病率(PR)和置信区间(CI95%)的计算，以评价结果(RMT-TB阴性结果)与暴露变量之间的相关性，采用5%的统计学显著性水平。为响应第11号决议的建议。根据巴西国家卫生委员会2012年12月12日第466号决议，这项研究得到了São保罗大学Ribeirão普雷托护理学院研究伦理委员会的批准。39861120.3.0000.5393.
2014年至2015年期间，在São Paulo州共有125,738例结核病病例在结核病- web上得到通报。其中，18806例被排除在外，因为他们完全是肺外结核，88336例被排除在外，因为他们的艾滋病毒检测结果为阴性，9425例因为他们没有进行抗艾滋病毒检测，185例因为年龄在18岁以下。因此，在研究期间，总共有8,986例生活在São Paulo州的艾滋病毒感染者肺结核病例被纳入研究。根据诊断年份，在研究期间，RMT-TB的百分比从2014年(测试实施年份)的5.9%增加到2020年的54.5%。São保罗市进行的测试数量最多(44.0%)，其次是São保罗内陆市(31.8%)(表1）.
| 变量 | 总用例 | 进行的测试次数(%) | |
|---|---|---|---|
| 2014 | 1232年 | 73 (5.9) | |
| 2015 | 1224年 | 414 (33.8) | |
| 2016 | 1739年 | 528 (30.4) | |
| 诊断年份 | 2017 | 1552年 | 659 (42.5) |
| 2018 | 1160年 | 568 (49.0) | |
| 2019 | 1083年 | 571 (52.7) | |
| 2020 | 996 | 543 (54.5) | |
| São保罗(首都) | 4053年 | 1.782 (44.0) | |
| São保罗的乡村 | 2730年 | 869 (31.8) | |
| 住宅区域 | 大都会区São保罗 | 1309年 | 379 (29.0) |
| São保罗海岸 | 894 | 326 (36.5) | |
表1:根据2014年至2020年诊断年份和居住地区，São保罗州各城市结核病快速分子检测的分布情况。
在8986例病例中，3356例(37.3%)进行了RMT-TB，其中17例结果无效。在3339例有效结果的病例中，2529例(75.7%)试验结果呈阳性(2418例利福平敏感，47例不定耐药，64例RMT-TB确定耐药)，810例(24.3%)阴性。
共有482人(59.5%)的测试结果呈阴性，没有通过痰涂片镜检和痰培养进行细菌学确认。然而，429人(89.0%)进行了x光检查，402人(83.4%)显示了TB的提示图像。RMT-TB对1614例(71.9%)进行了两种检查(1164例阳性和450例阴性)的患者进行了痰涂片镜检。进行两种检查的1879例(77.8%)病例(1584例阳性和295例阴性)与进行两种检查的1236例(87.8%)病例(17例利福平耐药病例和1219例利福平敏感病例)的培养也达成一致。从阳性病例到RMT-TB, 523例(31%)痰涂片镜检阴性，274例(14.7%)培养阴性。在RMT-TB阴性病例中，痰涂片镜检阳性108例(19.3%)，培养阳性262例(47.0%)。对26例RMT-TB结果的药敏试验存在分歧，其中23例(57.5%)对RMT-TB敏感，05例(0.4%)对试验药敏和RMT-TB敏感(表2）.
| 变量 | 积极RMT-TB | 负RMT-TB | |
|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | ||
| 涂片测试结果 | 积极的 | 1164 (69.0) | 108 (19.3) |
| 负 | 523 (31.0) | 450 (80.6) | |
| 文化的结果 | 积极的 | 1584 (85.2) | 262 (47.0) |
| 负 | 274 (14.7) | 295 (53.0) | |
| 药敏试验结果* | 利福平有抵抗力的 | 17 (42.5) | 05年(0.4) |
| 利福平敏感 | 23日(57.5) | 1219 (99.6) | |
表2:根据涂片、培养和敏感性试验结果，在São保罗州各城市进行快速分子检测的分布。
RMT-TB阳性病例的平均年龄为38.4岁(标准差为11.4岁)，最小为18岁，最大为87岁。阴性病例的平均年龄为40.2岁(标准差12.4)(最小18岁，最大89岁)。在进行RMT-TB的病例中，60岁或以上的人群中观察到阴性结果的最高发生率(PR 1.53;CI95% 1.22-1.93)和女性(PR 1.24;Ci95% 1.08-1.41) (表3）.
| 变量 | 积极RMT-TB | 负RMT-TB | 公关(CI95%) | |
|---|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | |||
| 男性 | 1973 (78.0) | 589 (72.7) | 1 | |
| 性别 | 女 | 556 (22.0) | 221 (27.3) | 1.24 (1.08 - -1.41) |
| 18 - 29 | 621 (24.6) | 176 (21.7) | 0.98 (0.83 - -1.17) | |
| 30 - 39 | 835 (33.1) | 242 (29.9) | 1 | |
| 年龄* | 40 - 49 | 635 (25.1) | 221 (27.3) | 1.15 (0.98 - -1.35) |
| 50 - 59 | 319 (12.6) | 110 (13.6) | 1.14 (0.94 - -1.39) | |
| 60 + | 116 (4.6) | 61 (7.5) | 1.53 (1.22 - -1.93) | |
| 棕色（的） | 998 (43.4) | 299 (40.4) | 1 | |
| 白色 | 944 (41.1) | 335 (45.3) | 1.14 (0.99 - -1.30) | |
| 种族* | 黑色的 | 346 (15.1) | 101 (13.6) | 0.98 (0.80 - -1.20) |
| 黄/土著 | 9 (0.4) | 5 (0.7) | 1.55 (0.76 - -3.15) | |
表3:根据2014年至2020年的检测结果和人口变量，在São保罗州各城市开展了结核病快速分子检测的分布情况。
在进行RMT-TB的病例中，阴性结果的最高发生率是在患有粟粒性临床形式的人群中观察到的(PR为1.99;CI95% 1.55-2.56)， x线提示有其他病变(PR 1.83;CI95% 1.16-2.87)，非吸烟者(PR 1.20;CI95% 1.03-1.39)，非酒精使用者(PR 1.21;CI95% 1.03-1.42)和非非法药物使用者(PR 1.33;Ci95% 1.15-1.53) (表4）.
| 变量 | 积极RMT-TB | 负RMT-TB | 公关(CI95%) | |
|---|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | |||
| Pulmonar | 2491 (98.5) | 776 (95.8) | 1 | |
| Cinical形式 | 粟粒状的 | 38 (1.5) | 34 (4.2) | 1.99 (1.55 - -2.56) |
| 正常的 | 125 (6.8) | 58 (9.0) | 1.29 (0.96 - -1.74) | |
| 提示结核病 | 1483 (80.9) | 505 (78.4) | 1.03 (0.83 - -1.29) | |
| x射线结果* | 有肺结核伴龋齿的迹象 | 209 (11.5) | 68 (10.6) | 1 |
| 暗示着其他的病理 | 16 (1.0) | 13 (2.0) | 1.83 (1.16 - -2.87) | |
| 是的 | 78 (3.0) | 27日(3.3) | 1 | |
| 糖尿病 | 没有 | 2451 (96.9) | 783 (96.7) | 0.94 (0.68 - -1.31) |
| 是的 | 38 (1.5) | 13 (1.6) | 1 | |
| 精神障碍 | 没有 | 2491 (98.5) | 797 (98.4) | 0.95 (0.59 - -1.53) |
| 是的 | 615 (24.3) | 164 (20.2) | 1 | |
| 吸烟 | 没有 | 1914 (75.7) | 646 (79.7) | 1.20 (1.03 - -1.39) |
| 是的 | 557 (22.0) | 146 (18.0) | 1 | |
| 酗酒 | 没有 | 1972 (78.0) | 664 (82.0) | 1.21 (1.03 - -1.42) |
| 是的 | 771 (30.5) | 189 (23.3) | 1 | |
| 药物使用 | 没有 | 1758 (69.5) | 621 (76.7) | 1.33 (1.15 - -1.53) |
| 是的 | 22日(0.9) | 8 (1.0) | 1 | |
| 其他免疫性疾病 | 没有 | 2507 (99.1) | 802 (99.0) | 0.91 (0.50 - -1.65) |
| 是的 | 90 (3.5) | 24 (3.0) | 0.86 (0.60 -124) | |
| 没有疾病 | 没有 | 2439 (96.4) | 786 (97.0) | 1 |
表4:根据2014年至2020年期间的检测结果和临床变量，在São保罗州各城市开展了结核病快速分子检测(RMT-TB)。
在研究期间，在São Paulo州观察到RMT-TB百分比逐步增加。结核病的早期诊断是终结结核病战略的首要支柱之一，该战略提倡以人为本的综合治疗和预防[4］．2014年和2015年在São Paulo州实施RMT-TB后，实验室确诊率有所上升[3.］．São Paulo市集中了该州约25%的人口，进行了最高比例的RMT-TB检测(44.0%)，而内陆城市进行了31.8%的检测。公共卫生系统提供免费的结核病诊断和治疗行动。然而，暴露在更容易感染疾病的条件下，如无家可归、被拘留和使用毒品，大大增加了对病例筛查行动的需求。这一观点在人口众多的城市(如São Paulo)很明显，它与每日流动人口一起影响了RMT-TB的数量。
GeneXpert®与痰涂片镜检相比，MTB/RIF在结核病筛查方面取得了重大进展，增加了病例的发现[15］．一项研究表明，GeneXpert®MTB/RIF在病例检测中已克服痰涂片镜检，无论艾滋病毒的血清学状况如何[16］．然而，São Paulo州只有50%的肺结核病例接受了RMT-TB检测，需要更全面的覆盖。
在发展中国家，RMT-TB是诊断肺结核的另一种工具，因为它在痰涂片镜检阴性的样本中表现良好[17］．正如研究结果所观察到的，痰涂片显微镜对艾滋病毒感染者结核病的诊断敏感性较低，其中31%的显微镜阴性结果为RMT-TB阳性。RMT-TB大幅提高培养确诊病例和痰涂片镜检阴性病例之间的结核病检出率[18］．另一项针对成年艾滋病毒感染者的研究表明，用于肺结核检测，RMT-TB是一种精确、易于执行和可靠的痰镜检替代方法[19］．
在比较RMT-TB和痰培养(被认为是检测肺结核的参考试验)的结果时，22.2%的结果不一致;换句话说，在其中一个测试中确定了阳性结果，而在另一个测试中确定了阴性结果。在其他研究中也观察到这一点，GeneXpert MTB/RIF在阴性培养样本中检测出结核病阳性病例[20.，21］．晚期艾滋病毒感染者的痰培养是一项挑战，因为即使在诱导咳痰的情况下，也难以获得高质量的痰样本[22］．值得一提的是，在培养中有阳性结果的RMT-TB阴性病例的比例很高，这表明在艾滋病毒合并感染的病例中，诊断肺结核的检查需要互补性。在这个意义上，文献综述[23]证实了这一建议，指出GeneXpert并没有消除对其他诊断方法的需要，其中包括传统的诊断方法(痰涂片镜检、培养和药敏试验)。
考虑到一些研究对GeneXpert MTB/RIF检测芽孢杆菌耐药性的可靠性存在疑问[24，25]，在初始诊断中应优先进行药敏试验，以符合终结结核病战略[4，26]并享有补贴GeneXpert MTB/RIF诊断确认和结核病和结核耐药(TBDR)病例治疗的适当指征的特权。从操作的角度来看，考虑到对资源的高需求和药敏试验产生结果的长时间，有机会在两小时内通过GeneXpert MTB/RIF进行和传播结果是一个至关重要的工具，因为它可以缩短耐药诊断的时间，特别是利福平耐药，并尽早开始治疗。从而增加治愈的机会，并对卫生服务和社会产生经济影响[27］．然而，必须考虑到该试验在确定对利福平以外药物的耐药性方面的局限性，这将加强对对治疗方案没有充分反应的病例进行药敏试验的重要性。
在目前的研究中，对于那些RMT-TB结果为阴性的人来说，女性的几率高于男性的几率;这与一项研究一致[28]，该研究发现，由于文化原因，女性可能在吐痰方面存在更大的困难，因此收集到的样本质量更好，更有可能在样本中检测到芽孢杆菌或其遗传物质。然而，另一项研究Lawn SD等人的发现。29]显示在样本的阳性方面，性别之间没有差异。年轻人比老年人更容易产生痰[30.]，证明了老年人和退休人员之间的阴性检测结果最多的原因，这可能是因为人们在高龄时很难咳痰。
粟粒性结核是由血源性传播引起的，最常见于免疫功能低下的人群，如艾滋病毒感染者，是免疫系统未能遏制结核分枝杆菌传播的结果，反映了肺结节的累及，往往涉及多个器官(肺外结核)[31］．由于这些特点，粟粒性结核病通常症状少，伴有干咳和痰少[32]，导致测试结果为阴性。x光提示其他病理的患者与RMT-TB阴性结果相关;换句话说，在许多情况下，治疗是在没有细菌学证实疾病的情况下进行的[33］．这一事实可能至少有两种解释:即使在实施Gene Xpert MTB/RIF检测后，临床诊断的重要性;或者很可能是对疾病的错误诊断，无论通过显微镜、培养还是基因Xpert MTB/RIF都没有得到证实。由于痰涂片镜检对艾滋病毒感染者的敏感性较低，而且培养需要时间才能产生结果，因此只能根据临床和放射学结果开始治疗。
RMT-TB的出现显著减少了痰涂片镜检无法检测到杆菌的病例数量，并有助于临床和治疗决策;这是因为许多地方没有进行培养，或者没有在方便的时间开始TB和TBDR治疗的结果。尽管阳性结果有所增加，但在南非进行的一项研究表明，GeneXpert MTB/RIF并不影响缩短治疗开始时间，结论是，卫生系统的改善应伴随测试的实施[34］．糖尿病、精神障碍和其他免疫疾病不构成与RMT-TB阴性结果相关的变量;然而，在那些否认使用酒精、烟草和非法药物的人中，这种结果更高。饮酒和其他精神药物的使用已知是与结核病诊断延迟有关的一个因素[35］．
因此，在诊断使用这些物质的患者时，可能会出现病情加重和痰样本中杆菌增多的情况，从而在这种情况下给出更积极的结果。本研究的局限性之一是，由于使用二手数据，可能存在信息偏差，以及由于信息系统只允许记录确诊/经验病例，无法通过计算敏感性、特异性和其他相关测量来衡量GeneXpert MTB/RIF检测的准确性。值得一提的是，在另一项研究中发现，一些临床变量可能与试验的阴性结果有关，这些变量不可能包括在这项研究中[29］．
在大约80%的病例中，RMT-TB在痰涂片镜检、培养和药敏试验方面的结果一致。然而，需要与艾滋病毒感染者结核病诊断的其他常规检测相补充。该研究还表明，GeneXpert MTB/RIF检测在诊断艾滋病毒感染者结核病中的阴性结果与女性、高龄和退休、米粒性结核病、不吸烟、不饮酒和不使用非法药物有关。因此，卫生专业人员有必要密切注意早期识别呼吸道症状和提示性结核病迹象，特别是当他们面对具有这些特征和生理和行为脆弱性重叠的患者时。侧重于教育和提高卫生专业人员对RMT-TB阴性结果风险分层的认识的活动，可能最终会采用有利于使用更完整的诊断算法的策略，以及收集更多优质痰样本的方向，从而有利于最及时和准确的诊断。
本研究部分资金由Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES)[金融代码001]，Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo[授权号为202 /00025-2]，以及国家Desenvolvimento Cientíico e Tecnológico (CNPq) -研究生产力提供。赞助[资助号317170-2021-0]。
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