药学院(D.Pharm) Degaon萨达拉,mh - 415 004年,印度
收到日期:26/10/2015;接受日期:29/10/2015;发表日期:05/11/2015
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质量通过设计(QbD)是一个重要的组成部分,现代制药质量。QbD最好是建立在所有制药产品质量的关键。在这个概念是贯穿于产品设计和发展,重要的是识别欲望产品性能报告(目标产品概况(TPP),质量目标产品概况(QTPP)]和识别关键质量属性(CQA)。认识到的影响原材料关键材料属性(CAM),关键工艺参数(CPP) CQAs和识别和控制的可变性来源。医药发展的计划是设计质量的产品及其制造过程总是交付产品的未来表现。质量的基本设计是我指导处置药品开发,质量风险管理,你校的Q10制药质量体系。
由设计质量;质量目标产品概况;关键质量属性;设计空间;控制
由设计质量,质量是很重要的词。所以质量是“标准或是否适合预期用途。”这个术语包括等属性的身份,力量,和纯洁。
质量的设计制药行业警报在产品质量,安全,和功效。产品质量已经被实现的科学工具,如增加QbD设计(质量)。科学的方法将提供清晰和足够的知识从产品开发到生产。这些QbD工具将最小化风险通过增加产量和质量。如今QbD方法已经成功地在共同制定发展中实现。USFDA公布了具体QbD指导立即和扩展以及释放药物产品生物技术产品。监管当局总是建议我质量方针的实现游戏的事情(3]。
根据我处置指南,QbD的定义是,“一个系统的开发方法与预定义的目标开始&强调产品,过程和理解过程控制,基于合理的科学和质量风险管理。”(4这意味着,设计与开发配方和制造过程,以确保预定义的产品质量。它需要了解产品和过程变量如何影响产品质量。这是一个系统的过程建立最终产品的质量。QbD需要识别的关键质量属性和工艺参数以及确定水平的变化会影响最终产品的质量。
QbD的概念和背景(5]质量的设计是一个概念,首先概述了约瑟夫·朱兰在各种出版物上。他认为质量计划。QbD的概念在我提到游戏的指导方针,即“识别不能测试产品质量,即应建在产品的设计质量。“在1970年,丰田公司开创了许多QbD概念来改进他们的早期汽车从那时起其他工业技术,电信&航空采取这一概念& QbD。1990年,医疗设备开始表明,融入了设计方面很多品质。2002年中期FDA发布cGMP 21概念文件圣世纪(6]。这些文档表示所需的公司建立质量、安全,疗效尽可能早地他们的新产品。
QbD的目标:➢QbD的主要目标是确保产品质量,产品和过程特性重要所需的性能必须结合先验知识和所产生的新的估计在开发过程中。
➢从这个知识&数据测量及过程会构造出所需的属性。
➢实验研究将被视为积极的通过设计空间模型的性能测试能力。
➢确保产品和过程知识中获得发展的结合。
QbD的好处(7,8] 行业:•更好地理解这个过程。
•少批失败。
•确保更好的设计产品制造用更少的问题。
•允许产品和生产过程的持续改进。
食品药品监督管理局:•提高科学依据进行分析。
•提供更好的一致性。
•在决策提供更大的灵活性。
•确保决策科学&没有观察到的信息。
医药方面:传统与QbD方法(9]进步在医药开发和制造QbD可以解释与传统方法如下(表1)。
| 方面 | 传统的 | QbD |
|---|---|---|
| 医药发展 | 经验 | 系统的多变量实验。 |
| 制造。过程 | 固定 | 设计空间内可调。 |
| 过程控制 | 离线分析宽或反应迟缓。 | 帕特用于实时反馈并提供。 |
| 产品规格 | 基于批处理数据。 | 根据所需的产品性能。 |
| 控制策略 | 主要是通过中间产品和最终产品测试。 | Riskbased,转向上游控制,实时发布。 |
| 生命周期管理 | 批准后的变化。 | 持续改进使在设计空间。 |
表1:医药方面:传统与QbD的方法。
1。在QbD过程中,首先定义目标产品概要(TPP) &质量目标产品概要(QTPP)描述了使用,产品的安全性和有效性。
2。一旦TPP & QTPP已确定,下一步是确定关键质量属性。(CQAs)
3所示。执行风险评估连接材料属性和工艺参数必须控制的方法来实现所需的高质量的产品。
4所示。在那之后,确认设计空间(图2)(即要求进程内药物物质和药物产品属性)这些条件建立了基于几个信息来源。
图1:通过设计的质量。
图2:设计空间。
5。使用进程内实现整个过程的控制策略和过程控制。
6。执行持续改进产品质量的一致性。
目标产品概况(TPP)这个标题下目标是很重要的词。目标只是一个结果,我们试图实现。我们在这个目标所需的药物配置文件或目标产品,确保质量、安全性和有效性。(10TPP的定义是,“潜在的总结药物产品的质量特征,理想会实现,以确保所需的质量,考虑到药物产品的安全性和有效性。”(我想)
目标产品概要文件应该包括,
➢剂型
➢给药途径
➢剂量强度
➢药物动力学
➢稳定
TPP是一个病人和标签为中心的概念,因为它确定了所需的产品的性能特点,病人的需要和相关组织根据药品标签的关键部分。(11制药公司将使用所需的标签信息来构造一个目标产品概况,然后用来设计TPP临床试验安全& ADME研究以及设计药物产品,例如QTPP。
质量目标产品概况(QTPP)QTPP定量代替科学安全性和有效性方面,可以用来设计和优化配方和制造。的过程。它应该包括对杂质的定量目标,稳定和特定于产品的性能要求。QTPP并不规范,因为它包括测试等生物等效性或每一批稳定不进行释放。QTPP应该只包括病人相关的产品性能。(10]
质量目标产品配置文件是一个术语,是一个普通的TPP对产品质量。它指导配方科学家建立制定策略和保持配方是有序的。QTPP有关身份、化验,剂型、纯度、稳定性的标签。(5]
关键质量属性(CQAs)CQA被定义为“一个物理、化学、生物和微生物属性或特征,应该在一个适当的限制,范围,或分配,以确保所需的产品质量。“CQAs识别是通过风险评估根据ICHQ9。关键质量属性通常与药物有关物质,赋形剂、中间体和药品。关键质量属性包括属性,传授所需的质量、安全性和有效性。CQAs生物技术产品通常影响产品的那些方面纯度、稳定。药物产品CQAs可以确定目标产品概况。使用强大的风险评估方法的识别CQAs QbD的新标准。
风险评估(11]风险评估是材料属性与工艺参数之间的联系。是表现在产品的生命周期来确定关键的材料属性和关键工艺参数。
材料属性可以是原材料,辅料药物物质,试剂、溶剂、包装和标签材料。材料属性可以量化和通常固定但有时可以改变在进一步处理。
例如杂质分布图、孔隙度、比容、不育。
工艺参数工艺参数变化影响关键质量属性和因此应该监视和控制,以确保生产过程所需的质量。(ICHQ8)工艺参数可以测量和控制。
质量风险评估➢质量风险的评估应基于科学知识和为病人提供安全保障。
➢描述系统的流程评估、控制、沟通和审核的质量风险。
➢应用产品生命周期,开发、生产和销售。
关键材料属性(CMA)和关键工艺参数临界(CPP)•材料属性是至关重要的,当一个实际的变化属性可以显著影响输出材料的质量。
•一个工艺参数是至关重要的,当它有一个高对关键质量属性的影响。
•cpp负责确保CQAs &从列表中识别潜在的cpp使用风险评估。
——三个类别的属性或参数
➢未分类参数:是不确定的或未知的非保密的临界参数。需要额外的数据分类非保密参数为关键或非关键。
➢关键参数:一个参数是至关重要的,当一个现实的变化,参数可以导致产品失败QTPP。
➢非关键参数:没有失败QTPP观察潜在的操作空间和没有与其他参数之间的互动建立合适的范围。
CPP的例子:温度、添加率、冷却速度、旋转速度、pH值、搅拌,溶解氧。
设计空间设计空间的定义是,“多维组合和交互的输入变量(例如,材料属性和工艺参数),证明提供质量的保证。”
之间的链接过程输入和关键质量属性可以被描述在设计空间。设计空间是一种方式来表示已经建立的过程的理解。
申请人提出的,由控制器。在一个典型的设计空间方法赞助商标识未分类参数,然后是能源部的一些未分类参数与其他未分类参数。分析历史数据可以提供建立设计空间的基础。如何设计开发,预计设计空间内的操作将导致一个产品满足定义的质量属性。一旦接受了设计空间,那么监管发布批准变化要求将简化内部空间。当你确定你的设计空间,那么你可以计划如何控制过程。
控制策略被定义为“一组设计的控制,由目前的产品和工艺的理解,保证过程性能和产品质量。“控制策略的目的是确保产品所需的质量将产生持续。一旦达到足够水平的过程的理解,应制定控制策略保证过程将仍然控制在正常材料属性的变化和过程操作范围。
控制策略可能包括输入材料控制,过程控制,和监控,设计空间在一个或多个单元操作和最终产品规格用于确保一致的质量。
控制策略的要素•过程控制
•过程控制
•批量发布测试
•过程监控
•描述测试
•可比性的测试
•稳定性测试
QbD的控制策略通过风险评估标准的建立,需要在账户CQAs的临界。
IFM(杂质命运映射)是这样的一个例子,原材料和工艺杂质来源识别和他们的命运映射的整个过程。去除杂质控制策略的一个重要元素。
产品生命周期管理和持续改进
在整个产品生命周期,企业有机会评估现代方法来提高产品质量。批准后,CQAs将被监控,确保流程执行中定义合适的可变性,担任申请流程设计空间的基础。扩展流程设计空间的主要好处是由监管机构更加灵活的方法。因此,在产品生命周期过程改进过程的一致性。(6]
应用程序QbD的流感疫苗流感疫苗:
流行性感冒(流感)是由流感病毒引起和传播主要通过咳嗽、打喷嚏、&密切接触受感染的人。雷竞技网页版
流感是传染性疾病扩散到美国每年冬天在10月。
症状:•发烧和发冷
•喉咙痛
•肌肉酸痛
•疲劳
•咳嗽
•头痛
疫苗接种疫苗接种是保护性免疫的现象。在现代概念疫苗接种包括政府(注射或口服)获得抗体抗原反应,保护生物体免受未来的感染。(8减毒病毒转基因致病性生物体是由非致病性使用疫苗。减毒菌株的致病生物体是由长期培养数周,数月或数年。因此,传染性生物体将失去致病能力,但保留其作为免疫剂的能力。流感疫苗是最好的预防流感和其并发症。流感疫苗也有助于防止流感蔓延从人到人。流感疫苗不能预防所有的流感病例,但它是最好的防止急性呼吸道疾病。
有些人不应该得到这个疫苗
1)如果他们有任何严重,危及生命的过敏。E。旅客:过敏明胶、抗生素或鸡蛋,你可能不接种疫苗。
2)如果你不舒服,那么也不接种疫苗(表2)。
| 参数 | 描述 |
|---|---|
| 的作用机制 | 输入一个¢VAX是一个五价的疫苗帐目的荚膜多糖5种血清型,每个链接到一个非重组¢传染性病毒——就像粒子(车牌区域)。预计产生的增强细胞抗原特异性免疫保护。 |
| 指示 | 活跃的免疫2-60月大婴儿和儿童疾病预防相关疾病病原体。 |
| 主要的端点 | 给药后1年内减少70%的确诊疾病的目标人群,安全且可容忍的。 |
| 关键要求 | 容易管理,0.5毫升皮下交付一个门诊使用1毫升注射器。在RT Stability-2年。 |
| 制定/剂量 | 无菌产品,3剂量服用2个月。标签卷- 0.5毫升 主要包装:单剂量瓶,1型玻璃。二次包装:10瓶/箱。 |
| 批准和建议 | 期待免疫实践咨询委员会和其他通用的建议 |
表2:质量目标产品概况[13]
基于细胞培养的流感疫苗生产(12] 目标1)现代细胞培养技术可能允许快速、高效生产。
2)生产的细胞提取疫苗需要小先进计划与许多提供响应事件的病毒。流感疫苗生产过程包括5个基本步骤:
1)细胞传播/衬底的制备。
2)病毒传播
3)净化
4)不作为和分裂
5)混合、填充和批准。
1)细胞传播/衬底的制备:冷冻,保存从WBC细胞系细胞培养及生长在一个孵化器在37°c。然后这个细胞生长在培养基体积小,由于这种细胞生长和繁殖。然后转移succively大容器。
2)病毒传播:一旦产生大量的细胞,增加流感种子病毒获得诊断实验室的细胞帐目生物反应器(发酵罐)病毒感染细胞和繁殖和产生更多的病毒颗粒。几天后病毒破坏了细胞生物反应器。病毒收获通过消除浪费由细胞和非传染性。
3)净化:使用离心机或色谱法,然后分离病毒的细胞和删除解决方案
4)失活和分裂:一个化学过程用于灭活病毒,感染剥离它的能力,使用甲醛,这就是所谓的分裂。那么乙肝表面抗原病毒分离和提取。
5)混合、填充和批准:非传染性的解决方案是混合、浓缩和填充到无菌注射器。
通过使用QbD以下参数应控制在疫苗生产过程中(8]。
1)细胞传播:在这个步骤中,极限浓度的营养可能有利于优化细胞生长。如果高营养浓度,那么它抑制细胞生长。的营养物质浓度的在线监测。
2)病毒休会:以下变量在发酵过程参数控制。
•pH值:最大发酵的有效性可以通过连续监测酸碱即需要最优惠的。
•温度:发酵过程温度控制是很重要的。如果温度低导致减少产品形成&如果是高那么它会影响微生物的生长。为了避免这个问题,生物反应器配备了加热和冷却系统的要求反应容器保持在最佳的温度。
•溶解氧:最佳的营养和氧气供应,因为这可以防止有毒代谢副产物的生长。
•激动:良好的混合也为经济增长创造了良好的环境和好的产品的形成。如果搅拌过度,那么它损害细胞和增加介质的温度。
•泡沫的形成:避免该参数使用消泡剂的化学物质如矿物油、植物油,降低介质的表面张力和导致泡沫泡沫崩溃。也机械泡沫控制装置安装在发酵罐。
3)Purication:在这个步骤中检查纯度用离子交换色谱法和去除杂质
4)失活:最佳浓度的甲醛用于失活的病毒。
质量的设计是现代方法制药质量的一个重要组成部分。关键材料属性的识别提供了一个链接的产品质量生产。的过程。控制策略的作用的机制完成QbD元素付诸实践(14]。这是一个有效的路径设计空间的识别非交互流程变量。QbD也在生物技术产品,如疫苗、宽范围酶单克隆抗体等不仅在剂型。质量设计作为监管转变,促进制造业设计、产品批准疫苗和其他产品。
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