安瓦尔汗*阿拉姆萨比尔Rupa Gupta, Rizwanul哈桑,Mohini Chaurasia, Mohsin阿里汗
医科大学医学系,时代和医院,Sarfarazganj,勒克瑙
收到:03 - 10月- 2022手稿。dd - 22 - 76418;编辑分配:05 - 10月- 2022,PreQC不。dd - 22 - 76418 (PQ);综述:2022年- 10月19日,质检不。dd - 22 - 76418;修改后:16 - 1月- 2023年手稿。dd - 22 - 76418 (R);发表:25 - 1月- 2023,DOI: 10.4172 / DD.07.1.001
引用:汗一个,等。质量为医药产品开发设计一个趋势方面。RRJ药物Deliv.2023; 7:001。
版权:©2023汗一个,等。这是一个开放的文章下分布式知识共享归属许可条款,允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,被认为提供了原作者和来源。
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监管机构现在一天关心安全、疗效和医药药品的质量。质量是所有监管机构的首要任务,它是在高优先级三P因子(病人,药剂师和医生)。作为制药印第安纳州之间的联系ustries和监管当局的设计,制造和持续提供安全、高效的产品。
主要集中在制造和设计配方和制造过程,以确保预定义的产品质量。基础上,这是我指导处置制药发展网上购物质量风险管理,Q10制药质量体系。QbD的一些重要的有效元素定义目标概要文件,什么是药剂师的要求,医生和病人(TPP -QTPP),然后测量临界为实现这一目标(CQA),并分析风险评估与材料和相关的变量控制轧制过程随着时间的推移产生始终如一的质量。本文的目的是讨论质量的概念设计和描述在制药中的应用产品开发。
质量的设计(QbD);质量目标产品概况(QTPP);关键质量属性(CQA);实验设计(DOE);过程分析技术(PAT);设计空间;控制空间
监管机构和制药行业不断努力提高质量,产品的安全性和有效性直接影响病人的健康。但由于制造故障,成本效益,成品质量控制失败,扩大问题和监管的需求已成为一个主要的挑战研究者和行业,因为这类失败的监管机构已经开始关注和QbD医药产品开发的需求的方式,这样的产品将舞台明智评估高风险材料和流程将成功发展评估和减轻它因此减少失败的可能性1]。
尽管盲目依赖成品质量控制测试,好像在传统方法QbD检查产品在每一个级别,这样根本原因分析是容易的,成功率会很高的。USFDA QbD的概念第一次被提倡的,在我想指导,即“质量不能被测试到产品,即。,质量应该建在设计”。
QbD是健壮的产品开发的系统方法,它是管理一个产品的生命周期的质量体系和监管预期打算增加过程和产品理解一个d从而减少病人的风险。它开始于预定义的目标,强调使用实验设计产品和工艺的理解,设计空间和管理安全范围的结果(2]。
质量已经启动的启动在1979 - p。克罗斯比的他们认为质量是免费的1986年摩托罗拉六西格玛减少缺陷,提高发展质量,因此客户合规、1987年fda的第一准则对工艺验证实施,1988年,美国国防部实施全面质量管理,在1991 - j。朱兰质量已通过设计:新步骤规划质量的商品和服务,最后在2005年我指导QbD有关汇票我Q8-11最后出现在2008 - fda的指导行业工艺验证一个通用原则和实践得到了(图1)[3- - - - - -6]。
质量设计的原则:
•风险和基于知识的决策。
•过程开发的系统的方法。
•持续改进导致“能力”的过程。
我的角色在质量设计我实现4维持医药产品开发质量指南。
•我想制药发展(2005年11月)。
•问:质量风险管理(2005年11月)。
•Q10:制药质量体系(2008年6月)。
•Q11:开发和制造毒品物质(2012年5月)。
图1:消费者的声音。
QbD的目的
•提高过程能力,减少产品变化和缺陷,通过enhansing产品和processdesign,理解,和控制。
•实现有意义的产品质量规格根据临床表现。
•提高产品开发和生产效率。
•提高根源分析和批准后变更管理(7]。
•它适用于药品和毒品的物质。
•减少故障,提高产品的结果。
•工作范围内可以获得工作,不会导致产品质量的变化。
•提高生产效率、降低成本和项目拒绝和浪费。
QbD的优点
•QbD有助于提供更安全、质量和有效的药物产品。
•QbD帮助更安全、更快的药物开发。
•QbD的方法集生产团队成功的通过提供一个清晰和comprehensiveunderstanding开发过程中涉及到的参数以及它们如何一起工作。这个deepunderstanding帮助团队评估风险并采取相应行动大大减少失败的可能性(8]。
•提供正确理解的关键工艺参数和关键材料属性及其减缓药物产品的最终质量。
•使用QbD帮助企业实现更大的批量批次批量一致性和减少变异。
•QbD的方法构建高质量的制造工艺设计、和控制的关键参数。
•提供检查点之间的过程评估产品,这样iseasy根源分析。
QbD9的关键要素:质量的设计是一个科学的基于风险的整体和主动方法医药产品开发通过改善其质量。它涉及药物产品和过程的设计和规划在实际实验(T能力1和图2)[9]。
| 第一阶段 | 定义阶段 | 定义目标或药物产品开发的目标,这些目标或目标应该是实现确保所需的质量所需的药品安全性和有效性。 |
| 第二阶段 | 测量阶段 | 测量的关键质量属性的质量属性(QA)因为偏差或CQA的规范必须明确对客户或病人的安全性和有效性的影响。 |
| 第三阶段 | 分析阶段 | 识别关键过程参数(CPP)和关键材料属性(CMA),进一步通过SIPOC分析风险因素,RRMA, FMEA,方差分析 |
| 第四阶段 | 提高阶段 | 设计实验设计、开发和验证设计空间。这是可以做到的首先筛选实验,然后优化实验。 |
| 5级 | 控制阶段 | 实施控制策略和控制关键因素与控制空间和持续改进。从美国能源部和设计空间,控制每个CMA和CPP的空间提出了未来商业生产批次,以便规范或批处理失败是不可能的。 |
表1。基于QbD的产品开发所涉及的步骤。
图2:时间顺序QbD的产品开发。
确定质量目标产品配置文件(QTPP):定义质量目标产品概况(QTPP)与质量、安全性和有效性,考虑例如,给药途径、剂量强度,容器关闭系统,治疗一部分释放,力量,和稳定性。这是一个潜在的总结的理想药物产品的质量特征考虑的安全性和有效性)将定义基于病人的声音(表2)。
基本上,它是一种元素设置目标药物产品开发。QTTP全球用于发展规划,设立目标。临床策略和商业结果,监管要求,和风险管理10- - - - - -16]。
| QTPP元素 | 目标 | ||
|---|---|---|---|
| 固体 | 液体 | 注射用药物的 | |
| 剂型 | 裸,涂布,得分 | 解决方案,悬浮、乳化 | 注射 |
| 剂量设计 | 立即释放,修改后的发布等。 | 立即释放公式 | 立即释放公式 |
| 给药途径 | 口服 | 口服,局部 | 注射用药物的 |
| 剂量强度 | X毫克 | X毫克/毫升 | X毫克/毫升 |
| 药物产品质量属性 | 必须满足相同的概略或其他适用的参考标准(身份、化验、纯度、质量) | ||
| 包装 | HDPE、水泡、带保护从热水分,光和微生物攻击保质期达到目标。 | HDPE塑料容器Al关闭从热保护水分,光和微生物的攻击。 | USP I型氯丁橡胶的玻璃小瓶关闭和艾尔密封保护产品免受热、水分、氧气、光线和微生物的攻击 |
| Pharmaco-kinetics | 美联储应该满足禁食和生物等效性限制(80 - 125)相比,参考产品。 | 解决生物等效性研究可以放弃在解决方案的情况下,暂停应该遵循生物等效性限制(80 - 125),参照产品,乳液渗透,吸收的药物释放速率和程度应与参考类似产品。 | 生物等效性研究可以放弃,因为它直接管理到体循环和释放药物的物质从产品解决方案是不言而喻的。 |
| 稳定和保质期 | 至少24蛾的保质期需要相当于或优于参考产品。 | 至少12个月的保质期需要在室温下或比参考和28天造成的保质期在室温下的乳液 | 至少6个月的长期保质期要求在使用提出的条件和28天的保质期需要使用 |
| 病人接受和病人的依从性 | 应该有合适的颜色,味道,可以很容易地管理或应用。 | 应该有合适的颜色,味道,可以很容易地管理或应用。 | 可以很容易地管理类似于参考产品才能获得希望的病人的依从性。 |
表2。这些都是产品最终质量目标的例子应该总是为了满足客户合规。QTPP的一些元素。
最主要的是承认QTPP应该只包括目标或目标反映质量,没有规范的关键参数测定1 7]。
关键质量属性(CQA):“一个属性或特征,当控制在一个定义的限制,范围,或分布保证了所需的产品质量”(图3)。
图3:参与产品开发的步骤。
CQA是物理、化学、生物和微生物属性应该在一个适当的限制,范围或规范,以确保所需的产品质量(18]。
重要的是要确定关键质量属性,即。,这些定义纯洁、效力和功效代理(图4和表3)。它是基于安全质量属性的影响,产品的功效和质量。如果药物产品包含一个多态性,对解散和生物利用度有直接的影响就应该提供适当的生物利用度和疗效[指定19]。
•潜在CQAs来源于QTPP和指导产品和过程开发。
•CQAs识别质量风险管理和实验来确定以质量变化的影响。
图4:CQAs的影响。
| 物质质量属性 | 产品质量属性 | 这是一个CQA的吗? |
|---|---|---|
| 颗粒大小 | 识别 | 是的 |
| 固态 | 分析 | |
| 有机杂质 | 杂质 | |
| 无机杂质 | 统一的剂量(最终需氧量) | |
| 残留溶剂类 | 解体/解散 | |
| 水含量 | 水含量 | |
| 分析 | 残留溶剂 | |
| 吸湿性 | 微生物限度 |
表3。确定关键质量属性。
风险评估:关键材料属性和关键工艺参数的识别。风险评估是一个重要的元素中使用的质量风险管理可以帮助确定哪些关键材料属性和关键工艺参数产品CQAs可能产生重大影响。风险评估通常表现在药品开发过程的早期和重复更多可用信息和获得更多的知识20.]。
质量风险的评估都应基于科学知识以及治疗病人受益。独立制定变量和独立的过程变量可能有影响的过程或成品CQA可以根据初步实验或分析原型制造。
它可以进一步分为3个阶段(图5)。
图5:阶段的风险评估。
识别关键过程参数:工艺参数对关键质量属性产生重大影响,其变化将直接影响成品的质量。cpp负责确保CQAs从列表中标识的强有力的请愿cpp使用风险评估。
这是一个可测量的输入材料属性或输出材料属性的处理步骤,应该控制来实现所需的产品质量以及流程一致。
进一步CPP的可以分为两种类型:
•关键参数:实际参数的变化会导致产品未能达到CQA和QTPP。
•非关键参数:没有失败在QTPP确定潜在的操作空间和与其他参数nointeractions建立合适的范围(表4)。
| 美国没有 | 制造工艺步骤 | 输入处理参数 | 输出质量属性 |
|---|---|---|---|
| 1 | Co-sifting | 屏幕尺寸磨机类型筛选速度 | 粒度分布粉末体积密度流能力 |
| 2 | 湿法造粒 | 叶轮速度直升机速度干拌时间捏粘合剂安培数/喷涂时间阅读 | 颗粒PSD流能力 |
| 3 | 干燥 | 进气体积进气温度填充体积过滤类型/抖动时间 | 颗粒PSD干燥失重 |
| 4 | 分级 | 轧机类型进化枝方向振荡速度屏幕大小 | 颗粒PSD颗粒测定颗粒均匀流能力 |
| 5 | 混合 | 搅拌器类型填满卷的顺序添加旋转速度和时间 | 混合分析混合均匀性压缩性指数BD / TD流能力 |
| 6 | 压缩 | 炮塔速度饲料帧桨速度馈线填补深度预先压缩力主要压缩力弹射力料斗的设计 | 外观、尺寸、硬度、重量变化分析、相关物质相关溶剂解体解散 |
| 7 | 涂层 | 入口风量入口温度排气体积排气温度时间喷流型喷雾雾化空气压力 |
表4。在平板配方的一些关键工艺参数。
定性风险基础矩阵分析:可以进一步分为3类(表5和6)。
| 低风险 | 普遍可接受的风险 |
| 中等风险 | 风险可能是可以接受的,可能会或可能不会影响产品质量。 |
| 高的风险 | 风险是不可接受的,将会对质量产生重大影响 |
表5所示。定性风险基础矩阵分析。
| 概率 | 严重程度 | 检测能力 | 分数 |
|---|---|---|---|
| 不太可能 | 小 | 总是发现 | 1 |
| 相对较少的 | 低 | 定期检测 | 2 |
| 偶尔 | 温和的 | 可能不会发现 | 3 |
| 反复高 | 高 | 一般不检测 | 4 |
| 几乎不可避免 | 危险 | 绝对不确定度 | 5 |
| 风险优先数超过25寻求关键注意防止进一步产品失败。 | |||
表6所示。定量风险故障模式影响分析(FMEA)。
基于工艺参数的过程中使用的质量风险管理,可以帮助识别潜在的材料属性和工艺参数影响产品CQAs。风险评估通常是在药品开发过程的早期进行重复和可用的更多信息和更大的知识。
设计空间:多维组合和交互的输入变量(材料属性)和工艺参数提供质量保证。(多维因素的组合),同时满足所有所需的响应。
在设计空间不视为改变。运动的设计空间被认为是改变,通常会启动一个监管批准后变化的过程。它提供的保证产品的质量。
设计空间可以建立了实验设计的实现。这是系统的一系列实验中,有目的的更改输入因素的筛选和优化CMA和cpp对CQA (图6和图7)。展示设计空间的方法包括图形(表面响应曲线和轮廓图)的线性组合参数范围,方程,和模型。
图6:实验设计的步骤。
图7:流化床制粒机的设计空间。
的发展过程分析技术:过程分析技术(PAT)已经定义的食品和药物管理局(FDA)”设计方法,分析,通过测量和控制药品生产过程的关键工艺参数(CPP)影响关键质量属性(CQA)。框架有两个组件:(a)的科学原则和工具支持创新。(b)监管实施,适应创新的策略。
帕特是系统设计、分析和控制制造业通过及时测量CQAs和mas的目标通过三阶段(确保成品质量表7和图8)。
| 设计 | mas和cpp优化对CQAs实验室规模的发展水平与线/关闭分析仪。 |
| 分析 | 展览规模数据分析了内联/在线分析仪,相比之下,在/离线数据行。 |
| 控制 | 控制器根据控制策略中指定的范围,在生产规模不断获得可接受的使用范围的mas / cpp来实现所需的过程/ CQAs完成过程。 |
表7所示。阶段的过程分析技术。
图8:工作过程分析技术。
实现控制策略
根据我指导Q10控制策略可以被定义为计划的控制,来自当前的产品材料和过程的理解,保证过程性能和产品质量。敲定的控制策略(计划的控制),每一个和个人CMA和cpp综述了关于他们的过去,现在和未来预期。
控件可以包含参数和属性相关药物物质和药物产品的材料和组件,设施和设备操作条件、过程控制、成品规格,和相关的方法和频率的监测和控制表8和9和图9)。
| 过去的 | 现在 | 未来 |
|---|---|---|
| 在实验室规模或范围研究研发规模 | 研究范围在中试规模/展览规模 | 范围提出了商业规模。 |
表8所示。级别的控制策略。
每一批为了确保一致性的评价参数和质量和性能完成药物产品商业化过程。
| 控制策略为关键材料属性 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 因素 | 服务 | 实验室规模的范围 | 范围在飞行员或展览 | 建议商业批次 | 控制策略 |
| 活性药物成分 | |||||
| 粒度分布 | D10 D50 D90 |
NMT 5µm NMT 10µm NMT 15µm | NMT 5µm NMT 10µm NMT 15µm | NMT 5µm NMT 10µm NMT 15µm | 为了确保批次一致性布鲁里溃疡,铜、溶解,生物利用度 |
| 活性成分的关键材料属性 | |||||
| 硬脂酸镁 | 水平比表面面积 | 0.5 - -1.5 w / w 10 - 15米2/ g |
0.75 - -1.25 w / w 10 - 15米2/ g |
0.80 - -1.20 w / w 10 - 15米2/ g |
确保适当的润滑和光滑的压缩和脱模力。 |
| 流化床制粒机的关键工艺参数 | |||||
| 流化床制粒机(光纤光栅) | 喷洒率 | 4.0 - -8.0克/分钟 | 3.5 - -6.0克/分钟 | 4.0 - -5.0克/分钟 | 每一批以确保一致性,PSD, BD提供更好的流动能力,解体以及颗粒的含水量。 |
| 喷雾空气压力 | 1 - 3条 | 1.5 - -3.5条 | 2 - 4条 | ||
| 压片机的关键工艺参数 | |||||
| 压机 | 压缩力 | 2.0 - -6.0 kN | 3.0 - -5.0 kN | 3.5 - -4.5 kN | 硬度均匀,重量和解体确保易碎性,铜、解散 |
| 炮塔的速度 | 10-40 rpm | 10 - 30转 | 15 - 25转/分 | ||
表9所示。一些例子解释控制策略。
图9:质量为产品开发设计。
QbD是新兴的一个重要元素为质量改进提供意义。客观质量的医药产品开发设计方法是制定一个可靠的方法,保证最终产品的质量和功效和最小化批次变化或不一致并减少错误。
实现设计质量的材料和加工方法将提供一个基于质量的有效和可靠的产品。生产制造商改进显著降低批失败,监管机构将有更大的健壮的产品质量的信心。
QbD正在成为一种有前途的科学工具的质量肯定在制药行业。它提供了一个安全的操作范围内保证或提供信心批次一致性、质量、安全性和疗效和减轻扩大后批准变更的冗长的步骤?QbD成功提供布局或路径从最初的定义目标和最后成功商业化的产品。
作者没有这方面的利益冲突的评论文章。
安瓦尔先生汗,Rizwanul哈桑先生,夫人Rupa Gupta参与了收集、整理数据,审查和编辑的手稿。阿拉姆萨比尔博士和博士Mohini chaurasia参与了研究分析,起草、审核文章,和Mohsin阿里汗先生参与编辑的手稿。
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