辐射诱导唾液腺损伤:回顾发病机制和管理

文摘

唾液腺损伤导致hyposalivation和口腔干燥是放射治疗最常见的并发症之一。口腔干燥和相关并发症放大一个病人面临的逆境。提供救济从这些并发症中扮演一个重要的角色在维护病人的整体系统性健康直接和间接地影响治疗结果。本文主要关注唾液腺放射治疗造成的损害的发病机制和不同的方法来治疗,缓解症状。各种方法包括症状治疗的并发症,刺激唾液的函数,和放射保护剂的使用,防止损坏和唾腺再生的新兴技术。

关键字

唾液腺、放射治疗、口腔干燥

介绍

唾液腺的口腔可以分为专业唾液腺即腮腺、颌下腺、舌下腺和小唾液腺的整个黏膜口服腔;两种类型有一个类似的腺泡和导管细胞组织结构框架为串葡萄茎(1]。腺泡细胞的原理功能是初始等张唾液的分泌液体后修改的离子交换通过导管分泌细胞,最后进入口腔(1]。休息在人类唾液流措施0.3 ml / min和刺激它到达1 - 1.5毫升/分钟(1]。

功能,腮腺纯粹是浆液性而颌下是混合的粘液组件(2]。中枢神经系统负责监管的唾液流率(3]。

唾腺功能可以被大量的条件包括感染、系统性疾病如糖尿病、免疫状况,唾液腺肿瘤连同化疗和放疗造成的损害作为癌症的常见治疗方法(1]。管理的肿瘤,手术切除是治疗的选择,通常是结合放疗和化疗特别是完整切除肿瘤是不可能的4]。随着它的使用作为一个辅助,放射治疗也可以使用吗缓和治疗(5]。

基础治疗使用电离辐射的原则是,鉴别正常组织的修复率大,而恶性肿瘤细胞以及肿瘤细胞的高流动率3]。然而,电离辐射也影响正常组织躺在辐射领域,包括口腔黏膜、血管、肌肉、骨骼和更重要的是唾液腺(5- - - - - -8]。本文简要概述辐射诱导的唾液腺损伤及其管理,包括新兴技术。

发病机理

电离辐射造成损害的细胞损害细胞的脱氧核糖核酸(DNA) [9]。由于这些内部由辐射引起的变化,细胞而不是接受生长和分裂,所得对细胞凋亡(6,7]。生产活性氧(ROS)的NADPH氧化酶复合酶和氧化还原反应涉及重金属引起的脂质过氧化和细胞溶解颗粒释放蛋白水解酶在凋亡细胞细胞质的结果(10,11]。

已经观察到急性或直接辐射的影响出现在快速分裂组织和长期影响体现在更为成熟的组织,在细胞进入有丝分裂周期很长一段时间后。这个经典的唾液腺存在一个矛盾模拟(12]。唾液腺细胞,虽然分化良好,非常对辐射敏感的浆液腺泡超过粘液(3,5,6]。唾液的病机实质破坏被分为四个阶段:

一)直接的阶段:发生在几个小时的曝光和第一个的迹象细胞伤害变得明显。

b)短的阶段:在几周内发生的特点是水肿的变化,尝试走向复苏。

c)后期阶段:见过几个月后,曝光和伤害体现在组织水平

d)扩展阶段:这取决于分数的数量和规模,线性能量传递和反应修饰符(13]。

辐射诱导细胞死亡的radiosenstivity取决于组织和组织周转率,唾腺组织是由高度专业化的分泌上皮细胞(浆液腺泡的细胞)的寿命超过一个月(14]。的主要途径参与破坏这些唾液细胞高度争议的是:细胞凋亡,坏死和自噬。押韵的途径这浆液腺泡的损害归因于细胞凋亡而坏死和自噬尚未大幅报道负责辐射敏感性和持久的唾液腺功能的缺失15]。因辐射杀死死亡发生在生殖细胞和间期死亡。的生殖死亡与细胞周期特点而相关联间期死亡是独立于细胞分裂(14]。

提出了一些理论来解释上面说:

1984年,Abok等人提出的概念生成自由基,通过分泌颗粒膜的过氧化反应让他们渗透酶泄漏导致细胞溶菌作用[11]。然而这个概念是强烈反对16]。进一步研究中观察到,即使腺功能受到严重影响,并没有太多的消失,腺泡的细胞(9,10,17]。

下一个细胞的质膜被广泛认为是目标辐射诱导的损害。根据这一概念辐照细胞不会消失但有损失的细胞功能7]。通过水辐解产生的自由基靶细胞膜磷脂膜损害(7]。这是假设导致损害相关的质膜蛋白的信号传输,稍后继续涉及第二信使信号转导通路(9]。水的分泌减少,在急性期被归因于质膜损伤的影响渠道,AQP5水通道蛋白负责运动的水(7]。这是支持的另一项研究表明形态学变化包括液泡化,中断等离子体膜和核的变化包括成群染色质被认为引起腺泡的损伤(18]。

提出另一种机制来解释的急性影响立即变更唾功能在某种程度上可能是营养不良造成的,由于发展伴随的粘膜炎影响食物摄入量(19]。

还打算的,存在两类腺泡的细胞即分泌细胞,损害负责急性效应,不能分裂的细胞分裂和替换的分泌细胞表现为长期影响和腺体萎缩17]。

经常永久和进步的晚期并发症增加分数的大小增加或减少与同等数量的分数总剂量(1]。所定意的马克思,减少细胞群(hypocellularity),减少血液供应和缺氧的重要地位知之甚少的辐射造成的损害机制(5,20.]。损伤血管内皮(hypovascularity)和结缔组织原因减少氧气交付(缺氧)组织影响有氧呼吸和细胞死亡1,5]。

纤维化,常见于在稍后阶段,显然已经伴随着慢性表达的肿瘤生长factor-TGBβ,一个已知的刺激成纤维细胞的增殖和分化成纤维细胞胶原合成增加(负责12]。

研究由腺的组织学部分采取几周放疗后纤维化的显示特性,腺泡萎缩,失去实质,扩张有条纹的导管插入导管的增殖和扩张(5]。

并发症由于唾液损伤

Hyposalivation:暴露的唾液腺辐照导致hyposalivation导致口腔干燥。在人类中,只有一个星期后唾液流量减少到一半的放疗在总剂量与永久性的伤害5000 cGy或更大的治疗过程中是一种常见的期望大多数上皮恶性肿瘤总剂量达到6500到7500 cGy [1]。随着流速下降,唾液成分也改变了减少大量的免疫球蛋白,缓冲能力下降,增加粘度。Hyposalivation可能导致病人面临以下挑战(表1)。

涎腺炎:涎腺炎这个词用于唾腺炎症(1]。这是一个常见的并发症过程中遇到放射性碘疗法用于治疗分化甲状腺癌症。它出现在24小时内开始治疗,自行消失几天后与永久性的伤害发生在一些情况下(21- - - - - -25]。病人的主诉疼痛影响腺,肿胀和减少唾液函数(23]。建议的基本机制的主动运输泵在唾液腺细胞积累放射性碘离子由于其规模的相似性和向其他离子(24]。放射性碘导致periductal毛细血管的内皮细胞损伤导致periductal炎性浸润,导致管收缩和瞬态膨胀由于唾腺液体滞留25,26]。删除了越来越大的压力管道阻塞通常是自发和症状消失23]。

受损的唾液腺的管理

刺激唾液腺功能:刺激唾液腺功能期间或之后的放射治疗是一种公认的方法保存唾腺分泌的1]。Sialogouges被定义为一种物质使用在本地或系统增加唾液流率(27]。这些包括:

Parasympthetic药物:这些物质与胆碱能受体结合和模仿乙酰胆碱的影响28]。到目前为止;毛果芸香碱是最研究Sialogouges,刺激唾液函数在两个非辐照志愿者以及患者遭受辐射诱发口腔干燥使用时建议剂量的5 - 10毫克为最小的副作用(一天三次1,2]。

在不同的实验中,毛果芸香碱是有利于防范的急性效应辐射但不提供防御能力长期破坏性影响电离辐射本身(使用时17]。对系统性毛果芸香碱有效剩余唾功能是一个重要的标准,其缺失的原因之一大量患者未能应对毛果芸香碱治疗。而且,副作用的发展由于广义撤军(副交感神经刺激是主要原因29日]。它的使用是不受控制的哮喘患者禁忌,心血管疾病和窄角青光眼患者29日]。毛果芸香碱被有效如果唾液流率表明,作用机理是腺刺激而不是腺保护(30.)(表2)。

另一个毒蕈碱的受体(特别是M3)受体激动剂,Cevimeline,使用剂量30毫克的一天三次显示诱导某种程度的唾腺刺激,减少肺和心血管副作用,因为这些药物作用于受体发现主要在唾液和泪腺体(31日,32]。Cevimiline更有效使用时,预处理,通过放射防护效果,提出的作用机制是细胞内钙的海拔增加易位AQP5的31日]。

Bethanechole, cholinergic-Muscarinic受体激动剂在日常使用时剂量75毫克- 200毫克是有益而胃肠道副作用(1,32]。Anetholetrithione,代理人在腺泡细胞,调节受体网站作品增效剂的方式增加唾功能同时使用时副交感神经受体激动剂(32]。

无糖口香糖和糖果:无糖口香糖有助于刺激唾液流当有一些残留腺体功能(33]。效果是有限的,由于无法在睡眠时使用这些(32]。

苹果酸和抗坏血酸:虽然使用柠檬酸包含产品导致增加唾液分泌,这些应该小心使用增加酸度可能会进一步去除矿物质牙齿和导致受损粘膜刺激(32,33]。

针灸:针灸,虽然不是一个腺刺激的研究技术,表明患者提供有益残余腺体功能(34]。研究显示结果进行不同从暂时缓解口腔干燥症状没有改善(3]。

姑息治疗口腔干燥

这包括使用商用人工唾液替代品(6]。使用替代品当没有残余腺体功能和腺刺激不是一个选择(35]。制定本产品模仿唾纹理和电解质成分以及患者接受但是他们缺乏一个令人愉快的味道全唾液的抗菌和消化功能(1,35]。

患者指导消费饮食柔软湿润,避免食物会引发口腔干燥,导致进一步刺激粘膜,如酒精饮料、烟草、酸和辣的食物,干燥的食物,如饼干等食品应消耗和频繁的口液促进吞咽和防止愿望35]。应该避免使用口服假肢只要可行,因为他们对黏膜造成刺激(35]。

放射保护剂:这些是cytoprotective物质,声称有可能增加正常组织的耐受电离辐射(36]。

•Amifostine:由U。年代军队防辐射药物研发项目,它是第一个被FDA批准的药物的使用人类作为辐射防护剂(1,37]。它是一种含有活性前体药物的硫醇由质膜脱去磷酸碱性磷酸酵素的活性代谢物wr - 1065,通过其对有毒的自由基清除影响(37]。酸性和hypovascular环境在肿瘤组织中呈现的酶活性从而降低其对肿瘤细胞的影响(37]。常见副作用amifostine治疗呕吐后,低血压,金属味和特质反应(25]。皮下amifostine显示显著减少粘膜炎的发展与控制相比,副作用较小,完全没有低血压(38,39]。也看到amifostine唾腺保护中起着重要作用,是通过减少明显的严重程度和持续时间的放疗后口腔干燥与病人随访两年(40]。总之可用数据指向amifostine的有益作用在保护唾液腺2]。

•组胺:组胺、生物胺合成由组氨酸脱羧扮演着部分在不同的生理和病理功能,目前正在调查作为一个潜在的放射保护剂(40]。在各种研究已经观察到使用组胺显示保存的腺质量,减少导管和腺泡细胞的凋亡和保护细胞增殖能力40]。组胺的肠粘膜的保护作用辐射诱导损伤是通过粘膜上皮细胞增殖的调控和减少数量的细胞发生凋亡41]。唾腺,提出的作用机制是组胺引起易位Aquaporin-5渠道,负责水运在唾腺泡42]。

缺点包括毒性的发展从而限制剂量和辐射防护的效果可能会扩展到肿瘤细胞否定放疗的影响(41]。

•角质细胞生长因子(KGF):KGF纤维母细胞生长因子家族中的一员(FGF-7)刺激上皮细胞的增值43]。得出KGF治疗放疗后导致的扩散增加唾腺干细胞通过放疗而幸存下来的预处理与KGF导致干细胞数量开始增加,最终导致更大比例的细胞存活后治疗,但没有改变radiosenstivity的细胞是注意到44]。

再次使用KGF作为放射保护剂的主要担忧是其能力延长肿瘤细胞的增殖效应(44]。

•Tempol:Tempol硝基氧稳定,是一种有前景的药物在临床试验作为放射保护剂(45]。它是自由基的清除剂提供防御活性氧如H₂O₂(46]。

Tempol提供正常组织的放射防护效果有选择地因为Tempol没有减少产品的保护特性以及肿瘤组织的特征是明显的缺氧,Tempol减少并呈现无效(45]。

•igf - 1:igf - 1目前正在调查作为一个潜在的代理建立治疗患者放疗后口腔干燥(47]。胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)属于一个家庭的肽,类似于胰岛素的结构,是由许多组织分泌的但主要由肝脏在生长激素的影响下(48]。计划的行动的机制是激活内源性Akt的扮演着一个重要角色在细胞凋亡抑制49]。

igf - 1展示了一个重要的角色在恢复的辐射诱导损失函数(47]。

再次遇到的缺点是它对肿瘤细胞的影响的担忧,它可能作为促进肿瘤生长,然而应对这种担心各种策略正在开发针对特定组织交付方法(47]。

•去甲肾上腺素:合成肾上腺素能受体激动剂,结合尤其是α受体者127人。与去甲肾上腺素预处理表明显著减少电离辐射的影响包括腺泡的细胞萎缩和纤维化和通过第二信使的监管途径诱导细胞增殖的药物(36]。这种保护作用被认为是由于膜受体激活导致受体结合蛋白调节系统(48)(表3)。

唾腺保护:

•调强放射治疗(IMRT):强度的基本使用原则是使用计算机控制输送系统提供剂量梁形式,适应肿瘤的三维形状,同时减少了剂量受到相邻结构的最低水平。因此由于减少副作用和并发症的发展,大剂量可交付给肿瘤(50- - - - - -52]。病人固定是治疗的一个重要部分;技术利用包括使用头持有者,纹身或标记特定脸上地标,绷带,定制丙烯酸模具和口腔设备位置上颌骨和下颌骨(1]。使用强度导致放射治疗后明显降低口腔干燥与常规放疗相比(53]。

期间面临的一些挑战的使用强度,不当肿瘤覆盖率和剂量梯度不均匀会导致肿瘤复发。工作人员的技术要求较高的复杂和昂贵的设备(54]。

AMT(自适应放射剂量是一种较新的方法,重新规划完成治疗过程中防止过量唾液腺由于遇到更改,如收缩的肿瘤大小和体重的变化(55]。

颌下腺传输:这是一个小手术的颌下腺一边搬迁到子精神空间即场的辐射保护的地方(56]。

各种研究和试验报告的重要保护腺体功能转移后(57,58]。

唾腺Regenration:

干细胞Translantation:干细胞有能力分化,分化成不同类型的成熟细胞。研究表明干细胞的存在夹层的唾液腺的腺泡附近的管道系统。这些细胞被认为有可能分裂和再生的腺泡和导管。目前,它仅仅是一个概念,需要进一步的研究和发展有实际意义13]。

组织工程:的集成工程和生命科学发展的原则方法进行维修或更换受损组织。这种技术被用于发展人工唾腺。它包括盲管类似自然管道系统,植入颊粘膜。管是由生物兼容的可生物降解的homo聚合物或乳酸和羟基乙酸共聚物。该管有助于形成单层的极化上皮细胞产生的唾液。重要的因素考虑的时间植入。前治疗植入可能无法生存辐射,而贴治疗粘膜炎可能会影响经济增长。如前所述,进一步探索所需的主题是结论性的结果(13]。

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