1部门药物化学佛罗里达大学,1600 SW阿切尔Rd,盖恩斯维尔,佛罗里达州32610,美国
2麦克奈特脑研究所,佛罗里达大学盖恩斯维尔,佛罗里达州32610,美国
收到日期:11/09/2015;接受日期:18/10/2015;发表日期:25/10/2015
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快速的发展方法的合成特权脚手架启发化学库是药物发现的驱动力。吩嗪展示多样的生物活性(如抗癌、抗菌、抗真菌等)因此我们考虑吩嗪杂环的特权支架对药物发现的重要性。在这里,我们已经开发出一种合成方法,允许快速制备的四个不同的衍生品phenazine-1-carboxylic酸(PCA) 3 - 4从单一线性合成步骤,商用苯胺。这种step-economy集中方法利用Jourdan-Ullmann /硼氢化钠的环化途径合成一组不同的主成分分析小分子,其次是快速的多样化使用库尔修斯重组和一系列的酰胺化反应生成一个35图书馆多样化的吩嗪。
吩嗪、天然产品,特殊结构,有机合成,药物发现
特权支架已被描述为是否能够绑定的多个生物目标或化合物,共享一个特定的脚手架和显示一个多样的生物活性1- - - - - -4]。例如,吲哚被认为是一个特权脚手架indole-containing化合物被发现在许多临床使用代理(例如oxypertine、medmain)和天然产物(如长春花碱、利血平、okaramine N) (1]。特权支架作为有前途的领导结构在医学和鼓舞了许多化学库的合成靶向性和表型屏幕在药物发现的努力在过去的几十年里3]。
吩嗪天然产物和合成小分子拥有一个精致的和多样的生物活性(5,6]。出于这个原因,我们考虑吩嗪杂环1 (图1)是一个特权脚手架。天然吩嗪,比如phenazine-1-carboxylic酸2、绿脓菌素和iodinin细菌代谢物所产生的假单胞菌。总的来说,这类天然吩嗪通常被称为“吩嗪抗生素”由于其主要功能细菌战剂用于微生物竞争(5]。除了他们的抗菌活性,吩嗪小分子共同显示一组有趣的和治疗相关的生物活性,包括:一般抗癌活动(7),有选择性的抗癌活性白血病细胞系(8,抗真菌活性9),真菌antibiofilm活动(10,11),假单胞菌。信号的活动(12,13]。
图1:吩嗪1、2和主成分分析PCA提取小分子3 - 5,展示多样的生物活性对抗各种疾病状态。
Phenazine-1-carboxylic酸(PCA) 2是一个成员的吩嗪抗生素所产生的假单胞菌。(5]。2的生产假单胞菌。chlororaphis无性系种群。树蛙StFRB508由多个N-acylhomoserine内酯统治群体感应系统控制(14]。在假单胞菌。绿脓杆菌菌株PA14, PCA被证明(1)通过收购铁[促进细菌生物被膜的发展15),(2)促进生存通过改变细胞内氧化还原状态(16]。
PCA脚手架是一种很有前途的领导结构为多个疾病领域,因其已获得了高度的关注能力有效地插入DNA导致PCA二聚体对人类的进步临床试验治疗实体肿瘤(结构3图1)[7,17,18]。此外,N-aryl和N-heteryl酰胺PCA已经证明有效的类似物抗菌活动对结核分枝杆菌H37Rv和耐药菌株(最低抑制浓度范围0.19μg /毫升至0.79μg /毫升;(结构4,图1)[19]。PCA的酰胺类似物也证明低摩尔效力作为杀真菌剂对作物真菌辣椒(95](结构,图1)。基于建立PCA-based化合物的生物活性,phenazine-1-carboxylic酸提取小分子确实是特权结构。
考虑到多样的生物医学应用PCA-derived小分子药物发现和缺乏吩嗪的库,我们感兴趣发展迅速,主要集中在合成方法多样化PCA的小分子。后仔细检查各种合成方法生成多样化的PCA类似物,我们决定使用copper-promoted Jourdan-Ullmann功能化苯胺反应之间的适当,2-bromo-3-nitrobenzoic酸还原环封与钠紧随其后硼氢化将理想(20.]。我们吸引了这条路线,因为机会生成高度多样化的PCA类似物在6 - 7 - 8 -和9-positions吩嗪杂环从商用,成本有效的构建块(苯胺图2)。
图2:模块化和step-economic合成了多样化的PCA方法提取小分子的发现。
除了多样化的PCA的快速合成化合物使用Jourdan-Ullmann /还原环合路线,我们的目标是进一步多元化PCA类似物(图2)。功能化PCA的支架可以通过酰胺的形成。或者,我们使用一个库尔修斯重排,将PCA化合物转换成小说1-aminophenazine小分子,可另外作为起始原料反向酰胺的合成类似物的多样化的PCA构建块。
我们之前报道的几个主成分分析的合成类似物在调查导致一系列bromophenazines展示强大的发现对革兰氏阳性人类病原体的抗菌活性金黄色葡萄球菌和葡萄球菌epidermidis(21]。在这里,我们报告的完整细节的发展一种快速合成方法,有可能产生不同的集合PCA-derived生物筛选化合物3 - 4从单一合成步骤,商用苯胺原料。
PCA的合成类似物的第一步是copper-promoted Jourdan-Ullmann 2-bromo-3——之间的耦合对硝基苯甲酸和各种苯胺原料。在以前的报告由其他组,Jourdan-Ullmann苯胺类之间的耦合和2-bromo-3-nitrobenzoic酸报道2和48小时内完成20.,22,23),然而,我们发现这copper-promoted碳氮偶联反应通常需要16到18个小时。这个反应通常被证明是相当健壮的规模一克2-bromo-3-nitrobenzoic酸和允许成功的15个不同的苯胺类的碳氮耦合包含一系列官能团,包括:卤素原子,烷基、甲氧基、酯组。在我们的调查过程中,收益率Jourdan-Ullmann耦合反应介于29 - 99%之间,平均收益率为60%提供化合物6 20 (图3)。
图3:合成路线phenazine-1-carboxylic酸涉及Jourdan-Ullmann耦合和硼氢化钠还原环关闭。所有Jourdan-Ullmann产品(化合物6 20)和phenazine-1-carboxylic酸(化合物2,21-32)包含在收益百分比。
Jourdan-Ullmann耦合后,用硼氢化钠还原闭环反应形成吩嗪- 1-carboxylic酸2和21-32 non-functionalized(即。,PCA 2)或多样化官能团在6 - 7 - 8 -和/或9-position (s)的吩嗪杂环与氟、氯、溴、烷基-甲氧基或羧酸组。硼氢化钠还原环闭合的成功率很好我们可以合成所需的PCA类似物(2和21-32)13的15 (87%)Jourdan-Ullmann基质(6 20)合成。我们无法获得所需的PCA化合物还原环化合物12和18。基板12和18出人意料的取得了PCA 2作为唯一观察到由于over-reduction产品。成功环关闭反应的平均收益率为44%,大范围的收益率(1 - 84%的收益率)在我们的PCA的合成类似物2和21-32。
以前borohydride-promoted钠还原环关闭2 -((苯基)氨基)3-nitrobenzoic酸形成PCA类似物已报告需要2到24小时内完成(20.,22- - - - - -24]。在我们的手中,我们发现我们还原闭环反应的最佳反应时间是24小时~ (60 - 70°C到回流水或甲醇作为溶剂)。迟滞环化反应(如由TLC分析反应)被portion-wise最有效地推动完成添加额外的硼氢化钠。我们发现5到10的硼氢化钠最适合大多数基质的环关闭相应的主成分分析的模拟。我们还指出,产品收益率还原环关闭反应通常是减少在延长反应时间(≥36小时)。
有趣的是,很少有发表1H和13C NMR光谱类似PCA化合物的使用这个step-economic路线(20.- - - - - -24]。除了我们的以前的报告21),我们发现只有一个参考,提供核磁共振光谱的两个phenazine-1-carboxylic酸regiomeric同分异构体分离单个硼氢化钠还原环关闭反应(24]。大多数的PCA类似物(即。,2,21- - - - - -32) we synthesized during the course of these studies proved to be very difficult to purify following previously reported purification procedures, which include: recrystallization, trituration, and alcohol solvent washes. Despite our best efforts, we found that these purification procedures typically produced PCA compounds whose purity was insufficient for assessment in biological assays or screens (<80% purity by1H NMR分析;数据未显示)。Gamage和同事报告了使用柱层析法(硅胶)净化PCA类似物的研究(23- - - - - -26),我们还发现需要最佳纯度的PCA类似物2和21-32(见补充材料1H和13C NMR光谱)。
PCA的成功合成类似物2和21-32之后,我们的下一个目标是使不同的PCA酰胺类似物。我们治疗的几个主成分分析类似物与亚硫酰氯甲苯在升高的温度下有效地转化这些PCA类似物相应的酸性氯化物。进行酰胺化PCA派生的酸性氯化物很容易通过添加氨水或一个苯胺起始物料进行集中收集10 PCA酰胺(即。化合物33-42)平均收益率为59% (图4)。
图4:SynthetiFc idguivree r4。iSfiycnathteitoicn d oivfe prshifiecnataiozni nofe p-1he-ncaazrinbeo-1x-yclaircb oaxcyildics tcoid sm toa mkeak feo说fcoucusseedd llibibrarraiersi eosf PoCfA P dCeAri vde raimveidde sa (m33i-d42e) s, P (C3A3 -d4er2iv) e, dP CA派生胺(43-50)和PCA反向酰胺(51-54)。
PCA酰胺小分子尤其有前途的领导结构的发现新的抗癌、抗结核、抗真菌剂。未来的研究将包括这些不同的筛选PCA-amide结构在不同的表型、面向目标屏幕。此外,PCA-derived酰胺非常适合并行合成策略(1)的合成吩嗪- 1-carboxylic酸我们可伸缩> 150毫克,(2)我们可以迅速从耦合不同phenazine-1-carboxylic合成PCA-derived酰胺的集合与商用胺酸。
PCA的进一步多元化脚手架是由叠氮化反应diphenylphosphoryl (DPPA) 8 PCA类似物,其次是与水反应产生1-aminophenazine小分子43-50 (图4在锅)。库尔修斯重排反应的平均收益率为41%。我们还acylated(即三库尔修斯产品。,1- - - - - -aminophenazines 43, 45 and 50) with either 3-bromobenzoyl chloride or 4-fluorobenzoyl chloride to give four PCA reverse amide structures 51-54 in 71% average yield.
总之,我们已经确定了基于phenazine-1-carboxylic酸小分子的特权结构重视药物发现,我们报告的合成方法的发展收益不同集合的PCA类似物从一个单一的、商用苯胺起始物料在三到四个线性步骤。使用这种方法,我们迅速组装聚焦图书馆35 PCA-inspired小分子来驱动我们的发现项目。生物筛选这个图书馆目前正在和细节从这些研究将适时公布。
一般信息
所有化学试剂购买从商业来源和使用前未经纯化。反应是氩惰性气氛下进行。分析薄层色谱法(TLC)使用250μm硅胶60 F254执行预涂板(EMD化工有限公司)。闪光柱层析法进行使用60 230 - 400目硅胶(吸附剂技术)。1H NMR实验记录在瓦里安汞六400光谱仪(400 MHz)。13C NMR实验记录在瓦里安汞六400光谱仪(100 MHz)和力量皇冠- iii - 500光谱仪分别(126 MHz)。光谱得到以下溶剂(参考峰1H和13C信号):CDCl3(1H NMR: 7.26 ppm;13C NMR: 77.23 ppm), d6dmso (1H NMR: 2.50 ppm;13C NMR: 39.52 ppm), d6丙酮(1H NMR: 2.05 ppm;13C NMR: 206.68 ppm, 29.84 ppm)。核磁共振样品的各溶剂峰葬在样本信号使用经颅磁刺激在0.00 ppm作为参考1H NMR实验。核磁共振实验在室温下进行报告和光谱使用MestReNova 8.1软件。化学位移值(δ)发表在ppm (ppm)1H NMR和13C NMR光谱。1H NMR多样性报道:s =单线态,d =紧身上衣,t =三联体,q =四方,m =多重态,br =广泛。高分辨率质谱(,8经)获得使用安捷伦6220 ESI-TOF (DART电离模式)的质谱设备(化学系)佛罗里达大学的。所有新化合物被报道在这个实验部分描述数据。
flame-dried圆底烧瓶是按顺序添加2-bromo-3-nitrobenzoic酸(250毫克,1.02更易),氯化铜(I)(10.0毫克,0.10更易)和催化量的铜粉(3.25毫克,0.05更易)。瓶被清除与氩前5分钟苯胺起始物料(1.52更易),N-ethylmorpholine(0.26毫升,2.03更易)和2,3-butanediol(0.63毫升)被添加和由此产生的反应混合物加热到70°C和搅拌17小时(直到反应是完成由薄层色谱分析)。反应被冷却到室温和稀释25毫升0.1 n氢氧化铵水溶液,然后过滤/ c盐的薄垫。由此产生的滤液2 n水慢慢倒进5毫升盐酸和由此产生的沉淀过滤屈服标题化合物,使用前未经纯化。注意:分析样品几Jourdan-Ullmann产品通过柱层析法纯化(使用己烷:乙酸乙酯洗提产品)1H和13C NMR光谱。
2 -(4 -氟苯基)氨基)3-nitrobenzoic酸(7):黄色固体(1.05 g, 94%)。1H NMR:(400 MHz, d6dmso)δ9.85(年代,1H), 8.19 (dd, J = 7.7, 1.6赫兹,1H), 8.06 (dd, J = 7.7, 1.6赫兹,1H), 7.12 - 7.04 (m, 3 H), 7.01 - 6.94 (m, 2 H)。13C NMR:(100 MHz, d6dmso)δ168.6,158.4 (d J = 242 Hz), 139.5 (2), 137.9 (d J = 2.6赫兹),136.7,130.9,120.7 (d J = 8.2赫兹),120.2,118.7,115.8 (d J = 22.6赫兹)。,8经(DART): calc. C13H10FN2O4[M + H]+发现:275.0481:275.0481。议员:184 - 185°C。
(2)- (2,4-dichlorophenyl)氨基3-nitrobenzoic酸(9):黄色固体(328毫克,99%)。1H NMR:(400 MHz, d6dmso)δ9.96 (br年代,1H), 8.25 (dd, J = 7.8, 1.7赫兹,1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 1.7赫兹,1H), 7.67 (d J = 2.4赫兹,1H), 7.23 (m,1H), 7.20 (d J = 8.0赫兹,1H), 6.86 (d J = 8.7赫兹,1H)。13C NMR:(100 MHz, d6dmso)δ169.0,140.2,138.3,137.9,137.3,131.3,129.8,128.1,127.4,125.5,121.7,120.9,118.7。,8经(DART): calc. C13H9Cl2N2O4[M + H]+发现:325.9772:325.9774。议员:211 - 212°C。
4.2.3。(2)- (4-iodophenyl)氨基3-nitrobenzoic酸(12):黄色固体(833毫克,53%)。1H NMR:(400 MHz, d6丙酮)δ12.01 (br年代,1H), 9.96(年代,1H), 8.34 (dd, J = 7.8, 1.7赫兹,1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.7赫兹,1H), 7.68 - 7.51 (m, 2 H), 7.16 (t, J = 8.0赫兹,1H), 6.87 - 6.79 (m, 2 H)。13C NMR:(100 MHz, d6丙酮)δ169.1,142.6,141.1,140.2,138.9,137.7,132.1,121.7,120.5,119.9,86.5。,8经(DART): calc. C26H16我2N4O8Na [2 (mh) + Na)- - - - - -发现:788.8955:788.8977。议员:188 - 189°C。
4.2.4。2 - (4 - (methoxycarbonyl)苯基)氨基)3-nitrobenzoic酸(13):黄色固体(478毫克,37%)。1H NMR:(400 MHz, d6- DMSO):δ13.68 (br年代,1H), 9.57(年代,1H)、8.16 (ddd, J = 9.9, 8.0, 1.6赫兹,2 H), 7.82 - 7.74 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 8.0赫兹,1H), 6.93 - 6.83 (m, 2 H), 3.79(年代,3 H)。13C NMR:(100 MHz, d6dmso):δ167.6,165.9,147.6,143.0,136.2,135.5,130.8,129.8,125.5,122.6,121.9,115.6,51.8。,8经(DART): calc. C15H13N2O6[M + H]+发现:317.0768:317.0766。议员:199 - 201°C。
2 -(4 -叔丁基苯基)氨基)3-nitrobenzoic酸(15):黄色固体(937毫克,73%)。1H NMR:(400 MHz, d6dmso)δ9.91 (br年代,1H), 8.21 (dd, J = 7.8, 1.7赫兹,1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 1.7赫兹,1H), 7.25 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 8.0赫兹,1H), 6.84 (m, 2 H), 1.24(年代,9 H)。13C NMR:(100 MHz, d6dmso)δ168.7,145.6,139.5,139.1,138.8,136.8,130.9,125.8,120.1,118.6,117.7,34.0,31.2。,8经(DART): calc. C17H19N2O4[M + H]+发现:315.1339:315.1340。议员:199 - 201°C。
(2)- (3 5-dimethylphenyl)氨基3-nitrobenzoic酸(16):黄色固体(513毫克,44%)。1H NMR:(400 MHz, d6dmso)δ13.78 (br年代,1H), 9.85(年代,1H), 8.19 (dd, J = 7.8, 1.7赫兹,1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 1.7赫兹,1H), 7.07 (t, J = 8.0赫兹,1H), 6.64(年代,1H), 6.52 (s, 2小时),2.16(年代,6 H)。13C NMR:(100 MHz, d6dmso)δ168.7,141.0,139.8,138.8,138.3,136.6,130.8,125.0,120.0,118.6,115.7,20.9。,8经(DART): calc. C15H15N2O4[M + H]+发现:285.0888:285.0888。议员:221 - 222°C。
(2)- (2,3-dimethylphenyl)氨基3-nitrobenzoic酸(17):黄色固体(373毫克,32%)。1H NMR:(400 MHz, d6dmso)δ9.88(年代,1H), 8.21 (dd, J = 7.8, 1.7赫兹,1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 1.7赫兹,1H), 7.00 (t, J = 8.0赫兹,1H), 6.93 - 6.86 (m, 2 H), 6.59 (t, J = 4.6赫兹,1H), 2.27(年代,3 H), 2.20(年代,3 H)。13C NMR:(100 MHz, d6dmso)δ169.1,141.0,139.5,138.8,137.6,136.7,131.1,128.6,126.0,125.6,118.6,117.5,115.6,20.2,13.6。,8经(DART): calc. C15H15N2O4[M + H]+发现:285.0888:285.0888。议员:204 - 205°C,点燃206°C (25]。
(2)-(苯基)氨基3-nitrobenzoic酸起始物料(0.61更易)溶解在15毫升水2 n氢氧化钠和治疗与硼氢化钠(139毫克,3.67更易)。由此产生的反应混合物加热到70°C和被允许搅拌至起始物料消耗(反应进行薄层色谱分析)。完成反应,反应瓶的内容被倒进冰,淬火与3毫升2 n水盐酸,与二氯甲烷提取3×50毫升。汇集有机层用盐水洗净,干了硫酸钠,通过旋转蒸发浓缩。原油混合使用二氯甲烷吸附在硅胶(然后通过旋转蒸发干)和色谱仪使用二氯甲烷或己烷:乙酸乙酯产品交付相应的主成分分析。
氢化钠(960毫克,24.0更易)添加了部分6毫升的甲醇在0°C(4米NaOMe解决方案)前2 -((苯基)氨基)3-nitrobenzoic酸起始物料(0.32更易)添加硼氢化钠紧随其后(120毫克,3.2更易)。反应然后加热至回流和允许搅拌至完成反应(如由薄层色谱分析)。反应完成后,这些混合物冷却到5°C和原油产品过滤,然后用低温甲醇洗。产品通过柱色谱法提纯使用二氯甲烷:甲醇洗提相应的主成分分析产品。
7-fluorophenazine-1-carboxylic酸(21):黄色固体(34.1毫克,39%;程序)。1H NMR:(400 MHz, d6dmso)δ14.21(年代,1H), 8.52 (m,1H), 8.49 - 8.43 (m, 2 H), 8.14 - 8.06 (m, 2 H), 8.04 (m,1H)。13C NMR:(100 MHz, d6dmso)δ166.6,163.1 (d J = 249 Hz), 143.6, 142.7, 139.3, 138.9, 133.2, 132.8, 131.9 (d J = 10.7赫兹),131.1,129.6,124.4 (d J = 28.5赫兹),111.5 (d J = 21.2赫兹)。,8经(DART): calc. C13H8FN2O2 [M + H]+发现:243.0564:243.0564。议员:> 250°C。
7、9-dichlorophenazine-1-carboxylic酸(23):黄色固体(2.5毫克,1%;程序)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ15.08(年代,1H), 9.04 (d J = 7.2赫兹,1H), 8.53 (d J = 8.7赫兹,1H), 8.30(年代,1H), 8.18 - 8.01 (m, 2 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ165.4,144.4,144.1,139.9,138.6,137.5,135.8,134.9,133.3,133.1,132.1,127.6,125.6。,8经(DART): calc. C13H7Cl2N2O2 [M + H]+发现:292.9879:292.9881。议员:> 250°C。
phenazine-1, 7-dicarboxylic酸(26):黄色固体(304毫克,84%;程序)。1H NMR:(400 MHz, d6dmso)δ8.73(年代,1H), 8.55 - 8.44 (m, 2 H), 8.42 (dd, J = 9.1, 1.7赫兹,1H), 8.37 (d J = 9.0赫兹,1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 7.0赫兹,1H)。13C NMR:(126 MHz, d6dmso)δ172.0,166.7,166.6,143.1,142.6,142.0,140.3,133.9,133.1,131.6,130.9,130.8,130.0,128.9。,8经(DART): calc. C14H9N2O4 [M + H]+发现:269.0557:269.0551。议员:> 250°C。
7 -(叔丁基)phenazine-1-carboxylic酸(28):黄色固体(62毫克,70%;程序B)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.87 (m,1H), 8.43 (m,1H), 8.17 - 8.11 (m, 2 H), 8.08 (dd, J = 9.2, 2.0赫兹,1H), 7.97 (m,1H), 1.49(年代,9 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ166.2,155.7,144.4,143.4,139.7,138.8,136.8,135.0,133.4,130.2,127.3,124.9,124.4,35.9,30.8。,8经(DART): calc. C17H17N2O2[M + H]+发现:281.1285:281.1281。议员:200 - 201°C。
6、8-dimethylphenazine-1-carboxylic酸(29):黄色固体(189毫克,53%;程序)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ15.87(年代,1H), 8.92 (dd, J = 7.2, 1.4赫兹,1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 1.3赫兹,1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.5赫兹,1H), 7.85(年代,1H), 7.61(年代,1H), 2.91(年代,3 H), 2.65(年代,3 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ166.6,144.9,142.9,142.1,140.4,139.8,138.2,136.9,135.6,134.0,129.3,124.7,124.0,22.8,17.6。,8经(DART): calc. C15H13N2O2[M + H]+发现:253.0972:253.0972。议员:249°C(分解)。
8、9-dimethylphenazine-1-carboxylic酸(30):黄色固体(41毫克,47%;程序B)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.90 (d J = 7.1赫兹,1H), 8.45 (d J = 8.7赫兹,1H), 8.12 - 7.89 (m, 2 H), 7.74 (d J = 8.9赫兹,1H), 2.78(年代,3 H), 2.64(年代,3 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ166.4,143.4,142.3,141.7,139.6,139.2,137.0,136.0,134.9,132.2,129.8,127.1,124.8,21.3,13.8。,8经(DART): calc. C15H13N2O2[M + H]+发现:253.0972:253.0971。议员:240°C(分解)。
程序(主酰胺合成)
phenazine-1-carboxylic酸(0.16更易)起始物料溶解在2.0毫升甲苯添加亚硫酰氯(57μL, 0.79更易)在室温下。结果反应混合物加热到65°C 3小时前通过旋转蒸发浓缩。原油酸性氯化物被在2.0毫升二氯甲烷和0.2毫升30%氨水添加导致立即降水的黄色固体。搅拌反应继续在一夜之间,被过滤和洗冷二氯甲烷。原油产品在短的硅胶塞筛选了与乙酸乙酯和集中产生纯相应主酰胺。
过程B(二级酰胺合成)
phenazine-1-carboxylic酸(0.16更易)起始物料溶解在2.0毫升甲苯添加亚硫酰氯(57μL, 0.79更易)在室温下。结果反应混合物加热到65°C 3小时前通过旋转蒸发浓缩。原油酸性氯化物被在二氯甲烷和相应的伯胺2.0毫升/苯胺(0.32更易),添加了一个黄色沉淀立即形成。反应是允许在一夜之间轰动之前被稀释在乙酸乙酯和2 n水盐酸洗,其次是水碳酸氢钠和最后盐水。有机层结合,干硫酸钠和集中给原油产品。酰胺是然后通过柱层析法纯化使用己烷:洗提纯二酰胺乙酸乙酯。
7 -(叔丁基)phenazine-1-carboxamide(35):黄色固体(5.2毫克,42%;程序)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ10.76 (br年代,1H), 8.98 (dd, J = 7.2, 1.6赫兹,1H), 8.40 (dd, J = 8.7, 1.6赫兹,1H), 8.23 - 8.09 (m, 2 H), 8.02 (dd, J = 9.3, 2.1赫兹,1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 7.1赫兹,1H), 6.38 (br年代,1H), 1.50(年代,9 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ166.9,154.9,143.7,143.5,140.7,140.6,135.5,134.3,131.9,129.9,129.0,128.6,124.2,35.8,30.9。,8经(DART): calc. C17H18N3O (M + H)+发现:280.1444:280.1448。议员:> 250°C。
7-methoxyphenazine-1-carboxamide(36):黄色固体(16.0毫克,40%;程序)。1H NMR:(400 MHz, d6dmso)δ9.71 (br年代,1H), 8.58 (dd, J = 7.1, 1.5赫兹,1H), 8.33 (dd, J = 8.6, 1.5赫兹,1H), 8.30 (d J = 9.5赫兹,1H), 8.10 - 7.97 (m, 2 H), 7.71 (dd, J = 9.5, 2.8赫兹,1H), 7.55 (d J = 2.8赫兹,1H), 4.04(年代,3 H)。13C NMR:(100 MHz, d6dmso)δ165.8,161.4,144.4,142.7,138.6,138.5,132.5,132.4,130.9,130.6,130.2,127.5,104.5,56.3。,8经(DART): calc. C14H12N3O2[M + H]+发现:254.0924:254.0928。议员:> 250°C。
6、7、8-trimethoxyphenazine-1-carboxamide(37)。黄色固体(1.8毫克,45%;程序)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ10.76 (br年代,1H), 8.93 (dt, J = 7.2, 1.3赫兹,1H), 8.47 (dt, J = 8.7, 1.3赫兹,1H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.0赫兹,1H), 7.20(年代,1H), 6.28 (br年代,1H), 4.28(年代,3 H), 4.18(年代,3 H), 4.13(年代,3 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ167.2,158.6,145.6,145.5,141.4,140.7,140.2,137.2,135.4,134.7,128.5,128.1,101.0,62.8,62.0,56.8。,8经(DART): calc. C16H16N3O4[M + H]+发现:314.1135:314.1139。议员:245°C(分解)。
(N) - 3-bromophenyl phenazine-1-carboxamide (38):黄色固体(34.0毫克,80%;程序B)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ13.29(年代,1H), 8.96 (dd, J = 7.1, 1.6赫兹,1H), 8.36 (dd, J = 8.5, 1.6赫兹,1H), 8.25 (m,1H), 8.17 (m,1H), 8.12(年代,1H), 8.00 - 7.84 (m, 3 H), 7.74 (dt, J = 6.7, 2.3赫兹,1H), 7.32 - 7.20 (m, 2 H);1H NMR:(400 MHz, d6dmso)δ12.34(年代,1H), 8.62 (dd, J = 7.0, 1.5赫兹,1H), 8.46 (dd, J = 8.7, 1.5赫兹,1H), 8.41 (m,1H), 8.34 - 8.27 (m, 2 H), 8.13 - 8.01 (m, 3 H), 7.79 (dt, J = 7.8, 1.8赫兹,1H), 7.43 - 7.33 (m, 2 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ162.6,143.6,143.3,140.9,140.4,140.3,136.2,134.5,132.4,131.4,130.5,130.2,130.0,128.8,128.6,127.3,123.4,123.0,118.9。,8经(DART): calc. C19H13BrN3O (M + H)+发现:378.0236:378.0239。议员:182 - 184°C,点燃193 - 196°C (DMSO)。注意:19日我们1H NMR和MP数据不匹配之前报道的化合物38。列表1De Logu H NMR数据报告和同事11 12质子信号的38 (ref。19 /复合38对应于“PCN-36”) .19
(N) - 3-bromophenyl 7-bromo-phenazine-1-carboxamide (39):黄色固体(24.0毫克,32%;程序B)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ13.11(年代,1H), 9.04 (m,1H), 8.50 (m,1H), 8.40 (m,1H), 8.14 (m,1H), 8.10 (m,1H), 8.05 - 7.97 (m, 2 H), 7.77 (m,1H), 7.33 - 7.27 (m, 2 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ162.6,144.1,143.6,140.6,140.2,139.7,136.8,136.2,134.6,132.1,131.1,130.6,130.1,129.0,127.6,126.1,123.6,123.0,119.2。,8经(DART): calc. C19H12Br2N3O (M + H)+发现:457.9322:457.9331。议员:240 - 242°C。
N - (3-bromophenyl) 6、7、8-trimethoxyphenazine-1-carboxamide (40):黄色固体(21.1毫克,27%;程序B)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ13.39(年代,1H), 8.98 (dd, J = 7.2, 1.2赫兹,1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 1.2赫兹,1H), 8.18 (m,1H), 7.90 (dd, J = 7.1, 1.3赫兹,1H), 7.77 (m,1H), 7.33 - 7.28 (m, 2 H), 7.17(年代,1H), 4.30(年代,3 H), 4.20(年代,3 H), 4.19(年代,3 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ163.3,159.0,145.7,145.6,141.3,140.4,140.1,139.7,137.3,135.4,134.8,130.5,128.7,127.8,127.3,123.8,123.0,119.2,100.3,62.8,62.0,56.9。,8经(DART): calc. C22H19BrN3O4[M + H]+发现:468.0553:470.0536。议员:230°C(分解)。
(N) - 4-fluorophenyl 7-bromo-phenazine-1-carboxamide (41):黄色固体(101毫克,97%;程序B)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ13.03(年代,1H), 9.06 (dd, J = 7.2, 1.5赫兹,1H), 8.49 (d J = 2.0赫兹,1H), 8.39 (dd, J = 8.7, 1.5赫兹,1H), 8.10 (d J = 9.2赫兹,1H), 8.05 - 7.96 (m, 2 H), 7.92 - 7.80 (m, 2 H), 7.19 - 7.08 (m, 2 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ162.4,159.7 (d J = 245 Hz), 144.1, 143.5, 140.6, 139.7, 136.6, 136.1, 135.0 (d J = 3.0赫兹),134.4,132.1,131.1,130.0,129.2,126.0,122.3 (d J = 7.6赫兹),116.0 (d J = 22.2赫兹)。,8经(DART): calc. C19H12BrFN3O (M + H)+发现:396.0142:396.0131。议员:218 - 220°C。
N - (4-fluorophenyl) 6、7、8-trimethoxyphenazine-1-carboxamide (42):黄色固体(15.0毫克,79%;程序B)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ13.23(年代,1H), 8.98 (dd, J = 7.3, 1.6赫兹,1H), 8.46 (dd, J = 8.6, 1.6赫兹,1H), 7.92 - 7.81 (m, 3 H), 7.17 - 7.09 (m, 3 H), 4.30(年代,3 H), 4.19(年代,3 H), 4.17(年代,3 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ163.2,159.5 (d J = 239 Hz), 158.9, 145.6, 145.5, 141.3, 140.1, 139.7, 137.2, 135.3, 135.2 (d J = 2.6赫兹),134.6,128.7,128.0,122.4 (d J = 7.9赫兹),115.9 (d J = 23.3赫兹),100.3,62.8,62.0,56.9。,8经(DART): calc. C22H19FN3O4[M + H]+发现:408.1354:408.1367。议员:215 - 216°C。
phenazine-1-carboxylic搅拌溶液的酸(0.058更易)起始物料溶解在1.0毫升的10:1四氢呋喃:三乙胺(茶)解决方案添加diphenylphosphoryl叠氮化(DPPA;13μL 0.064更易)。允许产生的反应混合物搅拌2.5小时0.2 mL去离子水添加和由此产生的反应混合物被允许为额外的回流2小时。这一次后,反应是允许冷却至室温与二氯甲烷在被稀释。这二氯甲烷的解决方案是用盐水洗净,干硫酸钠和集中在减少压力。原油材料然后通过柱层析法纯化使用己烷:乙酸乙酯产量相应1-aminophenazine产品。
9-chlorophenazin-1-amine (44):红色固体(4.0毫克,30%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.14 (dd, J = 8.8, 1.1赫兹,1H), 7.89 (dd, J = 7.3, 1.3赫兹,1H), 7.76 - 7.65 (m, 2 H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.1赫兹,1H), 6.96 (dd, J = 7.4, 1.1赫兹,1H), 5.32 (br年代,2 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ144.6,144.5,144.4,137.8,135.0,133.5,133.3,130.0,129.1,128.8,116.9,108.2。,8经(DART): calc. C12H9ClN3[M + H]+发现:230.0480:230.0484。议员:169 - 170°C。
7-ethylphenazin-1-amine (46):紫色固体(6.7毫克,25%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.11 (d J = 8.9赫兹,1H), 7.98(年代,1H), 7.67 - 7.58 (m, 2 H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.4赫兹,1H), 6.90 (dd, J = 7.3, 1.4赫兹,1H)、2.94 (q, J = 7.5赫兹,2 H), 1.41 (t, J = 7.6赫兹,3 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ147.4,144.2,144.0 (2),140.4,134.9,132.1,131.9,129.4,126.0,117.2,107.6,29.4,14.8。,8经(DART): calc. C14H14N3[M + H]+发现:224.1182:224.1186。议员:105 - 107°C。
7 -(叔丁基)phenazin-1-amine (47):紫色固体(10.8毫克,67%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.19 - 8.06 (m, 2 h), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.1赫兹,1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 7.2赫兹,1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.4赫兹,1H), 6.90 (dd, J = 7.3, 1.3赫兹,1H), 5.18 (br年代,2 H), 1.48(年代,9 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ154.0,144.2 (2),143.9,140.2,135.1,132.0,129.5,129.1,123.8,117.2,107.7,35.7,31.0。,8经(DART): calc. C16H18N3[M + H]+发现:252.1495:252.1499。议员:191 - 193°C。
6、8-dimethylphenazin-1-amine (48):红色固体(4.4毫克,10%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.80(年代,1H), 7.64 - 7.54 (m, 2 H), 7.47(年代,1H), 6.92 (dd, J = 6.5, 2.0赫兹,1H), 2.87(年代,3 H), 2.58(年代,3 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ143.9,143.2,142.5,141.8,140.0,137.2,134.9,132.7,130.9,125.9,118.1,107.9,22.4,17.8。,8经(DART): calc. C14H14N3[M + H]+发现:224.1182:224.1185。议员:170 - 172°C。
7-methoxyphenazin-1-amine (49):红色固体(10.0毫克,26%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ8.04 (d J = 9.4赫兹,1H), 7.60 (m,1H), 7.48 (d J = 8.8赫兹,1H), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.8赫兹,1H), 7.38 (d J = 2.7赫兹,1H), 6.87 (d J = 7.4赫兹,1H), 5.18 (br年代,2 H), 4.00(年代,3 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ161.5,145.4,144.4,144.1,138.5,133.6,132.2,130.9,125.4,116.8,107.3,104.6,56.1。,8经(DART): calc. C13H12N3O (M + H)+发现:226.0975:226.0979。议员:167 - 168°C,点燃168 - 171°C。26]。
6、7、8-trimethoxyphenazin-1-amine (50):红胶(4.0毫克,40%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ7.66 (dd, J = 8.7, 1.2赫兹,1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 7.3赫兹,1H), 6.92 (dd, J = 7.4, 1.2赫兹,1H), 4.25(年代,3 H), 4.14(年代,3 H), 4.08(年代,3 H)。(注:一个芳香质子信号在我们的缺席1H NMR谱和最有可能埋在我们的CDCl3参考峰)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ156.7,145.6,145.3,143.4,142.0,139.9,137.4,134.0,130.5,118.1,108.5,101.6,62.6,61.9,56.6。,8经(DART): calc. C15H16N3O3[M + H]+发现:286.1186:286.1193。
1-aminophenazine搅拌溶液的起始物料(0.20更易)二氯甲烷增加了三乙胺(56μL 0.40更易),然后各自的酸性氯化物(1.2,0.24更易)。由此产生的反应混合物被允许在室温下搅拌一小时之前和乙酸乙酯稀释,洗先后与2 n(在分液漏斗)水盐酸,紧随其后的是盐水、饱和碳酸氢钠最后盐水。有机层被收集,通过旋转蒸发干硫酸钠和集中。原油材料受到了柱层析法使用己烷:乙酸乙酯承受纯扭转酰胺类似物。
(3-bromo-N) - phenazin-1-yl苯甲酰胺(51):黄色固体(33.0毫克,86%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ10.61 (br年代,1H), 8.92 (dd, J = 7.5, 1.4赫兹,1H), 8.34 - 8.20 (m, 3 H), 8.02 (dt, J = 7.8, 1.4赫兹,1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 1.3赫兹,1H), 7.91 - 7.81 (m, 3 H), 7.76 (m,1H), 7.47 (t, J = 7.9赫兹,1H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ164.0,144.0,143.3,141.2,136.9,135.2,134.8,133.9,131.7,131.0,130.9 (2),130.6,129.8,129.4,125.8,123.8,123.4,116.4。,8经(DART): calc. C19H13BrN3O (M + H)+发现:378.0236:378.0240。议员:179 - 180°C。
(3-bromo-N) - 7-bromophenazin-1-yl苯甲酰胺(52):黄色固体(34.0毫克,37%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ10.55(年代,1H), 8.98 (dd, J = 7.1, 1.5赫兹,1H), 8.50 (dd, J = 2.2, 0.5赫兹,1H), 8.26 (t, J = 1.8赫兹,1H), 8.17 (dd, J = 9.2, 0.5赫兹,1H), 8.03 (ddd, J = 7.7, 1.8, 1.0赫兹,1H), 7.99 - 7.89 (m, 3 H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 1.9, 0.9赫兹,1H), 7.49 (t, J = 7.9赫兹,1H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ164.3,144.3,143.8,139.9,136.9,135.4,135.1,134.8,134.2,132.7,131.9,130.9,130.7 (2),125.9,125.6,123.9,123.5,116.9。,8经(DART): calc. C19H13Br2N3O (M + H)+发现:457.9322:457.9344。议员:237 - 238°C。
(3-fluoro-N) - 7-bromo-phenazin-1-yl苯甲酰胺(53):黄色的固体(44.0毫克,99%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ10.50(年代,1H), 8.95 (ddd, J = 6.9, 1.8, 0.8赫兹,1H), 8.46 (dt, J = 2.1, 0.6赫兹,1H), 8.16 - 8.11 (m, 2 H), 8.10 (m,1H), 7.95 - 7.90 (m, 2 H), 7.88 (m,1H), 7.32 - 7.25 (m, 2 H)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ165.4 (d J = 251 Hz), 164.6, 144.3, 143.7, 139.8, 135.0, 134.6, 134.3, 132.7, 131.9, 131.2 (d J = 3.0赫兹),130.7,129.9 (d J = 9.3赫兹),125.5,123.6,116.5 (d J = 23.6赫兹),116.2。,8经(DART): calc. C19H13BrN3O (M + H)+发现:396.0142:396.0128。议员:214 - 215°C。
(3-bromo-N) - 6 7 8-trimethoxyphenazin-1-yl苯甲酰胺(54):黄色固体(5.5毫克,63%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ10.52(年代,1H), 8.91 (dd, J = 7.6, 1.2赫兹,1H), 8.26 (t, J = 1.8赫兹,1H), 8.07 - 8.00 (m, 2 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 7.6赫兹,1H) 7.76 (m,1H), 7.48 (t, J = 7.9赫兹,1H), 4.28(年代,3 H), 4.18(年代,3 H), 4.14(年代,3 H)。(注:一个芳香质子信号在我们的缺席1H NMR谱和最有可能埋在剩余CHCl3共振)。13C NMR:(100 MHz, CDCl3)δ164.3,157.7,145.7,145.5,141.1,140.2,137.9,137.4,135.2,134.0,133.4,131.0,130.6,130.0,125.9,124.3,123.4,116.5,101.4,62.7,62.0,56.8。,8经(DART): calc. C22H19BrN3O4[M + H]+发现:470.0536:470.0546。议员:228 - 229°C。
我们要感谢药学院和科研分工(佛罗里达大学机会种子基金奖)佛罗里达大学的财务支持这项工作。我们要感谢美国国家科学基金会通过国家高磁场实验室,支持我们的核磁共振的研究,在某种程度上,在先进的核磁共振成像和光谱(阿姆里)在佛罗里达大学的麦克奈特的大脑研究所。
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