反应性神经胶质和室管膜扩散与实验豚鼠过敏脑脊髓炎。

文摘

实验过敏脑脊髓炎)(实验性自身免疫性脑脊髓炎动物细胞介导的自身免疫性疾病,与一些自发发生人类脱髓鞘疾病如多发性硬化(MS)和弥散性血管周的脑脊髓炎,作为一个有用的工作模型调查脱髓鞘的流程和相关的neuropathogenesis。运算单元被每周诱导成人健康豚鼠皮内注射同源整个大脑和脊髓抗原一起完全弗氏佐剂1:1的比例成动物的脚垫。动物注射后观察疾病的临床特征。动物的临床严重程度评估的标准方法基斯和麦克德莫特(1980)。运算单元的特征是炎症和髓鞘脱失。疾病的症状出现第一次注射后出现天9至14。潜伏期的程度被发现9到14天之后第一次注射。临床疾病的严重程度进行接下来的日子里,被不同严重程度的炎性病变血管周围神经轴的髓鞘脱失紧随其后。的纤维脱髓鞘病变与相对保存完好的轴突脱髓鞘和相邻的神经元在灰质。不同等级的astrocytosis观察病变周围的网站。星形胶质细胞数量的增加和一些过分生长。髓磷脂分解后,退化区是镶嵌着星形胶质细胞,可能只提供一个支持框架赤裸裸的轴突的少突胶质细胞的缺失。中央管室管膜内衬的几段脊髓和衬里的第四脑室成为分层。活性astrogliosis,星形胶质细胞进行不同形态的变化,是一个无处不在但鲜为人知的标志所有中枢神经系统疾病。可能参与神经胶质细胞增殖和形态方面进行了探讨。

关键字

运算单元、炎症、脱髓鞘、Astrogliosis室管膜,扩散

介绍

实验模型的自身免疫性疾病的发病机制的研究有助于阐明人的自身免疫性疾病。实验性变应性脑脊髓炎(运算单元)就是这样的一个模型。运算单元已经吸引了广泛关注作为一个有意义的模型,探索自身免疫反应的基础,定义它的作用在神经系统疾病表现为炎症和髓鞘脱失多发性硬化症(女士)的人。运算单元已经在几个诱导基因易感动物,如老鼠,鼠、天竺鼠、兔子和猴子。最合适的实验动物豚鼠和刘易斯鼠(1,2]。

运算单元主要是主要的脱髓鞘疾病髓和髓鞘形成细胞(寡树突胶质细胞)主要受损而轴突和轴突的元素在更大程度上幸免于难。很明显,最关键的区别主要和次要脱髓鞘取决于保存或轴突和神经元的初始保留在前组。

星形胶质细胞增殖和血管周围淋巴细胞浸润明显[细胞病变的变化中实验性自身免疫性脑脊髓炎3- - - - - -5)和不活跃的病变(女士6]。

室管膜细胞中央运河和第四心室扩散在回应伤害。这些细胞有可能分化成神经细胞的支持。然而,有争议是否响应的室管膜细胞损伤或修复的结果。此研究表明,使用模型豚鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎,室管膜细胞的增殖反应发生的疾病;是暗示室管膜反应对补充胶质细胞(特别是星形胶质细胞)填补受损的网站。

材料和方法

运算单元是诱导成年健康豚鼠(Cavia porcellus)两性的周皮内注射同源整个大脑和脊髓抗原一起完全弗氏佐剂1:1的比例成动物的脚垫。

实验动物

成年男女的健康动物体重400到500克被用于这项研究。所有动物都适应于前实验室条件下实验。适应环境和在整个实验期间动物能够自由水和标准饮食的动物。

准备的大脑抗原

新鲜的同源整个大脑和脊髓的豚鼠解剖了,刚做好的生理盐水洗。9重量份数的同源整个大脑和脊髓组织混合10重量份数的刚做好的生理盐水。中枢神经系统正常生理盐水和同源组织是由一个均质器均质细乳液(匀浆)。匀浆收集在一个消毒的样品管,为进一步使用保存在冰箱里。

辅助

相应的中枢神经系统组织乳液(匀浆)和弗氏完全佐剂(美国Diffco实验室)(在实验室温度)彻底混合前1:1比例的注入。

剂量和注射的路线

0.5毫升的同源整个大脑和脊髓抗原(CNS乳液+完全弗氏佐剂)是皮内注射罚款注射器针头(22)的脚垫的动物。

临床观察结果或评估

动物的体重和直肠温度记录每日饮食之前。动物的临床评估了每日根据标准方法基斯和麦克德莫特(1980)(7)和临床症状观察如下:

•减肥

•温和paraperesis(一个或两个后肢的弱点),

•温和paraperesis(轻微拖着后腿)粪便压紧和尿潴留和共济失调,

•严重paraperesis或截瘫(突出拖后肢和显著性共济失调),

•垂死的状态和

•死亡

组织学

七个动物的实验动物被分成三组。第一组接受注射的动物,动物的第二组注射了两个,第三组的动物三个以每周的间隔注射。动物被随机牺牲是否动物临床疾病2天,4和6在第一,第二和第三从每组注射。所有的动物都牺牲在乙醚麻醉的剂量。胸腔灌注动物立即打开,15毫升的甲醛溴化铵intracardially,介绍了通过左心室和右心房允许出口发泄。脊髓和大脑解剖和固定在甲醛溴化铵三天。固定的中枢神经系统组织石蜡切片加工。石蜡切片是15微米,沾染了:

•蓝和中性红Luxol快

•霍尔泽的污点

•碳酸银浸渍

彩色部分是光学显微镜下检查。

一套控制动物注射0.5毫升的完全弗氏佐剂和另一组注射就达0.5毫升的刚做好与CFA注射生理盐水来比较的。控制动物每组实验动物的牺牲。

结果

疾病的症状出现,体重损失和温度上升9和14天之间第一次注射后出现。在第一次注入和临床症状的发病的潜伏期是运算单元。9到14天的潜伏期是本研究中观察到。临床严重程度进行成功的日子里。

温和的炎症在低段脊髓病变被认为当天第一次注射后13和14。随着临床疾病的严重程度的进步,炎性病变增加和扩展到高段脊髓和脑干。观察血管周的髓鞘脱失的低段脊髓早在18天。在随后几天炎性病变逐渐取代了髓鞘脱失。在24日和26日起在脊髓脱髓鞘,脑干和小脑。没有损坏轴气缸。轴突和神经元素保存完好。20天(天6第三次注射后),两到三个动物显示小脑炎性病变(图1)和脑干(图2,3)。

几周血管病变与淋巴细胞浸润星形胶质细胞在附近被认为在小脑。脑干病变被吞噬microgliocytes形成git标记细胞和巨噬细胞在病变。(无花果2,3)

第三注射后24天(第十天),一种动物死于疾病的严重性显示,脊髓脱髓鞘,脑干和小脑脱髓鞘斑块大所有的三个funiculi脊髓。没有损坏轴气缸。轴突和神经元素保存完好。Astrocytosis被认为在斑块。星形胶质细胞及其过程似乎一篮子编织模式(无花果。4,5)。少突胶质细胞在病变部位就小巫见大巫了,消失了。大型斑块上发现的髓鞘脱失小脑主要围绕血管(图7)。在大脑皮层炎性病变没有发现。

第一次注射后26天(3日注射后12日)两天动物显示更明显焦点在脊髓脱髓鞘,脑干和小脑。在脊髓脱髓鞘斑块的大后细绳(无花果。7,8,9,10)。斑块是连续背角和胶状质。然而神经元素保存完好。少突胶质细胞在病变完全没有网站和邻近白质稀疏。

各种等级的星形胶质细胞被认为在病变部位(无花果。11,12,13。14)。

中央管室管膜内衬的几段脊髓背表面延髓、脑桥形成第四脑室的地板显示反应损伤的变化特征。中央管室管膜(无花果。15,16,17)和第四脑室的(无花果。18,19,20.,21)成为分层。

室胶质细胞(主要是星形胶质细胞)被发现在人口增加,过分生长的过程似乎有一篮子编织microgliocytes增加(无花果。20.,21)

讨论

病变的发展是一种延迟的特点超敏反应反应中增加炎症细胞组成血管周的渗透的主要组成部分(8]。早期病变运算单元组成的血管周的单核细胞浸润似乎代表第一形态表达一种自身免疫性的中枢神经系统的过程。脑脊髓炎过敏的主要事件是由细胞渗透到附近的静脉对抗原的反应。这些细胞是淋巴细胞深色染色紧随其后单核细胞和组织细胞,可能起源于造血的9]。在目前的研究中淋巴细胞和单核细胞的主要细胞类型观察渗透在血管周的空间和相邻的实质。然而一些多形核的细胞也见过。大多数这些淋巴细胞(t淋巴球绝对必要的诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎10]。

这是星形胶质细胞的共同财产的变化应对几乎所有类型的中枢神经系统损伤或疾病。肥大、增生和星形胶质细胞的数量增加通常结果破裂后髓鞘或髓鞘脱失(11]。众所周知,有一个广泛的星形胶质细胞反应就是明证增加急性实验性自身免疫性脑脊髓炎染色胶质原纤维酸性蛋白(12,13]。成人少突细胞前体(OLPs),也被称为一个¢€•NG2成为细胞,一个¢€–也产生一个子集的原生质的星形胶质细胞在围产期开发(14,15]。成人OLPs继续分裂和产生新的健康的成年大鼠中枢神经系统的髓鞘OLs (16- - - - - -20.),尽管在稳步下降率随着年龄的增长21,22]。似乎他们不产生星形胶质细胞在正常成年期(19,20.]。

在目前的研究指出,过度增大的星形胶质细胞被附近的血管周的病变。过分生长的特性星形胶质细胞可能是继发于炎症阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎的实质变化。众所周知,在急性期(多发性硬化和实验性自身免疫性脑脊髓炎23)也属于血管周围炎症细胞和薄壁组织的增殖细胞胶质细胞进入细胞增殖周期(24]。星形细胞增殖和血管周的淋巴细胞浸润在细胞明显活跃病变的变化[女士6]。雷恩(25]报道膜之间的专业化裸体中枢神经系统轴突和纤维astroglial细胞过程,发展中随后脱髓鞘。星形胶质细胞的超微结构变化organotypic小鼠脊髓组织的文化显示薄片状的病患完全过程,紧密围绕脱髓鞘纤维,经常席卷髓片段(26]。

摩尔和雷恩(27设想,astroglial元素总是在靠近单纯地区和长期脱髓鞘病变和来自单纯星形胶质细胞。这种现象的单纯病患对炎症和回应髓鞘脱失可能与保护受损的白质与随后的炎症活动。在目前的调查,在后期实验性自身免疫性脑脊髓炎退化区是镶嵌着星形胶质细胞可能提供了一个支持性的框架后裸体轴突脱髓鞘。

反应性星形胶质细胞发挥重要作用在保护神经组织和限制温和的局灶性脑损伤后的炎症(28]。反应性星形胶质细胞的起源一直是有争议的,有报道表明他们从喜欢的《忍者外传2》细胞生成。(29日- - - - - -32)完全从居民静止星形胶质细胞反应性星形胶质细胞的起源,而不同的机制导致的形成反应性星形神经胶质在脊髓灰质和白质,即反应性星形胶质细胞被肥大和派生增生在白质纤维的星形神经胶质,但仅仅通过表型转换原浆星形神经胶质的灰质(33]。

反应性胶质增生一直被认为是成熟的再生失败的主要原因哺乳动物中枢神经系统(CNS)。它是经典定义为增加神经胶质纤丝的酸性蛋白表达。然而,应对伤害不是统一整个中枢神经系统(34]。损失或反应性星形胶质细胞的功能障碍会导致长时间的增加白细胞浸润,破坏血脑屏障(BBB)修复的血管性水肿及,神经元变性,增加结果的神经纤维在受伤的中枢神经系统实质35]。

多发性硬化症(MS)的一个突出特征和实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)的积累扩大,多极胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和脑脂质结合蛋白(BLBP)免疫反应性的星形神经胶质内部和边缘的炎性脱髓鞘病变。这是否astrogliosis由于astroglial增生和肥大或仅仅astroglial肥大是有争议的。彼得旗手et al。36]报道第一次出现炎症的巧合和临床赤字小鼠髓少突细胞糖蛋白肽(MOG肽),全身的实验性自身免疫性脑脊髓炎径向导向的,双相,GFAP和BLBP阳性细胞(成人径向神经胶质)出现在正常脊髓白质进行有丝分裂和表型转化,肥厚性星形神经胶质。许多肥厚性一个¢€•reactiveA¢€–星形胶质细胞出现在脱髓鞘/ remyelinating脊髓。这些GFAP +星形胶质细胞趋向于沉在外围的脱髓鞘病变,他们形成一个致密的胶质¢€•疤痕。一个¢€–这可能是一个障碍内NG2成为细胞的迁移,从而可能会导致修复,特别是在脱髓鞘的多个事件在同一轨迹如复发缓和女士出现在形态、密度和增殖率的星形神经胶质能独立定义离散成年哺乳动物中枢神经系统的细胞结构,并支持区域astroglial异质性的概念反映了重要的星形神经胶质分子和功能差异明显的类(37]。

血管周的细胞是一个异构的人口中发现中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(pn)。几个术语用于这些细胞,包括血管周的细胞,血管周的巨噬细胞,血管周的小胶质细胞,荧光颗粒毛细管周细胞(FGP)。血管周围细胞,尽管中枢神经系统小的组成部分,是重要的免疫调节细胞。血管周的细胞是骨髓衍生,不断把在中枢神经系统,并且发现中枢神经系统血管。因此,它们潜在的中枢神经系统和外周免疫传感器系统扰动;模型中被激活的中枢神经系统炎症、自身免疫性疾病、神经损害和死亡;和与吞噬(38]。中枢神经系统血管周的细胞免疫调节细胞与外围连接中枢神经系统的免疫系统。

小神经胶质细胞对任何回应,哪怕是轻微的病理发生在中枢神经系统。有越来越多的证据表明,小胶质细胞发挥积极参与退行性中枢神经系统疾病。在自身免疫性疾病小胶质细胞可能有双重功能。现在小胶质细胞抗原T细胞浸润和发挥效应的功能从而局部增强免疫反应。另一方面,小胶质细胞有能力表达下调T细胞反应(39].Microglial激活被认为有助于女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎中枢神经系统损伤通过几种机制,包括生产促炎细胞因子、基质金属蛋白酶、自由基。此外,活化的小胶质细胞在中枢神经系统中,作为主要的抗原呈递细胞可能导致异常的免疫反应性在这个网站。机械的理解的小胶质细胞被激活,最终抑制对制定治疗方法来治疗是至关重要的女士和其他中枢神经系统自身免疫性疾病(40]

一支ED et al。41)发现小胶质细胞的激活是明显的疾病症状出现之前和渗透外围髓细胞进入中枢神经系统。激活的小胶质细胞进行了扩散和调节CD45的表达,MHC II级,CD40, CD86和树突细胞CD11c标志。疾病在实验性自身免疫性脑脊髓炎,激活小胶质细胞包括巨噬细胞和树突细胞的人口总数的37%和局部炎症病变的浸润白细胞。小胶质细胞激活成为疾病早在实验性自身免疫性脑脊髓炎,然后分化成巨噬细胞和dendritic-like细胞,建议他们发挥积极作用和发病机理的实验性自身免疫性脑脊髓炎(女士41]。

在目前的研究脑干病变被吞噬microgliocytes形成git标记细胞和巨噬细胞在病变(无花果。2,3)和血管周围炎症细胞。纤维附近的血管退化。活化的小胶质细胞主要是巨噬细胞,但也执行各种其他功能在组织修复和神经再生。它们形成一个免疫网络预警常驻巨噬细胞的免疫监测和控制能力。活化的小胶质细胞可以摧毁入侵微生物,消除潜在的有害的碎片,通过分泌生长因子促进组织修复,从而促进回到组织内稳态(42]。

在多发性硬化症,少突胶质细胞死亡,可能通过自身免疫攻击,和髓鞘脱失的结果。在这和其他脱髓鞘疾病有自发的失去了OLs和髓鞘的再生(43]。在目前的研究中,少突胶质细胞的退化和消失脱髓鞘病变。少突胶质细胞被发现在稀疏病变网站。Oligodendroglial损伤和髓鞘的解体导致脱髓鞘功能障碍的疾病。少突胶质细胞的破坏宿主的病毒可能导致敏感自我oligodendroglial抗原(43),可能的少突胶质细胞髓鞘脱失期间的退化和消失的原因可能是由于体液因素或交互的单核细胞和少突胶质细胞。Sensharma和辛格。(1975)(11)认为由于局部缺氧细胞的退化。抗体针对galactocerebrocide,少突胶质细胞的表面抗原被描述的病人(女士44,45和动物在实验性自身免疫性脑脊髓炎43]。感染牛痘病毒诱发antimyelin和anti-oligodendrocyte抗体(46].Oligodendroglia脱髓鞘病变枯竭时期活跃的髓鞘脱失(47]。入侵显然正常髓鞘之前由单核细胞退化oligodendroglial细胞的吞噬作用。这吞噬作用oligodendroglial细胞的支持,有毒寡树突胶质细胞(单核细胞48]。疾病后期,肥厚性星形神经胶质发现边缘的病变,而病变本身还是少突神经胶质的枯竭,这表明oligodendroglial谱系细胞的迁移到损伤被激烈的弱智perilesional神经胶质过多症(49]。

Calza et al。50]表明,动物在实验性自身免疫性脑脊髓炎BBB的崩溃使前体独特的环境条件,或许将成中枢神经系统分子能改变静止和活动之间的平衡有利于活跃的祖细胞。另一方面,Tourbah et al。51)表明,炎症本身促进移植的存活和迁移少突细胞祖细胞在成年中枢神经系统。成年哺乳动物的大脑和脊髓含有胶质前体细胞表达血小板源生长因子受体α亚基(PDGFRA)和NG2成为蛋白多糖。这些一个¢€•喜欢的《忍者外传2》cellsA¢€–下从少突细胞前体的围产期中枢神经系统和继续生成髓鞘少突胶质细胞在大脑灰质和白质的产后。已经提出,喜欢的《忍者外传2》的细胞也能生成反应性星形胶质细胞在中枢神经系统损伤位点或髓鞘脱失。在脱髓鞘疾病,自然失去了OLs和髓鞘的再生。

成年小鼠子心室区(SVZ)是一个新生成的少突胶质细胞,因此可能造成的来源,以及少突细胞前体,替换的少突胶质细胞在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病如多发性硬化症。成人SVZ代表一个水库的细胞在炎性脱髓鞘反应可以被重新激活。虽然他们的直接影响髓鞘修复还有待阐明,这些细胞可能参与这些修复机制,因为它们被损伤区域并分化成适当的胶质血统(52]。

成人中枢神经系统神经上皮的前体(NPC)表达巢蛋白(53]在体内和体外54]。在脊髓的发展过程中,巢蛋白表达在中央管和与成熟逐渐减少55]。这些nestin-expressing体细胞增殖和迁移后脊髓损伤(56- - - - - -58]。在不成熟的59,60)和成年哺乳动物(61年)室管膜细胞增殖在正常和脊髓受伤62年- - - - - -66年)由生长因子增强灌注(67年,68年]。小鼠脊髓中央管附近的npc驻留因为多功能,自我更新neurospheres生成只有在中央管培养(69年]。成年大鼠脊髓室周的地区neurospheres多功能,产生神经元,星形胶质细胞少突胶质细胞,而球来自实质白质glial-restricted祖细胞,产生只有星形胶质细胞和少突胶质细胞,但不是神经元在体外(70年]。本机室周的脊髓npc地区特定的分化模式,因为大多数的后代分化为少突胶质细胞70年]。

室管膜细胞已经扩散通常报道针对脊髓损伤(71年,72年,62年,59,64年,73年]。在目前的调查,室管膜被认为成为分层衬里的几段脊髓中央管和第四脑室的地板。的增殖活动脊髓中央管室管膜的响应显著反应事件引发的局部损伤(60]。此研究表明,模型,使用豚鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的增殖反应室管膜细胞发生疾病的结果。有趣的是,一个更明显(74年)室管膜增殖效应被认为在动物被美联储第二阶段酶诱导物。损伤神经元素可能发生在和室管膜增殖反应动物实验性自身免疫性脑脊髓炎受伤。室观察星形胶质细胞过分生长和活性是受伤的小胶质细胞的数量特征在目前的调查。室管膜扩散的中枢神经组织受损可能改善症状和体征通过刺激髓磷脂合成的实验性自身免疫性脑脊髓炎74年]。成年大鼠脊髓室管膜npc将优先区分为少突胶质细胞和反应性神经胶质在今后的试验中可能支持轴突再生移植治疗脊髓损伤的70年]。室管膜内衬还包含所谓的神经干细胞。有一个招聘新生成的前体的运算单元的活跃阶段。招聘SVZ的祖细胞脱髓鞘的地区已经证明了化学诱导髓鞘脱失(75年]。这些前体似乎找到一个迁移途径。事实上,Ki67-positive核与NADPH diaphorase-reactive过程密切相关,这可能与径向星形胶质细胞(76年]。从这些细胞周期进程的白质软膜的表面灰白色物质界面,可以代表迁徙路径(16]。室管膜细胞在大脑的炎症后的反应中发挥作用,也可能参与remyelination过程(74年]。

结论

炎性病变包括血管周的成套的淋巴细胞和单核细胞和周围血管周的空间薄壁组织。单核细胞被认为在近距离与髓鞘和少突神经胶质。少突胶质细胞显示退化的迹象,最后消失在病变部位和附近。的血管周的髓鞘脱失仅限于的白质由单核细胞渗透。

不同等级的观察星形胶质细胞在病变部位。星形胶质细胞的数量增加了,他们中的一些人过分生长。髓击穿后,在晚期实验性自身免疫性脑脊髓炎退化区都镶嵌着星形胶质细胞,只能提供一个支持框架赤裸裸的轴突的少突胶质细胞的缺失。

增加巨噬细胞的数量和规模,席卷髓病变部位的碎片。microgliocytes成为git细胞被发现数量的增加,暗示的碎片。

室管膜内衬的中央管几段脊髓和衬里的第四脑室成为分层。室星形胶质细胞被发现反应microgliocytes一起增加的数量和大小。的扩散室管膜表明在实验性自身免疫性脑脊髓炎室管膜反应对补充胶质细胞(特别是星形胶质细胞)填补受损的网站。室管膜扩散的中枢神经组织受损可能改善(提高)通过刺激症状和体征的实验性自身免疫性脑脊髓炎髓磷脂的合成。

确认

作者承认,巨大的快感,解剖学和组织学,医学科学研究所,贝拿勒斯印度教大学,瓦拉纳西,印度同意和鼓励开展这项研究。

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