基于网络Motif分析的疾病共病用药模式识别

摘要

疾病的发病率是医疗实践中常见而重要的问题。这种情况下的病人需要特殊的医疗干预。本文提出了一种基于网络的计算模型，利用某中医院的电子病历发现共病用药模式。该模型的一个关键步骤是通过统计分析估计三种类型的关联，包括疾病-疾病关联、疾病-药物关联和药物-药物关联。基于这些关联，构建了疾病-药物网络(DDN)。然后通过随机游走和网络基序分析从DDN中确定共病用药模式。以循环系统疾病为例，应用该模型得到不同疾病之间的共病关系，并识别出相应的共病关系药物治疗模式。因此，我们揭示了不同循环系统疾病之间的共病性，发现一种循环系统疾病可能伴随循环系统另一部位的病变。此外，我们还发现了一些有意义的符合中医理论的用药模式，如单独使用一种血液调节剂或与另一种药物如补药联合使用，可用于治疗不同“血瘀”相关疾病的合并症

关键字

疾病共病，网络母题分析，中医，疾病药物网络，血瘀

简介

疾病共病是指同一病人同时出现不同疾病的情况[1]，例如高血压及糖尿病[2，3.]。疾病共病是医疗实践中常见的健康问题，它比每种疾病更有可能产生更糟糕的健康结果[1，4，5]。发现潜在的疾病合并症对诊断非常重要[6，7]、治疗[8]，以及预防措施[9，10]，并可为疾病的病因学和病理学提供一些新的见解[11]。

一般来说，疾病共病的研究需要大量的临床资源。电子健康纪录[12数据就是这样一种重要的数据资源，它可以为每个患者提供疾病诊断信息或医疗管理，并反映临床实践模式。在最近的一些研究中，电子病历已被应用于发现新的疾病合并症[13，14]。疾病共病关系主要通过共发统计进行评估:共发量大于预期的疾病对被视为潜在的共病，通常以疾病网络的形式表示。例如，伊达尔戈[13通过统计检测3000多万患者医疗报告中的共病，构建了一个疾病表型网络。本研究采用相对风险(RR)和φ-相关(φ-correlation)两个统计指标来量化共关联。同样地，罗克[14]通过从5543例患者记录的结构化和自由文本字段中根据类似于RR的共病评分确定重要的共患疾病对，对疾病共患病进行了调查。

除了基于ehr的疾病共病调查外，人们还致力于发现不同疾病之间的生物学或医学共性，并建立了基于网络的模型来识别分子[15，16]或基于路径的关联[17以及不同表型疾病之间的相互作用。基于OMIM的已知致病基因，将具有共同基因的疾病连接起来，构建了人类疾病网络[16]。同样，李[17]试图根据不同疾病之间的共同途径来寻找疾病之间的联系。为了更系统地了解复杂疾病之间的网络相互作用，Menche [15]使用了一个疾病模块，它是一个连通的子图，包含交互组中与某种疾病相关的所有分子来表示每种疾病，并使用模块之间的重叠来预测疾病-疾病关系。除了疾病相关分子或途径外，还构建了人类症状疾病网络(HSDN)，以描述两种疾病的相似性，考虑到它们各自的症状[18]。

这些基于网络的研究从不同的角度阐述了疾病的关联，涵盖了基因、通路、分子相互作用组和症状，这些都有助于理解疾病共病的机制。然而，对于合并症的药物治疗却较少关注:合并症应如何治疗，不同类型合并症患者的治疗有何不同?这些问题的答案有助于改善合并症的临床管理[19]。尽管考虑到不同患者的具体健康状况，疾病治疗方法有很大差异，但对于某些类型的疾病共病，仍然会有一致的用药模式[5，20.，21]。因此，本研究旨在从电子病历中揭示潜在的共病用药模式。

不同类型心脑血管疾病之间的共病在临床上非常常见，如高血压、中风、冠心病等，根据ICD10 (International Classification of diseases第十版)均属于循环系统疾病[22-25]。在本研究中，我们以循环系统为例来确定循环系统疾病共病的用药模式。首先，我们从某医院的电子病历中收集了循环系统疾病患者的标准化病历。接下来，从医疗记录中挖掘出三种不同类型的关联:疾病-疾病关联，疾病-药物关联，药物-药物关联。以疾病和药物为网络节点，以高机密关联为网络边缘，构建了疾病-药物异构网络。最后，从异构网络中识别出具有代表性的共病用药模式，通过基于网络motif的分析来描述共病用药策略。我们的研究结果发现，高血压、脑血管病和缺血性心脏病并存的患者，可以采用不同的调血药或一种调血药联合其他类型的药物如补品。

材料与方法

源数据和预处理

电子病历采集自东方医院。东方医院是北京中医药大学第二临床医学院，也是一所a级三级中医医院。每个记录都包含一个唯一的患者ID、就诊日期、诊断的疾病以及相应的处方药物。电子卫生记录中的所有疾病均指定为ICD10代码。所有药物都由该医院指定的唯一标识符表示。本研究只保留了西药或中成药，且每个中成药被视为一种药物，而不是其草药组合物。为了深入了解循环系统疾病(ICD10编码属于第九章，即I00-I99)的共病治疗策略，我们只收集了诊断性疾病ICD10编码以“I”开头的记录。最终，我们获得了88153例患者448384份ehr，这些记录中包含356种疾病和1422种药物。

有356个疾病-药物网络

过滤罕见病和罕见药:448384份临床记录中的疾病和1422种药物。然而，部分疾病和药物只出现在极少的记录中。这些罕见疾病或药物不会导致与其他疾病或药物的普遍共发，因此将其删节以节省时间。我们以448384条记录中出现10条为分界点，保留了135种疾病和1108种药物用于进一步研究(每种疾病和药物出现的记录数量见表1和表2)。

评估协会本研究试图发现三种不同类型的关联:疾病-疾病关联、药物-药物关联和药物-疾病关联。为了计算不同类型的关联，医疗记录被组织成两种形式:诊断记录(DR)和患者记录(PR)。一个DR存储了一个疾病列表和一个为一次访问记录的药物列表。

每个PR由一个特定患者的所有历史dr中的所有疾病组成。疾病-疾病关联，建议用于挖掘疾病共病条件，应提供关于同一患者是否同时发生两种疾病的建议;因此，它们是根据pr计算的。另外，应用疾病-药物关联和药物-药物关联来发现一种药物是否可以用于治疗一种疾病，或者结合医生的诊断经验来发现两种药物是否可以联合使用，所以这两种类型的关联应该根据dr来确定(图1)．

无论是基于dr还是基于pr的评估，我们都采用了两种方法来挖掘大量的医疗资源，以估计实体对的关联。一种是卡方检验，它可以检验预期频率和观测频率之间是否存在显著差异[26]。对于两个实体A和B，构造了一个列联表来描述这两个实体的分布，如图所示表1，其中a为不包含a和B的记录数，B为包含a而不包含B的记录数，c为包含B而不包含a的记录数，d为同时包含a和B的记录数，则卡方统计量为:

表1:实体A和B的列联表。

其中n表示记录总数:n=a+b+c+d。

卡方统计的一个问题是，小的单元格值可能会使卡方检验具有误导性[27]。在本研究中，我们采用了Yates [27]在列联表中，任何单元格值小于5:

高卡方统计值(即低p值)的实体对通常被认为是“临床显著”关联。然而，有两种相反的情况可能导致较大的卡方值:1;两个实体经常同时出现在医疗记录中(a, b, c很小，d很大);2.这两个实体在大多数医疗记录中都不存在(b, c, d很小，而a非常大)。虽然后者可以表明一个实体依赖于另一个实体，但如果共发非常罕见，它将不能代表有意义的疾病共病、药物联合或疾病-药物关系。例如，如果两种疾病A '和B '具有列联表，其中A =9999, B =c=0, d=1，则它们将具有非常大的卡方值(χ²_相关系数= 2499.50, p值=0.0)，但在10000份记录中仅发生1例，因此说两者有共病关系并不具有说服力。因此，共现率(CR)与卡方检验一起应用。实体A和B的CR是共现次数与记录总数之间的比率:

孤立实体和关联实体之间没有明确的界限。通常情况下，如果两个实体频繁地出现在相同的记录中，那么我们认为它们之间存在关联。因此，实体对具有显著的卡方值(χ²>6.7和p值< 0.01)和有意义的CR (CR>2.0e-4)被确定为潜在的相关性，这是相互依赖的，在记录中并不罕见。

网络建设

根据关联分析，疾病-疾病对、药物-疾病对和药物-药物对均能满足卡方检验(χ²以>6.7和p-value<0.01)和CR (CR>2.0e-4)作为疾病-药物网络(DDN)的边，并将所有边对应的非冗余节点作为节点。此外，通过仅保留疾病-疾病关联来构建疾病共病网络(DICN)。

共病用药模式的识别

共病用药motif (CMM)的定义:考虑到疾病-药物网络包含两种不同类型的节点和大量的关联，网络中必然存在各种各样的基序。然而，并不是所有的复发性母题都可以用来解释疾病合并症的用药策略;例如，只有药物或只有一种孤立的疾病的图案。

为确保存在两种可能具有疾病共病关系的疾病，且每种疾病至少由一种有效药物控制，CMM应满足以下要求:

a.应该有两个相互连接的疾病节点。

b.每个疾病节点至少与一个药物节点相连接。

c.每个药物节点至少与一种疾病相关。

假设motif大小为3和4，我们手动生成所有候选cmm，并以与快速网络motif检测工具相同的方式保存它们:FANMOD [28]。每个CMM由其相邻矩阵描述，其中对角线元素表示节点类型:0表示疾病，1表示药物，其他元素表示两个节点是否连通。例如，相邻矩阵为三个节点motif，如图所示图1是:

CMM评估

我们利用motif分析中可以区分不同类型节点的FANMOD来评估疾病-药物网络中的所有候选cmm，并保留那些具有统计学意义的cmm。每个可能的CMM的显著性由z评分及其对应的p值[28]。一个CMM的频率计算为属于该CMM的子图与所有相同大小的子图的比率。

共病用药模式

然后，对于每一个CMM，我们选取出与该CMM相邻矩阵相同的子图，并将其视为该CMM的成员。对于每个CMM，其子图成员根据疾病和药物的类别信息进一步划分为不同的共病用药模式(CMPs)。根据ICD10层次结构中的二级分类将疾病分为10类，药物按照东方医院的药物组织体系进行分类。相应的，CMP包含疾病类别、药物类别以及它们之间相应的网络结构。每个CMP代表一个基本的共病用药单元，描述哪些类型的药物可以应用于哪些类型疾病之间的共病。CMPi是CMMk的进一步划分，为了衡量CMPi的患病率，计算了一个分数:

其中分子代表观察到的属于CMP的子图成员的数量^我，分母表示CMM每个进一步分区的成员的平均数量^k．

结果与讨论

框架

为确定疾病共病的具体用药模式，我们的工作主要涉及四个阶段(图2)：

a.收集东方医院循环系统疾病相关的电子病历，并对电子病历进行处理，提取标准化病历和诊断记录。

b.估计关联，包括疾病-疾病关联、药物-药物关联、疾病-药物关联，并基于显著和有意义的关联构建疾病-药物网络。

c.生成可代表疾病-药物网络中一般共病-药物关联结构的共病用药基序。

d.识别共病用药模式，根据疾病和药物的明确分类信息，进一步将每个共病用药母题所属的子图划分为不同的组。

需要注意的是，motif和pattern的应用达到了不同的目的:在不考虑明确的疾病或药物类别的情况下，利用motif来表示疾病-药物网络中的复发子图结构;虽然本研究中的模式比基序更具体，但考虑到疾病和药物的具体类别，它们被用于将属于一个基序的子图划分为更明确的组，从而通过每个基序描述的特定关联形成来挖掘哪种类型的共病应该由哪种类型的药物管理。此外，由于这里用“共病”来描述不同疾病之间的相关性，所以至少涉及两种疾病。因此，本文中的“共病”将指至少两种显著的共发生疾病，而不仅仅是其中一种。

基于以上工作流程，我们识别出循环系统疾病的共病用药模式。

简要介绍疾病共发生和药物共给药

在2010-2015年期间，我们收集了88153名被诊断患有循环系统疾病的患者的448384份电子病历。为了简单了解疾病合并症和联合用药的可能性，我们首先简单统计了每个患者所患疾病的数量和每次诊断所开的药物数量。至于疾病，根据电子病历，约半数(51.4%)病人可能患有两种或两种以上的循环系统疾病(图3一)．在药物方面，只有9.7%的诊断只开了一种药物，在大多数电子病历中，两种甚至更多的药物是联合用药的(图3 b)．虽然简单的统计分析不能准确地解释疾病共病或联合用药问题，但仍然可以说明循环系统疾病的共病和共药是非常普遍的。接下来，为了揭示具体的疾病共病并确定相应的用药模式，进行了基于网络motif的研究。

网络结构

疾病共病网络:在构建异构药物-疾病网络(DDN)之前，我们先构建了疾病共病网络(DICN)， DICN是DDN的一个子图，只有疾病节点及其对应的关联，可以直观地描述疾病共病关系。在DICN中(图4)，共436条边连接75个节点，其中节点为唯一ICD10编码指定的疾病，边连接2个估计为频繁和非偶尔同时发生的疾病(卡方检验p-value<0.01, CR>2.0e-4，见材料和方法)。根据ICD10系统，属于循环系统疾病的疾病可分为10个主要类别(表2)．在本研究中，属于8类的疾病彼此之间具有共病关系(图4)．

表2:ICD10主要分类第六章循环系统疾病。

部分共病关系存在于属于同一类别的两种疾病中。与所有其他相关性相比，我们可以观察到，这些类别内的一些共患病，如I87.201(下肢静脉功能不全)和I80.303(静脉硬化)之间的相关性，或I67.903(脑血管疾病，未指明)和I63.902(脑梗死)之间的相关性要强得多。这可能在于属于同一ICD10类别的疾病在解剖学或功能上的相似性。这些高度相关的类别对似乎是微不足道和无趣的，因为它们只是ICD10系统分类的直接反映。

然而，不同类别之间的共病关系更多(图4而且5如缺血性心脏病(第4类)与脑血管病(第7类)的共病，高血压病(第3类)与脑血管病(第7类)的共病。其中，相关性最显著的是第7类与第8类，特别是I70.902(动脉硬化闭塞症)与I87.201(下肢静脉功能不全)的相关性。这意味着脑血管疾病可能与下肢静脉问题并存，并存的原因可能在于两者具有共同的病理机制，即血管壁发生结构性变化[29，30.]。这些跨类别共病关系表明大多数循环系统疾病不是孤立的:循环系统的一种疾病可能伴随循环系统其他部位的另一种病变[31-34]。

此外，根据淋巴结度数，有些度数较高的疾病，如I10。X02(高血压)、I25.101(冠心病)、I63.902(脑梗死)、I87.201(下肢静脉功能不全)可与不同类别的多种疾病形成共病关系。这些疾病可能是合并症的主要问题，患者应更加注意预防，及时发现潜在的合并症。

ICD10编码表示的疾病以节点表示。如果估计两种疾病有共病关系，则两种疾病是相关的。节点颜色表示相应的ICD10分类，如右侧所示。相同颜色的节点用黑色边连接，不同颜色的节点用棕色边连接。节点大小与网络中的节点度成正比。边宽与卡方值(χ²)计算疾病与疾病之间的联系。

节点上的标签表示中标识的类别表2．不同的类别用不同的颜色来区分图4．边宽与类别关联得分成正比:，其中C_我C_j是两个不同的类别，N_我和N_j属于C的成员数是多少_我和C_j分别N_ij来自C的成员之间的共病关联的数量是多少_我和C的成员_j在DICN中。

Disease-drug网络

为全面反映疾病与药物之间的复杂关联，基于疾病-疾病关联、疾病-药物关联和药物-药物关联三种关联类型构建了疾病-药物网络(DDN)。在DDN (图6)， 75种疾病有436条边，536种药物有7326条边，40种疾病有563种药物有2186条边(表3-5)．目前用于治疗循环系统疾病的药物非常多:有些药物具有很强的特异性，只能治疗一种疾病，而另一些药物则可以用于各种疾病。更重要的是，一些药物可以联合使用来治疗相同的疾病。DDN中各种各样的关联使人们很难获得关于疾病共病的一般治疗策略的知识，但它们为进一步研究疾病共病用药模式提供了有价值的基础。

表3。候选人CMM评分。

表4。主要药品品类信息。

表5所示。3种cmm共病用药方式前10名。

蓝色三角形节点代表药物，红色圆圈节点代表疾病。不同疾病和药物之间存在着复杂的联系。为了从这个网络中获得有意义的知识，进一步的分析是必不可少的。

主题分析

网络为复杂系统下的不同类型的交互提供了非常直观的表示。然而，网络中大量的节点使得我们很难直接理解隐藏在复杂网络中的一些功能特征。自从DDN (图6)由相对较多的淋巴结组成，很难理解合并症的治疗策略。网络母题(Network motif, NM)是表示显著递归子图结构的一种有效方法，可用于研究大型网络的局部性质[35]。因此，网络主题被应用于发现DDN底层有意义的模式。然而，DDN中的一些NMs，如只有一种疾病或没有疾病的NMs不能解释疾病共病的用药模式。此外，定义了共病用药母题(CMM)(见材料和方法)，以反映共病的一般用药策略。生成3或4个节点的cmm，并根据DDN (表3)．三节点CMM提示某些共病可以用同一种药物治愈。四节点CMM列出了2种疾病-2种药物治疗策略的6种候选形式。

CMM的设计是为了挖掘疾病共病的可能药物形式。在cmm中，不同种类的连接描述了疾病与药物之间的基本关系。两个疾病节点之间的连接表示共病关系。一种药物和一种疾病之间的联系表明这种疾病可以通过这种药物治愈。两种相互关联的药物意味着这些药物可以同时开。相反，两种没有关联的药物不应合用，可根据疾病进展的先后顺序应用。这些基序通过z分数和相应的p值进行评价，p值可以反映某个基序是否比随机条件[28]具有更多的循环子网络，只有p值小于0.01的基序才被认为是显著的。根据结果，高频对于某些图案来说是不必要的;大多数母题(如CMM 4_1和CMM 4_3)只有较低的频率。根据每个CMM的z评分，在6个候选CMM中，只有3个是显著的，其中最显著(z评分=73.6)的4节点CMM为CMM 4_1。 This CMM (CMM 4_1) suggests certain disease comorbidity conditions can be handled by two drugs in combination and each individual drug has therapeutic effects for both diseases. This strategy accords with the TCM theory of “treating different diseases by the same drugs” and “compatibility of medicines”. To be more concrete, when two comorbid diseases “Dis1” and “Dis2” co-occur on certain patient, doctors can first use a “Dis1”-specific drug “Dr1” on this patient, and then substitute “Dr1” by another drug “Dr2” which can treat both diseases, or in an adverse order considering the disease progress. Next to the most significant CMM, the second one, covering 17% of all four node sub graphs, is with larger frequency than other candidate CMMs, the difference between it and the most significant CMM lies in that these two drugs are not co-administrated, and each drug is with specific effect for only one disease. This strategy may pay more attention to the specificity of each disease. In addition, comparing CMM 4_1 and CMM 4_2 with CMM 4_3, we can discover that there are more medications strategies including one drug which can treat both diseases than applying only disease-specific drugs. These significant motifs, although not necessarily, are more likely to reflect the practical medication strategy.

共病用药模式

三坐标测量仪揭示了一般共病用药形式。但是，不同类型的疾病合并症在用药管理中可能需要不同种类的药物。为了进一步理解用药规则，我们通过包含疾病和药物的类别信息(见材料和方法)，进一步挖掘了比cmm更明确的共病用药模式(cmp)。由于EHRs来自中医医院，记录的药物大多属于中医类别，如调血药、补药和通络药(表4)．公认的中医可以帮助我们在中医理论的主要背景下理解疾病共病的治疗原则。在三个最常见的主题上得分最高的10个cmp显示在表5．

对于CMM 3_1，排名靠前的CMP (CMP 3_11-CMP 3_15)表明，以调节人体血液生成和运作为主要功能的血液调节药物可用于治疗高血压病、缺血性心脏病和脑血管病的共病。这与中医“异病同治”的理论是一致的。36这意味着，如果有证据表明存在共同的病理性质，那么在不同疾病的发展过程中，可以用同一种方法治疗不同的疾病。根据中医理论，高血压病、缺血性心脏病、脑血管病分别属于“眩晕”、“梗阻”、“中风”。虽然疾病部位和临床表现不同，但“血瘀”是主要的常见证[37]。因此，血液调节剂可以通过活血化瘀来达到对这些不同疾病的治疗效果。活血化瘀是这些疾病的常见病理因素。

对于CMM 4_1，一些CMP 4_11、CMP 4_12、CMP 4_14、CMP 4_17等CMP表明，当考虑两种药物时，两种不同的血液调节药物可以先后应用于高血压疾病、缺血性心脏病或脑血管疾病共病的患者。与三节点cmp相比，加入另一种血液调节药物可以以不同的方式促进血液循环和化瘀，从而适应共病动态发展过程。此外，还可以采用另一种补药，连续使用某种血液调节剂(CMP 4_13、CMP 4_15、CMP 4_110)治疗共病。根据中医的基本理论，气是血液的指挥官，气可以加速血液循环。38，39]。因此，在治疗这些“血瘀”病的合并症时，可采用补药等补气剂，增强调血剂的调节作用。

对于cmm4_2，得分最高的CMP (CMP 4_21)表明一种血液调节剂可以联合补血治疗高血压和缺血性心脏病的合并症(CMM4_21)。血瘀会阻碍新生血液的产生。因此，在缺血性心脏病和高血压合并症中，补血药可以联合调血药促进造血。考虑到CMP 4_22，脑血管疾病和动脉、小动脉、毛细血管疾病虽然出现在不同的位置，但这些疾病可以同时发生[40-43]，这类合并症的药物可由调血药和通络药组成。

此外，cmp还表明，同一类型的共病可以通过不同的药物治疗策略进行管理。以CMP 4_11、CMP 4_19、CMP 4_110、CMP 4_26、CMP 4_27为例，我们可以发现它们都是指同一对疾病类别:高血压(第3类)和脑血管疾病(第7类)，但用药方式不同。这体现了对合并症用药策略的多样性。但也不能将不同的用药模式平等看待:高评分的CMP可能比低评分的CMP更容易被采用，即高血压与脑血管疾病的共病更容易被CMP 4_11的用药模式干预。

结论

疾病共病是医疗实践中常见而重要的健康问题。对某些合并症患者的用药管理应特别注意。EHRs为医学研究提供了前期的数据资源，一些研究发现了基于EHRs的潜在共病关联。但与之相对应的合并症用药模式却较少被关注。在这里，我们在获得共病相关性后进一步认识了共病用药模式。了解合并症用药模式，有利于合并症患者的治疗，提高适当药物的正确使用。

首先，我们估计了三种类型的关联:疾病-疾病关联、药物-疾病关联和药物-药物关联，并用DDN表示显著关联。接下来，我们通过基于基序的分析从DDN中识别出共病用药模式。我们以循环系统疾病为例，运用我们的方法，在特定疾病和药物类别的背景下，阐述了一般的用药形式和明确的用药模式。一般来说，合并症广泛采用对多种疾病有治疗作用的药物。此外，高分共病用药模式有助于我们理解共病的医学原则，为循环系统背景下的共病用药规则提供参考。例如，不同的“血瘀”为中心的疾病之间的共病，可以先后应用不同的调血剂。由于这些模式是基于具有更多循环子图而非随机网络的motif，它们很可能是由某些潜在的规律在治疗共病中产生的。但是，它们只能在一定程度上描述用药原理。各母题的实际功能还有待进一步评价，我们将在今后的研究中对此问题作出努力。尽管如此，这些发现可能有助于医务人员对合并症患者做出更好的医疗决策和管理。

在我们的研究中，我们仅使用3个和4个节点的基序来描述共病用药模式。3节点基序有助于我们理解同一药物对不同疾病的联合治疗，而4节点基序以成对药物为基本单元，观察组合规律。虽然在临床实践中，对于合并症患者，一张处方中往往有多种药物，但这些药物可分为成对用药和单药两类。因此，3-节点和4-节点基序能够描述最基本的共病用药模式。为了对一类主要疾病的共病情况及共病治疗方式进行具体明确的评价，本研究仅考虑了循环系统疾病。然而，我们的模型并不局限于这些疾病;如内分泌、营养和代谢疾病(ICD10第四章)、精神和行为障碍(ICD10第五章)、神经系统疾病(ICD10第六章)等不同类型疾病之间的共病关联，如果这些疾病有足够的电子病历，也可用于估计这些疾病之间的共病关联。

这项工作的一个局限性是我们不能区分原发疾病和共病两种相关疾病。目前可以推测，DRCN上程度较大的疾病可能是原发疾病。然而，这还不够有说服力。因此，未来的研究将进一步考虑电子病历中的更多信息，以明确因果关系并识别相应的用药模式。此外，由于所有的电子病历均来自东方医院，而东方医院是中医院，公认的共病用药模式更能反映中医从业人员的医疗经验，具有一定的参考价值，但不足以代表共病干预的黄金标准。

这项工作的一个局限性是我们不能区分原发疾病和共病两种相关疾病。目前可以推测，DRCN上程度较大的疾病可能是原发疾病。然而，这还不够有说服力。因此，未来的研究将进一步考虑电子病历中的更多信息，以明确因果关系并识别相应的用药模式。此外，由于所有的电子病历均来自东方医院，而东方医院是中医院，公认的共病用药模式更能反映中医从业人员的医疗经验，具有一定的参考价值，但不足以代表共病干预的黄金标准。

确认

国家自然科学基金项目(No. 81303152)和国家自然科学基金国家重点项目(No. 81330086)资助

利益冲突

作者声明，本文的发表不存在任何利益冲突。

参考文献

1. Valderas JM，等。定义共病:理解健康和卫生服务的意义，《家庭医学年鉴》2009;7(4): 357 - 363。
2. Froimson LS。双相情感障碍和精神分裂症成人患者的糖尿病和高血压共病:医学考虑使用动机性访谈帮助这些患者，J Am精神科护士协会，2015;21(1): 39-39。
3. 安龙。糖尿病与高血压共病的临床研究。中华临床医学杂志。2011;13(4): 244 - 251。
4. Smith SM和O'Dowd T.慢性疾病:当它们以多种形式出现时会发生什么?中国生物医学工程学报，2007;
5. Mercer SW，等。初级保健中的多病:发展研究议程，家庭实践，2009;26:79-80。
6. Canaway R和Merkes M.共病服务提供的障碍:双重诊断的复杂性和对术语和概念框架达成一致的必要性，澳大利亚健康评论，2010;34:262-268。
7. Vassallo M，等。共病和鉴别诊断，医学疾病感染2013;43:23-28。
8. 张志刚，张志刚。头颈部鳞状细胞癌患者共病对治疗效果的影响。放射治疗与肿瘤学杂志，2014;
9. Pinhas-Hamiel O和Zeitler P.谁是智者?预见后果的人:儿童肥胖，新的相关共病和预防，预防医学，2000;31:702-705。
10. Swendsen J，等。改善药物使用障碍预防目标:国家共病调查复制中跨药物使用阶段转变的社会人口学预测因素，预防医学，2008;47:629-634。
11. Kadam UT，等。临床共病与疾病病理、心理困扰和躯体症状放大有关，《临床流行病学杂志》2005;58:909-917。
12. Hayrinen K，等。电子健康记录的定义、结构、内容、使用和影响:研究文献综述，国际医学杂志，2008;77:5:291-304。
13. 迈耶斯。人类表型研究的动态网络方法，PLoS计算生物学，2009;5:e1000353。
14. 罗克FS。使用电子患者记录发现疾病相关性和分层患者队列，PLoS计算生物学，2011;7:e1002141。
15. 孟彻，等。疾病网络。通过不完全相互作用组揭示疾病与疾病的关系，科学，2015;347:1257601，
16. 高基，等。人类疾病网络，美国国家科学研究院。2007; 104:21:8685 - 8690
17. 李勇，李志强，李志强。基于路径的人类疾病和疾病关系研究，公共科学杂志，2009;4:2。
18. 周学泽，等。4 .人类症状-疾病网络，自然通讯，2014;
19. 史密斯SM，等。管理多病患者:初级保健和社区环境干预的系统回顾，BMJ。2012年,345年。
20. 鲍尔P，等。初级保健中的多病、服务组织和临床决策:定性研究，家庭实践，2011;28:579-587。
21. Laux G，等。8.基于护理事件的初级保健中的共病和多病模式:德国CONTENT项目的结果，Bmc卫生服务研究，2008年;
22. RM，等等。高血压和冠状动脉疾病患者进行运动的健康状况和临床共病的重要性，循环，2001;104:642-642。
23. Mancia G，等。高血压和偏头痛共病:脑血管事件的患病率和风险:来自意大利一项大型多中心横断面调查的证据(MIRACLES研究)， J Hypertens, 2011;29:309-318。
24. Wirtwein M，等。高血压的时间药物治疗在冠心病患者的死亡率中至关重要，Eur heart J. 2014;35:880-880。
25. Polupanov AG，等。脂蛋白相关磷脂酶A2与原发性高血压患者缺血性脑卒中的关系，中华心血管病杂志，2014;
26. 王晓明，王晓明，王晓明，等。个体间独立性的卡方检验，中华医学杂志，2013;
27. Yates F.涉及小数字和χ2检验的列联表，皇家统计学会杂志，1934;1:217-235。
28. 刘志强，王志强，王志强，等。一种快速的网络motif检测工具，生物信息学，2006;
29. 诺顿c等。维生素c对动脉硬化闭塞性脉管炎患者血管壁的影响，中华微循环医学杂志，1984;3(4):426。
30. Stenberg B等。静脉瘀血对血管壁纤溶作用的影响，中华血液学杂志，1984;
31. Agle SC，等。导管溶栓患者围术期高血压与不良后果的关系，血管外科年鉴，2010:24:6 9-614。
32. 黄志强，王志强，王志强，等。冠状动脉钙化与脑小血管疾病的相关性研究。中华动脉粥样硬化杂志，2011;
33. 罗奇球员。静脉血栓形成与随后的动脉心血管疾病的关系:是由共同病因引起还是由共同病因介导?J ThrombHaemost。2011; 9:442 - 442。
34. Di Minno MND，等。确定心血管疾病高危人群:静脉血栓和动脉血栓形成的相似之处。2011年更新，实习急诊医学。2012;7:1:9-13。
35. Milo R，等。网络母题:复杂网络的简单构件，科学，2002;298:5594:824-827。
36. 陈东，等。基于数据挖掘和网络分析的脑心同时治疗分子机制研究。2013; 38:1:91 - 98。
37. 崔泰，等。中国血瘀概念的专家意见:访谈研究，中华综合医学杂志，2014。
38. 雪JM。从中医术语“气”的概念探讨中医术语翻译的特点及翻译原则。2008; 28:5:471 - 472。
39. 刘伟，等。以益气、化瘀、化痰为原则治疗慢性阻塞性肺疾病的中成药:随机对照试验系统综述，中华中医杂志。2015;35:1:1-10。
40. 潘迪亚A，等。颈动脉狭窄:脑血管储备评估指导无症状患者治疗的成本-效果，放射学杂志，2015;274:455-463。
41. Reinhard M.脑血管反应性预测高级别颈动脉疾病的卒中:个体患者数据荟萃分析，脑血管疾病，2014;37:20。
42. Ninomia T，等。在高血压脑卒中模型中，脑损伤和脑血管纤维蛋白沉积与抗血栓性脑毛细血管功能降低相关，《脑血流代谢杂志》20:6:998-1009。
43. 尤纳斯F等。多发性颅内毛细血管瘤与短暂性脑血管功能不全，中华神经科学杂志，2011;32:963-966