监管的谷胱甘肽合成的氧化和化学反应压力

减少谷胱甘肽(GSH)中扮演一个重要的角色在亲电试剂的解毒和活性氧(ROS)生成的生物转化过程中某些外源性物质。许多毒物学地重要的化合物进行代谢活化细胞色素P450 (CYP)催化的酶,主要同工酶CYP 2 e1,亲电反应中间体,如:环氧化合物、醌类、醛类和碳正离子,此外ROS作为副产品。代谢物的亲电性规定共价与亲核站点内收核酸或亲核氨基酸残基在蛋白质。减少谷胱甘肽提供细胞保护,因为它可以与亲电反应或氧化物种之前破坏关键细胞大分子(1,2]。增加细胞谷胱甘肽水平据报道作为适应性反应抵御氧化和化学应力,否则将被致命的。谷胱甘肽含量的老年病是实现主要通过转录机制(3,4]。

谷胱甘肽是一种三肽,L-γ-glutamyl-L-cysteinyl-glycine。半胱氨酸的巯基作为质子供体和完全负责高谷胱甘肽清除自由基的能力,使谷胱甘肽与亲电物种特别适合轭合物的形成(5,6]。然而,异型生物质代谢物是强大的亲电试剂,如碳正离子,及其与谷胱甘肽共轭需要酶催化谷胱甘肽S-transferases(消费税)7]。谷胱甘肽在细胞溶质在两步ATP-dependent biosynthesized通路由glutamate-cysteine连接酶催化(GCL)及谷胱甘肽合成酶(GS) [3]。尽管如此,谷胱甘肽的生物合成的速度在很大程度上是由半胱氨酸可用性和GCL活动(5]。哺乳动物GCL包含两个单元:重或催化(GCLC 73 kDa),表现出反馈抑制谷胱甘肽,光或修饰符单元(GCLM 31 kDa) [8]。它已经表明,活性氧和亲电试剂能够诱导的转录Gclc和Gclm通过Keap1 / Nrf2 /和NF-κB信号通路(4,9]。

暴露在亲电化合物如4-hydroxy-2-nonenal和叔丁基对苯二酚证明增加的速度在人类支气管上皮细胞谷胱甘肽的生物合成。引起的治疗增加两个GCL mrna在GCL一直与提高蛋白质(10]。很明显,由于亲电试剂可以激活Keap1 Nrf2 /通路,直接或间接通过ROS的生成4]。CYP2E1-dependent氧化应激已经报道,也影响谷胱甘肽体内平衡。Pyrazole-mediated感应CYP2E1上调表达和活动GCL的野生型小鼠,但程度较轻,或不是在Nrf2基因敲除小鼠。同样,在CYP2E1-overexpressed HepG2细胞,证明增加活性氧的生成,总谷胱甘肽水平,谷胱甘肽合成率和GCL信使rna则同时升高(11,12]。

激活B细胞的核因子kappa-light-chain-enhancer (NF-κB)通路一直还演示了参与细胞防御化学和氧化的侮辱。NF-κB绑定,直接激活Gclc子,而间接调节Gclm启动子的激活protein1。因此,它被假定基底GCLC和GCLM表达水平和谷胱甘肽在轻细胞内稳态的结果IκB激酶(IKKβ)信号需要保持基底NF-κB活动水平。失活的IKKβ信号通路显著降低基底NF-κB活动,减少其绑定的推动者Gclc和Gclm导致减少GCLC和GCLM表达式,从而降低细胞谷胱甘肽(13]。在细胞缺乏(IKKβ)据报道,失去IKKβ信号降低绑定NF -κB的倡导者Gclc和Gclm,从而减少GCLC和GCLM表达式最后谷胱甘肽耗竭(9,13]。在活的有机体内,hepatocyte-specific IKKβ缺陷小鼠显示出减少的表达主要细胞抗氧化剂包括肝脏中谷胱甘肽和过多的活性氧水平N-nitrosodiethylamine,生成碳正离子和活性氧在生物转化(14]。贾et al。9评估一个假定的同时调节Nrf2和NF-κB肝细胞细胞系在氧化还原N-acetyl-p-benzoquinineimine造成的扰动(NAPQI),对乙酰氨基酚的亲电代谢物。他们的研究结果显示核Nrf2积累,而随着浓度的升高NAPQI, Nrf2表达相比,NF-κB DNA结合随浓度增加而降低的外源性物质(9]。Nrf2一直建议hormetically规定。亲电试剂在低到中等水平引起Nrf2与细胞的激活survival-promoting效果,而高剂量相对影响——减少Nrf2和反应基因和移植NFκB [15]。

谷胱甘肽的生物合成的调控下氧化或化学压力需要transcription-based机制涉及Keap1 / Nrf2 /和NF-κB转录途径和随之而来的增强谷胱甘肽合成的能力通过增加GCL的内容。细胞反应是多方面的和复杂的现象取决于水平的压力。

引用

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