回顾穿心莲香墙。例需要雇:传统的使用、次生代谢物生产、植物化学、药理学和产品开发

文摘

穿心莲香墙。交货需要雇(Kalmegh)(美联社)属于家庭爵床科和有一个广泛的药用和药理应用程序。这是19制剂过程属的物种,这是印度本土。各种研究已经覆盖了药理方面的植物,然而健康评估整合植物化学,药理学,次生代谢物生产和相关的挑战,专利和商业产品开发和对价格的影响andrographolides到目前为止还没有写。美联社的andrographolide增加内容仍然需要使用更经济的处理方法。根际微生物的干预措施可以提供一个经济的解决方案。我们的全面审查点明这些方面,而且将会非常有帮助在设计进一步的研究和产品开发

关键字

制剂香;andrographolides;植物化学;药理学;根际微生物;王亚南;抗炎;抗癌;产品

介绍

穿心莲香墙。交货需要雇(Kalmegh)(美联社)属于家庭爵床科和有一个广泛的药用和药理应用程序。这是19属的物种之一制剂,这是印度本土。草是分布在热带亚洲国家与炎热和潮湿的气候;然而,它可以培养在亚热带地区在雨季(1]。草是印度药典中提到的主要成分至少26阿育吠陀配方用于治疗肝脏疾病。大量的生物活性成分andrographolides和多酚在美联社报道(2]。在这其中,andrographolides是药物最活跃的化合物;然而,andrographolide内容在传统传播或野生植物估计只有2% - -3%。的conventional vegetative propagation of AP is too slow to meet the demand of pharmaceutical industries which is increasing annually at a rate of 3.1%. The plant is usually collected from wild sources for domestic consumption. Owing to its multivariate medicinal uses, the plant is placed at 17th position among 32 prioritized medicinal plants of India with a demand of 2197.3 tons [3]。无数的潜在的治疗作用andrographolides导致其价格上涨和市场需求。质量干树叶的植物都卖到5美元/公斤,而穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯纯化其衍生品可能达到100000美元/公斤。的最新定价Sigma-Aldrich公司(美国)2016年为100和500毫克穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯包(98%)分别为36.20美元和135.00美元。虽然植物需求量很大的制药国家在世界各地,大多数的工作仅限于药理作用和植物的次生代谢物。评审是第一个完整的美联社,相信这将是很大的帮助理解之间的鸿沟,生产和技术开发与植物有关。

形态和分布

美联社,俗称苦味剂,王Chirayetah Kalmegh英语,乌尔都语和印地语语言分别是最常用的植物之一,在传统系统Unani和阿育吠陀药物(图1)。植物生长在树篱在印度平原和还在花园种植。这是一个年度,1 - 3英尺高,丰富地分枝直立草本,0.5到1米高度直根。树叶是绿色,披针形,3 - 7厘米×1 - 2.3厘米,无毛,略有起伏。花小而孤独的;花冠白色或浅粉色与头发的颜色。水果,胶囊是linear-oblong和急性在结束。植物的丰富在东南亚洲各国,斯里兰卡,巴基斯坦,印度尼西亚和广泛种植在中国,泰国,东、西印度群岛和毛里求斯1]。发现在印度平原野生特别是在泰米尔纳德邦,卡纳塔克邦,马哈拉施特拉邦,奥里萨邦、北方邦和北阿坎德邦。

传统的使用美联社

美联社报道有抗菌、抗真菌、抗病毒、choleretic,低血糖,hypocholesterolemic, adaptogenic效果4]。Unani医药系统的,植物被认为具有抗炎、退热剂,通经剂,止血药,胃和肝脏滋补品,利尿剂,驱风剂和antihelmintic属性。还建议治疗麻风病、淋病、和各种皮肤相关疾病,由于其“血液净化”活动。汁或注入新鲜的叶子是有效治疗不规则的排便习惯,和食欲不振,大多是在婴儿5]。叶和根的植物也用于一般的衰弱,消化不良与气体膨胀有关,和痢疾的高级阶段。在中医中,草来自美联社的叶子或天线部分被称为Chuanxinlian, Yijianxi或Lanhelian具有相似的性质,如阿育吠陀、Unani和印度传统医学。各种准备和复合公式的草已经用于治疗传染病和非传染性疾病,有明显的功效流行性乙型脑炎,新生儿皮下环形溃疡、阴道炎、宫颈糜烂、盆腔炎、带状疱疹、水痘、腮腺炎、神经性皮炎、湿疹、烧伤(6,7]。

美联社的遗传多样性研究

萨布等。8)演示了一个中等水平的遗传变异在不同制剂登记入册来自印度和热带亚洲的其他国家。产品不与同工酶合成模式或起源的来源。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯低收益率的内容可能与不同基因型、不同生长条件的植物和植物材料的收获后的治疗。Padmesh et al。9】美联社的种内变异决定。他们发现了5个主要团体基于地理分布,通常反映基因型之间的预期的趋势。Andrographolide显示到达之间的定量变化不能与等位变异。物种内的数据显示适度的变化如图所示61多态RAPD(随机扩增多态性DNA)产品从310年到3500年不等的碱基对的73产品生成的(83.56%)。在泰国,Tongdonae [10]

研究了AP使用形态特征和同工酶的遗传多样性模式和发现登记入册都是明显不同的。基于形态特征的分类没有与同工酶模式和起源的来源。Wijarat et al。11)研究了不同登记入册的美联社在泰国和发现基因相似;然而,该研究还表明AP之间的近距离到达泰国和印度。Prathanturarug et al。12)报道,再生剂之间的形态特征和andrographolide内容稳定微传播同一供体植物。

Padmesh et Al。9]分析了52登记入册(显示形态和化学变化)美联社来自印度、泰国、马来西亚和印度尼西亚的种内变异后的RAPD分析。分子分析显示中度内变异物种。UPGMA(未加权的两组方法与算术平均值)其次是聚类分析导致五大群体中基因型,指出AP-48 AP-38(泰国)有密切的相似之处(泰米尔纳德邦)和AP-29(阿萨姆邦)。结果表明,RAPD可以有效地用于评估遗传多样性和繁殖提供潜在的价值。Latoo等使用的结合RAPD多态性较高(6引物)和Mahalanbios D2统计信息来阐明遗传多样性和量化指标的变化特征在53登记入册的美联社属于五个生态地理的区域。研究显示繁殖系统之间的相关性,的形态学标记和RAPD标记。调查表明,不同生态地理的区域的各种可用到达印度可能起源于本地野生丰富的地方。美联社的自花传粉的结构导致其最小化遗传多样性。Valdiani et al。13)研究种内crossability AP作为替代策略来增加杂种优势并保存植物免于灭绝。

美联社在印度的生产和传播

美联社通过商业农业的产量不是可用的文学。然而,野生种植植物的生产总量达到每年约5000吨,主要从美国中央邦,西孟加拉邦北方邦和比哈尔邦(14]。通过种子传播的美联社发生。由于问题的物理和天生的休眠,种子发芽很低和罕见的。此外,植物种子萌发时期,发芽的概率进一步恶化,因为更大的种子污染的几率可能会导致弱苗。到目前为止,使用植物生长调节剂、机械损伤和化学疗法被用来打破种子休眠和防止污染14]。

微生物在根际的美联社

土壤微生物组成世界上最大的生物多样性和陆地生态系统的运作是至关重要的。根际,狭窄的区域,毗邻,受到生活植物根系(15),是一个站点的高微生物活动和周围土壤中根(16]。其中微生物的多样性影响植物的生长和健康(17,18]。全面研究建立microfungi在非根际和根际美联社面是由已经和辛格19]。根霉nigricans黄曲霉,A . terreus A . luchuensis .niger,青霉菌citrinum,拟青霉属fusisporus和镰刀菌素poae从非而经常被孤立答:尼日尔,a . flavus木霉属lignorum和p . citrinum是重要的发生在根际的美联社。在研究过程中发现,根霉nigricans出现在植物生长后期的非根,根际和根际美联社,在aspergilla面答:flavus和一个.niger殖民rhizoplane和其他仅限于非根和根际区域。这些物种的丰度波动在植物生长的不同阶段。研究的另一个重要的发现t . lignorum被隔离的高频rhizoplane比非根际;然而,随着植物的生长没有明确的趋势。aspergilla物种答:terreus和答:luchuensis和青霉菌物种较少从rhizoplane从根际,永不分离,这可能是由于根系分泌物对这些物种的影响。杂志和Gayathri20.从根际分离内生细菌(不明),显示抗菌、酶和植物生长促进活动。

植物化学

草是印度药典中提到的主要成分至少26阿育吠陀配方用于治疗肝脏疾病。大量的生物活性成分andrographolides和多酚在美联社报道。据美联社的主要化学成分是双萜(含有羟基,α,β不饱和——ϒ内酯,在化学结构和exomethylene组)和类黄酮。在这其中,andrographolides是药物最活跃的化合物,而植物的根状茎是一个港口好几类黄酮(21]。黄酮类化合物主要存在于根但也可以从叶子中分离出来。天线的部分植物主要含有烷烃、酮、醛。最初人们认为内酯andrographolide是树叶的苦味素,然而,后来又发现,叶子穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯含有两个痛苦的原则- kalmeghin (表1)。Rao et al。22)隔离七andrographolides从美联社的地上部分;non-andrographolide化合物中,他们孤立九2的含氧类黄酮,在自然界中很少发生。制剂已知物种的丰富的生产2的含氧类黄酮和andrographolides,因此可以用作chemotaxonomic标记制剂物种的生产这些标记,是局限于制剂物种爵床科家庭。

表1。主要化合物发现的各个部分的不同提取穿心莲香,及其引用的生物活性。

电流的方法来提高在美联社Andrographolide生产

穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯当前收益率太低,以满足商业目标的植物细胞生物处理大多数次生代谢物的生产。因此,为了增加收益,各种技术在植物细胞过程被批判性的研究。然而,大多数通常与植物细胞培养试验达不到想要的产品。的一个主要问题在增加生产次生代谢物是缺乏基本知识的生物合成途径和机制负责植物代谢物的生产。有限的生产力所需的代谢物的问题由于缺乏特定的前驱可以解决通过生物转化,使用外源性的生物合成的前体供应;此外,基因操作,和代谢工程可以提高化合物的积累。Andrographolide内容在植物不同部分和地理分布。andrographolide内容在传统传播或野生植物估计只有2% -3%23]。美联社的常规营养繁殖过度缓慢满足医药行业的需求。可变性的种子衍生后代和生根苗的延迟范围通过种子传播(24]。

因此是由许多研究人员试图提高穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的数量(美联社)植物地区使用不同的诱导物。最近,叶生物量和穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯生产的化合物在美联社与合成cytokinin-1外生治疗后显著增加——(2-chloro-4-pyridyl) 3-phenylurea(保护)0(水),5、l - 1或10毫克,7天。保护儿童显著增强的腋芽的形成和提升分支的4.6 - -5.6倍,导致更高的鲜重(FW)和干重(DW)。尽管保护10毫克l - 1略引起叶减少压力和叶绿素、5毫克l - 1保护增强andrographolide内容(25]。

此外,以满足制药公司的穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯疯狂生长的需求,也尝试通过组织培养繁殖美联社。Andrographolide在愈伤组织诱导治疗萘乙酸是通过Alwar Subramaniyan [26]Valdiani et al。27]研究遗传控制的生物合成机制andrographolides使用一个双列分析。生物合成的高效液相色谱分析证实andrographolides通过种间杂交大大增加。虽然一直持续高涨的技术密集型AP提高次生代谢物生产的人工手段。然而,穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯增强内容通过自然修正案还未曾实现。根际土壤微生物促进植物生长通过改善营养收购或荷尔蒙的刺激或抑制病原体的28]。一些特定的细菌或真菌物种被发现与某些药用植物的根际有关。

物种如Azospirillum,固氮菌发现,假单胞菌的根际Catharanthus roseus也叫,锦紫苏forskohlii,罗勒属圣所和芦荟,丛枝菌根真菌(AMF)建立的发生物种等血管球食,g . mosseae g . etunicatum g . geosporum g . viscosum和g . rubiforme据报道在根际的菝葜粗和蜡菊litoreum(29日]。一项由Rajasekar和Elango [30.)表明,PGPR菌株的组合Azospirillum,固氮菌、假单胞菌和芽孢杆菌显著增加株高、根长、和Withania somnifera生物碱含量。尽管有许多成功的案例研究次生代谢物含量的增加直接或通过增加植物生物量,然而,这样的探索与可持续的结果仍然是微薄的美联社。

穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯生物体内系统

自然生物利用度

生物药剂学分类系统(BCS)、分类药物分为4类,类我(高溶解性、高磁导率);II级(低溶解度高渗透率);第三类(低溶解度低渗透率)和类1 v(高溶解性、低渗透率)。按BCS [Andrographolide属于第三类,31日]。绝对的生物利用度美联社的报道为2.67%,药物代谢磺酸盐14-deoxy-12-sulfo——andrographolide在十二指肠和空肠。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯口服生物利用度差的是由于其高亲油性(日志P值= 2.632±0.135),低溶解度(3.29±0.73毫克/毫升)快速转换和射流22 (32]。

Distribution-major器官的吸收

美联社的药代动力学和口服生物利用度已彻底由Panossian et al。33]。研究做了一个系统的了解对其吸收、生物利用度、药物动力学和消除在老鼠和人类系统。Andrographolide很快从胃肠道吸收进入血液的吸收半衰期约25分钟。然后结合广泛的血液蛋白质和1 - 2小时内血液和组织之间的重新分配。药物的最大浓度达到1.36小时后的管理(33]。

配方和药物输送系统

刘等人。34美联社)设计了一种可以使微乳液的生物相容性(BMAP)含有脂溶性和水溶性成分。微乳液的药代动力学结果表明AUC0-7和AUC0→∞BMAP值分别为2.267和27.156μg (1)·h·毫升(1)分别是1.41倍和6.30倍比乙醇提取,分别。Self-micro乳化配方由美联社提取物(11.1%)、Capryol 90 (40%)、Cremophor RH 40(40%)和Labrasol(8.9%)开发的液体和颗粒形式改善体内的穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯生物利用度的系统。药代动力学参数如最大浓度(Cmax),时间达到最大浓度曲线下浓度的时间(达峰时间)和(AUC0-12)测定。优化的配方有显著提高穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯溶解的,15分钟内97.64%和97.74%分别从液体和颗粒配方比粗提取液粉2 h内(10%)(p < 0.05)。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯AUC0-12(同样的剂量穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯相当于35毫克/公斤)从液体和颗粒状配方高出9和26倍而未用公式表示的提取。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯Cmax的液体SMEDDS和SMEDDS丸分别是6倍和5倍;然而,穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯最高温度的液体和颗粒状SMEDDS是美联社提取的类似。配方被发现提高穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯溶解和口服生物利用度从而使减少少剂量的可溶性美联社提取(35]。工程nano-systems由pre-electrolyte沉积的壳聚糖与聚乳酸生物高聚物在美联社-coglycolic酸(PLGA)开发智能恢复肝毒素的条件。快速体外解散nano-system发生8小时之后432小时持续的影响。纳米系统显示改善生物相容性和渗透率口前的必要活动。与药物预处理导致亚兰受损的抗氧化酶的活动增加。它也减少了释放促炎细胞因子il - 6和TNFα亚兰受损肝组织,从而保护肝脏诱导肝细胞增殖,调节组织——修复介质的释放36]。Chellampillai和帕瓦尔37)开发了一个系统使用Eudragit由nanoprecipitation pH-sensitive纳米粒子技术,促红细胞生成素(阳离子聚丙烯酸甲酯共聚物)提高穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的生物利用度。小尺寸的纳米颗粒(255±9海里)比纯药物(49461±7海里)增加了纯药物口服生物利用度2.2折相比。

Metabolism-major代谢物

穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯代谢上的报告在老鼠和人类系统已经微薄的。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯代谢加合物可以分为磺酸和硫酸加合物类型,葡糖苷酸配合,和肌酐加合物。虽然磺酸和硫酸加合物类型主要是确定;七个葡糖苷酸配合和两个肌酐加合物(14-deoxy-12 - (creatinine-5-yl) -andrographolide-19-O——D-glucuronide 14-deoxy-12 - (creatinine-5-yl) -andrographolide-19 O-D-glucuronide B)中也发现了代谢的转换(38,39]。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的主要代谢物的老鼠被确认为14-deoxy-12 (R)磺基andrographolide具有抗炎作用[40,41]。大约十andrographolide代谢物,主要是磺酸加合物和硫酸化合物已经被分离出来并确认。11个新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯尿代谢物在人类被确认为3-O-sulfate, 19-O-β-glucuronide轭合物(42]。六穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯代谢物鉴定为硫酸酯化合物报道他et al。40]。四个穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯磺酸盐代谢产物,14-deoxy-12 (R) -磺基andrographolide, 14-deoxy-12 (S)磺基andrographolide, 14-deoxy-12穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯(R) - 9 S 14-sulfo isoandrographolide被他et al。40]。的studies suggest that metabolism of andrographolide takes place through multiple pathways.

排泄/取消

密集的药物代谢的主要消除路线和药物不能检测到八小时后的管理。大约8.2%的化合物是通过尿液72小时内消除管理,消除速率,0.028毫升/分钟。超过90%的化合物是通过其他方式消除,可能通过代谢转化。最高的消除率发生在6日到24日小时的间隔33]。

药理学

抗炎活性

Andrographolide发现抑制大鼠中性粒细胞产生的炎症反应。预处理的化合物(0.1±10毫米)阻止N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP)全身的嗜中性粒细胞粘附和浓度的方式轮回。此外,andrographolide预处理显著降低fMLPinduced生产H₂O₂和O₂也减少fMLP-induced表达CD11和CD18必不可少integrinmediated中性粒细胞粘附和轮回。研究表明andrographolide阻止活性氧(ROS)生产通过调制部分蛋白激酶C-dependent通路Mac-1的差别,从而影响了对这些必不可少的嗜中性粒细胞粘附和轮回43]。另一种穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯抗炎机制(图2)包括NF-kappaB激活的抑制,抑制一氧化氮合酶(间接宾语)诱导表达和抑制cox - 2的表达在人类成纤维细胞(44]。Andrographolide腹膜炎症产生的强度减少了乙酸在老鼠中,表明它能够抑制小血管的渗透性。也会影响重要的炎症介质,如二十烷类和platelet-activating因子(PAF)参谋长剂量依赖性的方式(IC50 ~ 5μM) [45]。的另一个主要phytoconstituent美联社、14-Deoxy-11 12-didehydroandrographolide,显著抑制促炎细胞因子/趋化因子的表达(TNF-αIL-1β,il - 6, CCL-2 / MCP-1 IFN-α,IFN-β,IFN-γ,MIP-1α,MIP-1β在小鼠肺部感染流感病毒致病,H₅N₁(46]。

神经保护

穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯神经保护效应的研究在RSC96细胞体外。RSC96细胞永生化大鼠雪旺细胞组成的线是穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯处理不同浓度(0到50μM)、MTT试验之前。细胞增殖,形态、合成和nerve-specific基因表达进行了研究,发现andrographolideμM浓度范围0.78和12.5之间最有效的。治疗DNA含量增加,促进了神经胶质细胞的基因表达line-derived神经营养因子,脑源性神经营养因子,睫状神经营养因子,特定的许旺细胞标记S100β(P < 0.05)。Andrographolide加速RSC96细胞的增殖没有改变许旺细胞表型(47)在另一项研究中,andrographolide强有力地激活NF-E2-related因子2 (Nrf2)以及调节血红素oxygenase-1 (HO-1)在原发性星形胶质细胞表达。Andrographolide减少Nrf2、泛素化效率和周转率,其次是upregulation Nrf2 mRNA的8到24 h。HO-1是已知的转录因子Nrf2基因的目标,这是极度参与细胞防御氧化应激(48]。Andrographolide恢复认知障碍的社会物种Octodon八(南美唯一的野生啮齿动物开发它们老年痴呆病理随着年龄的增长),一个自然的阿尔茨海默病模型。治疗导致的恢复空间记忆和学习性能,恢复突触基底传播,部分或完全保护特定的突触蛋白和减少磷酸化tau蛋白质和淀粉样β蛋白聚合成熟在八岁49]。在类似的研究中,andrographolide增加神经祖细胞增殖和不成熟的海马神经元的数量2 -和10个月大的老鼠相比,年龄控制老鼠。它也刺激神经新生神经元增加新生儿齿状颗粒的数量。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的影响APPswe / PS1ΔE9转基因阿尔茨海默病小鼠模型显示细胞增殖和密度的增加不成熟的齿状回神经元。与此同时增加神经发生,也诱导激活Wnt信号通路在海马的野生型和APPswe / PS1ΔE9老鼠,β-catenin水平上升明显,GSK-3β的活动形式,和Wnt NeuroD1目标基因在神经发生50]。

抗氧化活性

Aqueous-methanol(50%)提取的美联社(100年,200 b.w.口服400毫克/公斤),预防异丙肾上腺素(85毫克/公斤b.w.皮下),诱导脂质过氧化增加,增加抗氧化酶的活动viz.超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和减少谷胱甘肽水平的心。此外,提取了泄漏乳酸脱氢酶从心脏和收回心异丙肾上腺素诱导心肌缺血性损伤(51]。美联社叶子显示大量的甲醇提取物清除DPPH,过氧化氢,亚油酸酯自由基的浓度为100毫克/毫升(52]。美联社乙醇提取物的抗氧化活性(10毫克/毫升)的叶子,茎,和水果对红细胞溶血试验进行评估,自由基清除,超氧化物歧化酶的活动。叶提取物显示最高的抗氧化潜力其次是茎和果实。然而,自由DPPH自由基清除(88.13%)最高在水果提取物(53]。美联社乙醇提取物表现出非凡的(体外)DPPH自由基清除活性的IC50值57.08μmol / L。铁减少潜在抗氧化剂(收紧)提取为4676.20,模仿二叔丁基对甲酚,为5228.6。一氧化氮(NO)自由基清除活性(172.9%)是与维生素C为183.7%。结肠匀浆丙二醛、一氧化氮水平美联社乙醇提取物对大鼠显著降低在500毫克/公斤,而重要的SOD活性观察到类似的浓度。美联社乙醇提取物(80%)产生抗炎(骨盆)效果的差别,对这些NF-κB途径。提取减少病原体引发的过度生产的细胞因子和趋化因子e IL-1β,il - 6, CXCL-1, MCP-1,咆哮,在治疗大鼠的子宫和输卵管54]。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的保护作用对过氧化氢诱导的细胞死亡,活性氧,观察脂质过氧化HepG2细胞。发现andrographolide导致p38 MAP激酶的活化,通过腺苷负责受体信号,导致增强Nrf-2表达式,其易位HO-1核和激活。Andrographolide也激活腺苷酸环化酶导致阵营形成进而激活蛋白激酶磷酸化,抑制GSK-3β。灭活GSK-3β导致细胞核保留Nrf-2导致持续的表达HO-1通过绑定到其抗氧化反应元素(是)55]。

抗癌活性

已经证明了穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的抗癌活性的几种类型的癌症(图3)。Andrographolide抑制A549细胞的入侵能力通过下调PI3K / Akt信号和失活c-Jun / c-Fos其次是减少MMP-7表达式(56]。也增强的化学敏感性肿瘤细胞对阿霉素通过抑制STAT3活动,这提出了一个潜在的治疗策略使用andrographolide结合传统化疗药物治疗癌症的57]。Andrographolide诱导细胞周期阻滞(58在人类癌症细胞),引发细胞凋亡。Andrographolide也抑制DU145细胞生长的体外和体内通过抑制il - 6信号通路(59]。

Andrographolide抑制表达雄激素受体(AR)和前列腺癌的细胞生长和诱导细胞凋亡。Andrographolide下调AR mRNA和蛋白表达水平,预防核易位,抑制transactivation目标基因。它还阻止了一半的约束力的基于“增大化现实”技术,导致proteasome-mediated AR退化。此外,andrographolide降低雄激素目标基因的表达,如前列腺特异性抗原(PSA)和抑制castration-resistant C4-2通过减少AR表达细胞生长和活动(60]。肝癌的抑制肿瘤生长引起andrographolide(10毫克/公斤)被发现在异种移植小鼠体内肿瘤模型。microrna的芯片分析显示22个microrna的表达增加,而其他10个microrna的表达治疗后下降。目标基因的功能注释基于差异表达microrna建议大多数的基因参与了多种信号通路,包括癌症,microrna增殖蛋白激酶(MAPKs)和粘着斑61年]。杨et al。62年穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯)研究了细胞毒性效应对人类t细胞(t细胞急性淋巴细胞白血病)。发现10μg /毫升化合物能显著诱导Jurkat细胞的凋亡,这取决于抑制PI3K / AKT通路。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的协同抗癌作用紫杉醇(PTX)(广泛应用于癌症化疗)研究了针对非小细胞型肺癌A549细胞(非小细胞肺癌)。研究表明影响的24 - 48 h治疗5.10 - -328.0和0.48 - -60.75 nM PTXμM andrographolide对细胞周期和细胞内活性氧(ROS),细胞增殖和细胞凋亡。的抗肿瘤疗效20毫克/公斤和100毫克/公斤andrographolide PTX异种移植小鼠模型进行了研究。结合抑制A549移植肿瘤的增长98% (63年]Andrographolide表现出抑制作用时间和浓度依赖高度增殖的mda - mb - 231乳腺癌细胞增殖,但是,治疗并不影响正常的乳腺上皮细胞,MCF-10A (> 80%)。增加产量的活性氧(ROS)与相应的降低线粒体膜电位(MMP),观察磷脂酰丝氨酸的外化,而凋亡细胞的数量增加,长期接触andrographolide。此外,caspase-3和caspase-9被激活而伯灵顿和Apaf-1 bcl - 2表达显著增加了相应的降低和Bcl-xL表达andrographolide-treated细胞(64年]。此外,andrographolide也报道抑制前列腺癌细胞(LNCaP C4-2b, PC),针对细胞周期调控、CXCR3和CXCR7趋化因子受体(65年]。14-Deoxy-11 12-didehydroandrographolide (14-DDA)美联社的主要二萜,诱导内质网(ER)液泡的形成自噬体,与并发upregulation LC3-II的乳腺癌细胞。行动的机制涉及胞质钙离子浓度的增加导致在LC3-II细胞线粒体膜电位的崩溃。ER应激通路显著调节,DDIT3击倒抑制ER液泡和自噬小体的形成,表明14-DDA-induced ER压力和自噬是依赖这种转录因子(66年]。穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯抑制效应的增长的多发性骨髓瘤(MM)核细胞及其可能的影响因素(NF) -κB信号通路研究了高和王67年]。Andrographolide减少了扩散和增强细胞凋亡,caspase-9/3激活MM细胞,表达下调TLR4的表达和NF-κB蛋白质。

抗癌活性的二氯甲烷、石油醚和水分数据美联社的甲醇提取物进行了研究。二氯甲烷分数显著抑制扩散HT-29(结肠癌)细胞,增强人体外周血淋巴细胞的增殖(HPBLs)在低浓度。二氯甲烷提取物的进一步分离导致二萜化合物的分离,即andrographolide, 14-deoxy-11, 12-didehydroandrographolide 14-deoxyandrographolide。Andrographolide显示抗癌活性在不同的癌细胞,我。e中枢神经系统(U251),黑素瘤(M14),乳房(NCI / ADR-RES),结肠(SW620)、前列腺(DU145)和肺(H522) (Kumar et al.2004)。美联社乙醇提取测试azoxymethane(急性中耳炎)全身异常地穴焦点(ACF)体内和体外,显示的数量显著减少ACF的老鼠。增殖细胞核抗原(PCNA)的表达和β-catenin蛋白质是下调AP-treated组相比,急性中耳炎组。活动部分主要包含二萜14-deoxy-11、12-didehydroandrographolide 14-deoxyandrographolide andrographolide,除了amentoflavone和表儿茶素,对HT29表现出显著的抗增殖作用,结肠癌细胞系(68年]。在体外和体内研究结直肠癌表明andrographolide治疗显著re-sensitized HCT116/5-FUR细胞(HCT116细胞耐研究者用)的细胞毒性氟尿嘧啶(研究者用)。增强机理分析表明,Andrographolide /研究者用co-treatment HCT116/5-FUR细胞凋亡水平和提高水平的伯灵顿。研究表明,Andrographolide可以直接目标伯灵顿(Biotin-Andrographolide下拉和细胞热转移试验),和Andrographolide-BAX交互阻止伯灵顿退化和增强mitochondria-mediated细胞凋亡(69年]。美联社叶甲醇提取物的分区使用各种溶剂和每个分数测试对口腔鳞状细胞癌相关的细胞毒性细胞与正常细胞相比。乙酸乙酯部分包含14-deoxyandrographolide andrographolide,穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯neo deoxyandrographiside显示最大的细胞毒性。在孤立的化合物,andrographolide显示最大的细胞毒性和肿瘤特异性,也诱导caspase-3激活HSC-2口腔鳞状细胞癌(70年]。水提物AP引起anti-invasion活动通过抑制TM4SF3食道癌细胞基因的表达情况,ec - 109和KYSE - 520。提取抑制食管癌细胞的能动性和入侵,这是转移的初始步骤,没有细胞毒性(71年]。

免疫调节活动

Andrographolide、14-deoxy-11 12-didehydroandrographolide和14-deoxyandrographolide孤立的二氯甲烷部分甲醇提取物的空中美联社的一部分,增加人类外周血淋巴细胞增殖(HPBL) 14、5和7%,分别在1μM浓度。所有这三个化合物增强HPBLs感应- 2。虽然andrographolide显示更大的感应- 2,这是细胞毒性对HPBLs更高浓度(72年]。

抗菌活性

的抗菌穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的活性水提物,从美联社阿拉伯半乳聚糖蛋白质进行评估枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌和白色念珠菌。水提物显示显著的抗菌活性,反对铜绿假单胞菌,大肠杆菌,白念珠菌,这是表明阿拉伯半乳聚糖蛋白的协同效应andrographolides在提取(73年]。美联社叶的甲醇提取物(5.0毫克/片)显示显著的抗菌活性蜡样芽胞杆菌和金黄色葡萄球菌在阀瓣扩散试验。高效液相色谱法估算显示,提取73.40毫克/克andrographolide,归因于其抗菌活性(74年]。艾哈迈德等类似的研究。75年演示了甲醇提取物的抗菌活性美联社通过cup-plate琼脂扩散法,反对金黄色葡萄球菌(IMR s - 277),酿脓链球菌(IMR s - 526),微球菌危害(IMR鲨鱼),变形杆菌(IMR p - 74)和铜绿假单胞菌(IMR p - 84)。观察最高的活动金黄色葡萄球菌(1毫克/毫升),而至少观察活动铜绿假单胞菌。生物自显影法甲醇提取物显示两个著名的景点在bioautogram反对金黄色葡萄球菌和p .奇异君子兰被作为指示生物,因此导致了识别和后续隔离两种抗菌化合物即。,3-O-β-D-glucosyl-14-deoxyandrographolide 14-deoxyandrographolide基于1 h和13 c NMR谱。在另一项研究中,含水乙醇提取的AP显示anti-biofilm及其抗菌活性对食源性病原体鼠伤寒沙门氏菌通过扰动其膜完整性(76年]。银纳米粒子使用美联社叶提取物对革兰氏阳性显示高抗菌活性粪肠球菌。发现更大的革兰氏阳性细菌之间的电动电势值差异和Ag纳米粒子引起粒子更好地内化。因此,细胞表面电荷发挥了至关重要的作用在细胞死亡(77年]。的另一个主要phytoconstituent美联社、14-Deoxy-11 12-didehydroandrographolide有效减少小鼠的死亡率和减肥致命挑战/鸡/湖北/ 327/2004 (H5N1)或/公关/ 8/34 (H1N1)流感病毒(IAV)。二萜内酯3 19-isopropylideneandrographolide来自美联社、抑制单纯疱疹病毒1型(1型单纯疱疹病毒)感染在事后报关步骤(78年]。

王亚南

陈等人。79年]研究了AP的调节力量乙醇提取和andrographolide表达和活性的细胞色素P450 (CYP)同功酶,谷胱甘肽S-transferases(销售税),尿苷二磷酸glucuronosyl转移酶(UGT),并在鼠肝22。乙醇提取的影响和对甲苯磺丁脲andrographolide药物动力学在老鼠和甲苯磺丁脲的降糖效果high-fat-diet-induced肥胖老鼠也被调查。老鼠内部gastrically给2 g / kg /提取或50毫克/公斤/天andrographolide 5天前管理20毫克/公斤甲苯磺丁脲的剂量。美联社乙醇提取和andrographolide减少AUC0-12h(等离子甲苯磺丁脲浓度与时间曲线下的面积)的甲苯磺丁脲37%和18%,分别比控制。美联社乙醇提取和andrographolide加速新陈代谢的甲苯磺丁脲通过增加表达和摘要酶的活性没有影响甲苯磺丁脲的降糖效果。Andrographolide发现保护肝细胞免受过氧化氢诱导的细胞死亡的upregulation Nrf-2 / HO-1通过腺苷负责受体介导的信号(79年]。

杂项

氧杂蒽酮的antiplasmodial活动隔绝Dua et al(美联社报道的根源80年]。4μg /毫升浓度的氧杂蒽酮减少了50%的恶性疟原虫的生长。体内抗疟灵敏度测试瑞士白化小鼠鼠感染使用。彼德的为期4天的测试给parasitaemia大幅减少(62%)治疗后小鼠(1)剂量30毫克公斤(80年]。Andrographolide neoandrographolide确定在美联社的酒精提取的丁醇分数显示重要antidiarrhoeal活动对大肠杆菌肠毒素在体内研究[81年]。Bisandrographolide据报道,美联社的激活TRPV4渠道(瞬时受体电位阳离子通道亚V成员4)。TRPV4是一个调节的非选择性阳离子通道的系统性渗透压大脑血管功能,影响肝、肠、肾和膀胱功能,皮肤屏障功能和反应皮肤的紫外线b辐射。它还会影响骨骼的生长和结构完整性,关节功能,气道和肺功能,视网膜和内耳功能,在疼痛。通道激活通常是通过渗透、机械和化学信号(82年]。

临床试验

双盲,安慰剂对照,与这些相应平行的组织进行了临床研究评估AP提取SHA-10固定组合的影响,菅直人张成泽,治疗急性上呼吸道感染,包括鼻窦炎。试验包括95人在治疗组和安慰剂组90人,谁后药物治疗5天。头痛、鼻和喉咙的个体症状和全身不适症状显示显著的改善,而咳嗽和眼部症状组之间没有显著差异(83年]。副作用和宽容的干粉空中美联社的一部分进行了研究在20 2型糖尿病患者在一段时间内12周。与600毫克每日剂量开始,逐渐增加到每天最多1.8通用。无显著变化是观察体重、血压、肝功能、肾功能、心肌酶、血像、血清电解质、血胆固醇、血清甘油三酯和血液激素水平(三碘甲状腺氨酸、甲状腺素、促甲状腺素、胰岛素、空腹皮质醇)在研究期间。然而,糖化血红蛋白下降5.46% (p < 0.01),空腹血糖胰岛素的20.93% (p < 0.003) [84年]。随机对照临床试验进行了60学科与高甘油三酯血症。他们被分成3组,接受低剂量的美联社提取(APE-L andrographolide 71.64 - -72.36毫克/天),高剂量的美联社提取(APE-H andrographolide 119.64 - -120.36毫克/天),和二甲苯氧庚酸300毫克/天,8周。APE-H 120毫克/天,二甲苯氧庚酸300毫克/天造成显著降低TG水平(分别P = 0.0442和0.0145),而不引起任何显著的差异之间的安全或耐受性治疗组(85年]。另一个随机、双盲、安慰剂对照试验评估AP提取物的功效(hmpl - 004)在224年对轻中度溃疡性结肠炎的成年人。病人被随机分为美联社提取(hmpl - 004) 1200毫克每日1800毫克或安慰剂为8周。在研究结束时,38%的患者接受1800毫克美联社提取每日在临床缓解期86年]。一项随机、双盲、多中心、8周平行组研究hmpl - 004使用1200毫克/天4500毫克/天的缓慢释放mesalazine (mesalamine)颗粒在轻度到中度活跃的溃疡性结肠炎患者。缓解和应对被观察到在28%和74% hmpl - 004治疗的病人和mesalazine-treated病人的24%和71%,分别为(87年]。一项随机、双盲安慰剂对照临床研究评估KalmCold的功效,美联社的提取,无并发症患者上呼吸道感染(URTI)。男女双方的共有223名患者被随机分为两组,分别接受了KalmCold(200毫克/天)或安慰剂双盲的方式。KalmCold的总体疗效的对比安慰剂是2.1倍(52.7%)高于安慰剂组(p <或= 0.05)88年]。一百五十二只成年患者pharyngotonsillitis自愿在随机doubleblind研究评估AP的功效。志愿者随机收到扑热息痛或AP(3克/天或6克/天)为7天。临床疗效无显著差异是发现在研究结束的89年]。在类似的研究中,美联社SHA-10提取的有效性降低患病率和强度与安慰剂相比普通感冒。一群158成人患者的男女被划分为两个相等的子组大小,其中一个接受美联社干提取(1200毫克/天)和安慰剂5天。结果表明,AP有高度的有效性降低患病率和强度的一个简单的普通感冒的症状90年]。两个随机的双盲、安慰剂对照临床试验平行组进行调查的影响标准化提取物(SHA-10)美联社固定组合(菅直人张成泽)治疗无并发症上呼吸道的呼吸道感染。试点研究的试验包括46例和179例III期试验。药物治疗了三次每日至少3天,最多8 - 19天的试点研究,对于三天在第三阶段的研究。总症状评分显示改善的初步研究(p = 0.08),而总得分和总症状诊断评分显示AP的显著疗效(p < 0.0006) (91年]。在另一个前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究类风湿性关节炎(RA)患者,美联社提取平板电脑(总额的30%andrographolides)管理为14周一天三次,2周后洗脱期60活跃RA患者。关节疼痛的强度降低的活跃与安慰剂组治疗结束后,但是差异没有统计学意义(92年]。一个阶段我dose-escalating穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的临床试验进行了13个艾滋病毒阳性患者和健康志愿者5。目标是评估安全、耐受性和穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯的影响血浆病毒hiv - 1 RNA水平和CD4(+)淋巴细胞水平。显著上升意味着CD4(+)淋巴细胞水平的艾滋病主题管理10毫克/公斤andrographolide后发生。没有统计上显著的变化意味着血浆hiv - 1 RNA水平在整个审判。研究表明,andrographolide可能抑制艾滋病病毒导致细胞周期失调,导致上升的hiv - 1感染者的CD4(+)淋巴细胞水平(93年]。专利的各种专利美联社在形式的提取,或协同草药配方申请或批准了。这些专利是中国发明家,有些来自印度发明家(表2)。应该这里提到,AP是一个重要的冷财产草用于中药,其退热的属性(94年]。产品不同的产品包含美联社提取由不同的公司(图4)。大多数的这些产品都是免疫增强,当一个产品作为治疗呼吸道、皮肤和肠道感染,和一个作为王亚南剂(表3)。结论AP作为传统医学在印度,中国和其他亚洲国家,药用价值的数组。它的许多药用价值已经被科学验证;然而,它的安全性和毒性研究需要一个详细的分析。尽管许多研究已经证明了美联社的王亚南活动,很少有这样的产品被开发出来。美联社的andrographolide增加内容仍然需要使用更经济的处理方法。

表2。有关的专利列表穿心莲香

表3:商用产品的健康和幸福穿心莲panicula。

更经济的方法

根际微生物的干预措施可以提供一个经济的解决方案。

承认

我们感谢科学与工业研究理事会资助项目在106年二元同步通信。我们也感谢博士部Rawat指导我们整个研究。

的利益冲突

作者没有利益冲突。

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