检查血清白蛋白与药物分子的相互作用

文摘

人类和牛血清白蛋白的相互作用与各种药物(HSA和BSA)收到的重视现在天在生物医学领域由于其显著的影响。详细的信息关于药物与血清白蛋白的相互作用可以扣除荧光猝灭的数据研究,紫外可见和圆二色性光谱。在荧光光谱是最可爱的一个由于其灵敏度高、简单。目前评估强调的交互与HSA和BSA的各种药物。本文有助于理解药物的结构特点的关键不仅对血清白蛋白的亲和力,而且他们的最佳的药理活性。

关键字

交互、毒品、血清白蛋白、光谱、荧光。

介绍ParkinsonA¢€™s疾病(Pd)

调查的各种蛋白质与药物分子的相互作用,得到相当大的兴趣在化学、生命科学和临床医学几十年了。这些相互作用的性质和大小影响生物安全,交付率、药理反应,治疗效果和药物的设计。因此这些交互的研究有助于理解bio-affinity各种药物的基本结构特点对药理作用[1- - - - - -4]。由于血清白蛋白是基本药物输送的脊椎动物,这是研究药物相互作用的理想模型体外。

白蛋白是最丰富的蛋白质在脊椎动物的生物和最突出的血浆蛋白(出席40 - 50毫克/毫升),等离子体的总蛋白质含量的60%左右。这是第一个发现和主要研究蛋白质(5]。血清白蛋白、HSA和BSA广泛研究由于其在药理学领域的重要性。HSA和BSA显示,80%序列相似性。分子量非常类似66 kDa BSA和66.5 kDa HSA和HSA的三级结构和BSA也显示76%相似6]。血清白蛋白合成的肝实质细胞和导出为non-glycosylated蛋白质。血清白蛋白是血浆的主要蛋白质成分还发现组织液的身体组织和人类19天的半衰期5,7]。血清白蛋白有不同的角色,如维护正常的渗透压,绑定到不同的物质和运输药物和内源性化合物,一些化合物的代谢失活等功能,和酸碱功能由于拥有大量的带电残留物和丰富的等离子体。血清白蛋白在等离子体的规定也有一个有效的作用缓冲区,抗氧化功能和一种抗凝效果(8,9]。牛血清白蛋白显示离散与不同的特异性结合位点,被称为最重要的网站的时候,我和site-II位于疏水腔的子域活动花絮和iii a,分别为(5]。网站标记小分子中有特定的绑定位置白蛋白结构和学习中经常使用不同的配体之间的相互作用的蛋白质。网站的时候,我标记包括华法林、苯基丁氮酮,dansylamide iodipamide,而布洛芬、氟芬那酸和安定site-II标记(10]。两个蛋白BSA和HSA球状蛋白质有三个结构相似的域名(》),每一个包含两个子域(A和B)和稳定17二硫桥。两个子域A和B可以容纳几个配体(11- - - - - -13]。

在此回顾各种药物的绑定交互BSA和HSA从光谱方法被提出来。本文并不试图提供一个绝对审查发表的所有文章drug-serum白蛋白相互作用;相反,它提供了一个快照的各式各样的光谱研究BSA和HSA和各种药物之间的相互作用。

技术光谱研究药物分子与血清白蛋白相互作用

尽管有很多技术可用于研究蛋白质之间的相互作用和各种药物分子但光谱的方法是简单的和非常敏感的方法研究相同。本文只喜欢荧光光谱技术,紫外可见和圆二色性光谱技术被提到。

荧光光谱研究

研究各种药物分子与血清白蛋白相互作用的荧光光谱法非常简单,敏感的和有用的方法。血清白蛋白荧光性质,发出强烈的激励和内在荧光三个氨基酸残基的色氨酸,酪氨酸和苯丙氨酸在其结构(5]。这些氨基酸的相对荧光强度的比率是100:9:0.5,似乎可能的血清白蛋白荧光主要来自两个色氨酸残基(14- - - - - -15]。荧光光谱被记录在没有和增加浓度的药物分子的存在。在与药物分子的相互作用的情况下,荧光强度的血清白蛋白在345纳米左右减少经常随着药物的浓度增加。此外,红色或蓝色转移排放最大的荧光光谱的白蛋白的象征的疏水性增加色氨酸残基周围的微环境(16),而没有改变的位置发射最大显示没有改变当地的介质环境的血清白蛋白(17]。

荧光猝灭可以通过不同的机制发生,通常划分为静态猝灭的意思nonfluorescent基态荧光团和冷却器之间形成复杂的,动态的淬火意味着碰撞过程中,荧光团和冷却器在瞬态激发态存在交互,或者同时静态和动态猝灭18- - - - - -20.]。

几个参数用于定义和评估血清白蛋白之间的相互作用和药物:船尾Volmer猝灭常数,淬火速率常数、结合常数和结合位点的数量。荧光猝灭是报告的Stern-Volmer方程(20.- - - - - -21]。

(1)

在那里,F₀和F是血清白蛋白的荧光强度在没有和冷却器的存在(即。分别,药物分子),K_SVStern-Volmer猝灭常数,[问]是饮料的浓度,K_问生物分子的猝灭速率常数和τ吗₀分子的平均寿命没有饮料。一个线性F₀/ F和[问]情节表明单一类型的猝灭机制参与其中,无论静态或动态,同时偏离线性,表明混合淬火机制(22]。K_SV从情节获得F值₀/ F和[问]。值的大小顺序10⁵米¹K_SV被认为是表明一个相对强劲的血清白蛋白之间的相互作用和金属配合物19,23- - - - - -25]。考虑到众所周知的K之间的联系_SV猝灭常数和Kq淬火速率常数Kq = K_SV/ 0τ,考虑到生物聚合物的荧光寿命可达年代(22),K_问值可以计算,还提供信息指淬火的类型发生在某种饮料的存在(26]。动态和静态猝灭显示不同的依赖温度反映在荧光的变化。在动态的情况下淬火,更快的扩散是温度和增加的结果,因此,淬火加息和静态猝灭速率的降低(19,25]。当小分子绑定独立一组等价的网站一个分子,自由与束缚分子之间的平衡是由以下Scatchard方程(24,27]。

(2)

在那里,F₀和F蛋白的荧光强度在没有和冷却器的存在(即。,drugs molecule) respectively, [Q] is the concentration of the quencher, K is the binding constant and n is the number of binding sites. The K values are obtained from the plot log [(F₀- F) / F)和日志(Q)。值大小顺序10的范围³-10年⁶米¹K报告是与蛋白质(代表一个有效的互动19,27- - - - - -27]。一般来说,复合的K值血清白蛋白应该足够高,以确保大量被运输和分发通过生物但同时,足够低的化合物可以被释放一旦达到目标。这样一个适宜的范围内被认为是10⁴-10年⁶米¹(29日- - - - - -30.]。结合位点的数量表示的数量独立类血清白蛋白复合物的结合位点,一般大约n≈1 (31日]。

一般的力量相互作用药物与BSA / HSA的静电相互作用、氢键、范德华相互作用和疏水相互作用。提到的相互作用力的性质可以估计使用焓热力学参数变化的迹象和震级(ΔH),自由能变化(ΔG)和熵变化(ΔS)。这三个参数可以计算使用以下方程方程3和4。

(3)

(4)

据罗斯的观点和萨勃拉曼尼亚(32],ΔH > 0和ΔS > 0时,表明疏水的力量;ΔH < 0和ΔS < 0:范德华相互作用和氢键的迹象;ΔH≈0和ΔS > 0:静电相互作用。

福斯特的共振能量转移(FRET) [33]理论已经非常有用的方法估计的药物分子与血清白蛋白之间的相互作用。烦恼可以用来衡量绑定药物和荧光团的分子之间的距离(血清白蛋白)[34- - - - - -35]。捐赠者之间的能量转移,(血清白蛋白)和受体(药物)后由四个控制因素——(1)捐赠的荧光量子产率,(2)的相对取向过渡供体和受体的偶极子,(3)重叠积分荧光光谱之间的供体和受体的吸收光谱,和(4)之间的距离(r)供体和受体(36]。据担心能量转移效率E,除了依赖受体和捐赠者之间的距离取决于临界能量传递距离,R0(临界距离,传输效率是50%)。因此能量传递的效率为单个donor-single如下表达的受体系统

(5)

在那里,F和F₀是BSA的荧光强度/ HSA的存在和没有药物分子,r是受体和捐赠者之间的距离,可以通过以下方程估计-

(6)

在那里,k²是空间定位因素发射偶极子之间的供体和受体的吸收偶极子。偶极子取向因子,k²,至少是某些参数用于计算的关键传输距离。虽然理论上k²的范围可以从0到4,极端值要求非常严格的方向。如果供体和受体迅速下跌,不承担任何方向,k²等于2/3。如果只有捐献者是自由旋转,k²可以从1/3 4/3(不同37]。N是介质的折射率,φ是捐献者和J的荧光量子产率的荧光发射光谱的重叠积分的供体和受体的吸收光谱由以下方程

(7)

,F(λ)荧光供体荧光强度的波长λ,无量纲;的摩尔吸光系数ε(λ)波长λ的受体。据报道,BSA k²= 2/3,ɸ= 0.15和1.336 N = (38]。使用上述方程可以计算距离r。如果r < 7海里(39- - - - - -41< r < 1.5)和0.5 R0 R0 [21能量转移的概率),从血清白蛋白与药物分子高和非辐射的过程。

同步荧光光谱

介绍了这种光谱现象由劳埃德(42- - - - - -43),这是一个简单和有效的手段来测量荧光猝灭和可能的最大发射波长(λ的转变_马克斯)相对于周围的极性改变发色团在生理条件。当Δλ稳定在15或60 nm,同步荧光的特点提供了酪氨酸残基或色氨酸残基的血清清蛋白(44]。同步荧光光谱,荧光强度下降有或没有任何排放最大的转变。荧光强度下降没有任何转变表明特定的残留不打扰周围的微环境。红移是指示性的亲水性的增加在血清白蛋白荧光团。蓝移应该是由于增加疏水性荧光团的一半(45- - - - - -46]。

紫外可见吸收光谱研究

吸收光谱被记录在没有和增加浓度的药物分子的存在。血清白蛋白的吸光度光谱显示两种典型的乐队,在220 nm和280 nm左右,由于α-helix蛋白质的结构和芳香氨基酸残基分别25]。通常,在220 nm吸收峰明显减少报道,由于蛋白质的二级结构的扰动25,47),而280纳米带的变化观察更常见,表明环境的近距离芳香族氨基酸残基的改变(48]。

平衡血清白蛋白与药物之间的复杂的形成是由等式8,

(8)

在那里,K_应用程序是明显的缔合常数。K_应用程序值计算的方法据Benesi和希尔德布兰德499)使用以下方程。

(9)

在那里,一个_{奥林匹克广播服务公司}是血清白蛋白溶液的吸光度含有不同浓度的药物在279 nm,α是血清白蛋白与药物分子之间的联系程度,ε_{血清白蛋白}和ε_Cλ的摩尔消光系数定义为血清白蛋白和分别形成的复杂的C₀是血清白蛋白的初始浓度和l的光学路径长度。方程9方程可以表示为以下10。

(10)

在那里,一个₀和一个_C是血清白蛋白和复杂的吸光度和C的浓度分别为279海里吗₀。在相对较高的药物浓度,可以等同于α(K_应用程序(药物))/ (1 + K_应用程序(药物))(药物)是药物的浓度在mol / L。因此Eq。10现在变成以下方程11。

(11)

图1 / (A_{奥林匹克广播服务公司}−一₀)和1 /(药物)产生一个线性斜率等于1 / K的阴谋_应用程序(一个_C−一₀)和拦截的长度等于1 / (A_C−一₀)和污水和拦截K_应用程序值可以很容易地计算。

圆二色性光谱研究

探讨血清白蛋白CD光谱测量的结构变化需要进行缺席和药物的存在。紫外线地区两个强烈的负面乐队在208和222海里已经观察到的纯BSA,α-helical结构的特点的蛋白质(50]。BSA / HSA的药物导致一些小α螺旋性CD光谱的变化。CD结果表达的意思是残留椭圆率(绝笔)厘米²摩尔⁻¹根据以下方程[1251]。

(12)

,Cp血清白蛋白的浓度在g / ml,Ɵ观察角度的旋转;l cm的路径长度和n是氨基酸残基的蛋白质的数量对BSA (583)。BSA的α-helix内容已经从绝笔值计算使用以下方程13[208海里52]:

(13)

,(Ɵ)_208年是观察到的绝笔值在208海里,4000的绝笔α-form和无规卷曲构象交叉在208 nm,和33000年的绝笔值是一个纯α-helix 208海里。根据上述方程α-helix血清白蛋白可以计算的百分比,它表明,螺旋性的比例存在纯粹的血清白蛋白和血清白蛋白的药物。α-helical血清白蛋白含量的变化表明发生变性或BSA / HSA能否保持其完整的螺旋结构(53]。因此,研究血清白蛋白的结构变化,CD光谱研究合适的方法和非常有用的技术。

绑定功能的牛和人血清白蛋白与各种药物分子

从过去十年一些药物已经检查了他们与血清白蛋白相互作用的效率。有几个报告各种各样的药物与血清白蛋白但这里只占这些报告调查的几个相互作用的各种药物与BSA / HSA和列表中给出表1。

表1:各种药物和血清蛋白的相互作用

胡锦涛et al。(2005)报道54抗肿瘤药物之间的相互作用,1-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil (Carmofur)和组织。他们的研究结果表明,BSA的荧光猝灭机理Carmofur是一个动态的淬火。绑定反应主要是熵驱动和疏水相互作用和二级结构被改变的Carmofur从CD学习。

Dangkoob et al。(2015)报道55绑定的阿普唑仑(高山)和盐酸氟西汀(FLX)保险公司。他们显示紫外线吸收数据的分析和荧光猝灭HSA的二元和三元系统FLX减少高山和保险公司之间的亲和力。相反,高山FLX的亲和力和HSA增加。是证明的亲和力HSA ALP高于FLX而FLX的存在可能导致的减少的亲和力HSA的高山HSA-FLX高山系统。分子对接的研究表明,行动部队HSA和两种药物之间的疏水相互作用,亲水相互作用,氢键,疏水相互作用占主导地位。

Rzaei-Tavirani et al。(2005)报道56对乙酰氨基酚对HSA)交互。HSA -对乙酰氨基酚相互作用的研究揭示了对乙酰氨基酚对HSA的影响结构,防止其相变。HSA-acetaminophen交互导致HSA的稳定。结构性变化在HSA由于其与对乙酰氨基酚可以被认为是药物的副作用,它可能会影响蛋白质的功能。

Samari et al。(2012)显示(57阿莫地喹的交互与HSA (AQ)。结果显示此绑定反应氢键和范德华力是主要的力量进行交互。建模方法和实验结果表明,AQ结合主要的子域HSA的花絮

Bocedi et al。(2004)显示(58抗艾滋病药物HSA)绑定。他们描述的离解平衡常数(K值_d)绑定HSA的HIV蛋白酶和逆转录酶抑制剂。K_d值绑定的抗艾滋病药物HSA(介于4.4×10⁵M和3.8×10⁴米),HIV蛋白酶和逆转录酶抑制剂的分数一定会HSA范围在63%和91%之间。

Kandagal et al。(2006)报道59盐酸吉西他滨(GEM)之间的交互和BSA或保险公司。作者表明,淬火宝石拥有强大能力的内在荧光通过静态猝灭BSA和HSA的过程。他们的研究结果显示,绑定的宝石BSA或HSA诱导BSA构象变化和保险公司。

亚伯拉罕和马修(2014)报道60抗癌药物的相互作用(i) 5 -氟尿嘧啶(研究者用),(2)阿扎胞苷(AZ)和(3)阿糖胞苷(CY)与BSA (pyramidine类似物)。结果表明,静态猝灭和无辐射能量转移荧光猝灭的主要原因。合作结果在减少提到药物与BSA之间的绑定稳定和自由的药物浓度,从而提高药物的疗效。

阿布Teir et al。(2014)显示(61年)光谱研究头孢曲松和HSA的交互。从光谱分析,头孢曲松钠显示能力强的固有荧光熄灭HSA通过静态猝灭。作者的推断观察到光谱变化表明头孢曲松和HSA分子之间氢键的形成比β-sheetsα-helix的比例更高。

施et al。(2013)显示(62年]cyanidin-3-glucoside之间的交互(Cy-3-G)和组织。基于焓和熵的变化和分子对接结果他们建议的主要交互部队与BSA Cy-3-G范德瓦耳斯和氢键相互作用。绑定Cy-3-G之间的距离和BSA的Trp残渣也计算为3.729 nm根据烦恼和结果表明无辐射能量传递过程。

胡锦涛et al。(2005)报道63年秋水仙素与BSA相互作用。实验结果表明,BSA的荧光猝灭机理可能秋水仙碱是一个静态猝灭。他们表明,荧光猝灭BSA的秋水仙碱colchicine-BSA复杂的形成是一个结果;范德瓦耳斯相互作用和氢键在稳定的复杂方面发挥关键作用。

Zhang et al。(2014)报道64年与BSA)头孢克肟的交互(排名)。它的主要交互和BSA是疏水的。猝灭机理和相互作用力类型是一致的,这表明同步荧光光谱法用于药物和蛋白质之间的绑定机制。本研究表明,同步荧光光谱是一个有用的补充传统的荧光方法。

Dutta et al。(2006)描述65年双氯芬酸钠与BSA相互作用。他们观察缔合常数随温度的上升。在pH、离子强度增加缔合常数的影响。对于这个复杂的范德华相互作用和氢键在稳定的复杂方面发挥重要作用。

杨et al。(2014)描述(66年)之间的交互雌激素双酚AF (BPAF)和保险公司。结果表明BPAF确实与HSA和位于疏水口袋HSA的子域名花絮”通过氢键和范德华相互作用。的荧光猝灭数据显示绑定BPAF和HSA的固有荧光猝灭HSA和静态猝灭常数。

朱镕基et al。(2014)显示(67年)的相互作用,研究了一种美学,维库溴铵与HSA (VB)。主绑定模式是由氢键或范德华力发生在网站我的保险公司。VB可能引起轻微的二级结构的变化以及蛋白质的多肽展开。差示扫描量热法结果提供定量信息在VB对血清白蛋白的稳定性的影响。

王et al。(2008)显示(68年]efonidipine与BSA之间的交互。BSA荧光被efonidipine淬火,因为efonidipine淬火色氨酸残基的荧光主要由碰撞模式。这种相互作用的热力学参数表明,疏水作用的稳定发挥了关键作用复杂。圆二色性和同步荧光测量的结果也显示,绑定的efonidipine BSA导致BSA的构象变化。

Shahabadi et al。(2015)报道69年)抗病毒药物替诺福韦与HSA的交互。紫外可见结果证实,替诺福韦与HSA形成极化子的复杂和价值观KSV表示静态组件在淬火机制的存在。替诺福韦与HSA疏水作用的相互作用中起着重要作用稳定复杂。数据还表明,HSA分子的二级结构在泰诺福韦的存在改变了。他们的实验结果也同意通过分子对接研究获得的结果。

Rasoulzadeh et al。(2010)研究了70年盐酸埃罗替尼与BSA相互作用。他们显示绑定的盐酸埃罗替尼BSA是自发的,和疏水在形成复杂的力量发挥了至关重要的作用。供体和受体之间的距离被发现< 7海里建议对这个复杂的无辐射能量传递和静态猝灭。

阿里和Al-Lohedan(2013)研究[71年磺胺嘧啶(SD)结合BSA展开。结果表明,有一个强大的(1:1)绑定,涉及静态猝灭,SD与BSA之间有很小的影响蛋白质的构象在低浓度的药物。然而,在存在高浓度的SD完全中断α-helical观察内容β-sheet构象显著增加。疏水作用的主导地位被发现参与drugalbumin绑定。此外,高概率的能量转移从BSA SD也观察到。阿里和Al-Lohedan(2014)也显示(72年]互动HSA和s SD和SD的荧光猝灭HSA通过静态绑定机制和1:1比例。最终,蛋白质的展开主要分布在高浓度的SD的存在。疏水作用为主的药物与白蛋白的结合。此外,能量转移的高概率HSA SD也观察到在这种情况下。

Grigoryan和Ghazaryan(2013)报道73年)之间的交互gangleron(解痉药和麻醉药物)和保险公司。结果表明,KSV的值增加而上升的温度显示淬火HSA-Gangleron机制动态碰撞。他们还计算活化能(49.64焦每摩尔)这个绑定反应系统。

马耳他et al。(2013)研究[74年酮康唑之间的交互和HSA环氧改性磁性纳米颗粒药物输送。绑定的本质力量被发现疏水作用。结果表明,蛋白质和药物附件准备albumin-based磁性纳米颗粒载体给药系统代表了一个有吸引力的策略。

汗et al。(2012)报道75年)交互的两亲性药物盐酸去甲替林(不)和盐酸丙嗪(PMZ)与血清白蛋白。的亲和力更PMZ BSA和HSA的案例。淬火速率常数的值提出了一个静态猝灭过程的所有drug-serum白蛋白交互。紫外可见结果表明蛋白质构象的变化PMZ-serum白蛋白相互作用比NOT-serum白蛋白相互作用更加突出。CD结果还表明,血清白蛋白的构象变化在绑定的药物。

Buzoglu et al。(2014)显示(76年交互的多奈哌齐与HSA amine-modified磁性纳米颗粒和结果表明,HSA表现出高度的亲和力SPIONs恰当的修改。K_SV随着温度增加,说明动态猝灭过程。结合常数的值下降与上升的温度,导致donepezil-HSA稳定性的下降。ΔH的值和ΔS表明静电相互作用的情绪绑定。

刘et al。(2004)描述(77年]isofraxidin与HSA的交互。他们表明,isofraxidin-HSA复杂的相互作用导致一种类型绑定常量值随温度的增加。热力学参数ΔH和ΔS表明,疏水作用中扮演了主要角色的绑定isofraxidin奇闻奇事。实验结果几乎是按照计算结果得到硅谷图形Ocatane2工作站。

田口et al。(2015)描述78年)的相互作用与两个主要的血清蛋白质linezolid, HSA和alpha -酸性糖蛋白。他们虽然linezolid与HSA和alpha -酸性糖蛋白结合,结合分子的比例和亲和力的linezolid蛋白质较低。竞争蛋白结合分析使用一个超滤方法注明linezolid结合洋地黄毒苷结合位点在HSA和基本和/或疏水性药物结合位点在alpha -酸性糖蛋白。

林et al。(2009)显示(79年)之间的相互作用芒果苷(MA)和BSA和结果表明,马淬灭固有荧光通过静态猝灭BSA的模式。根据荧光猝灭法、结合常数和结合位点的数量在不同的反应时间得到几乎相同的表示复杂MA-BSA可以稳定的很长一段时间。马与BSA之间的距离,5.20海里,也根据烦恼理论获得的。

Tanwir et al。(2012)研究了80年盐酸二甲双胍与BSA相互作用。他们证明了荧光猝灭BSA的盐酸二甲双胍的形成是由于二甲双胍hydrochloride-BSA色氨酸残基的复杂可能参与。他们的研究结果还表明,氢键和疏水部队二甲双胍hydrochloride-BSA协会扮演了重要的角色。

汗et al。(2008)报道81年米托蒽醌的交互与HSA(简称MTX)。荧光光谱的数据表明HSA的微环境的变化引起的绑定MTX和显示一个复杂的形成1:1摩尔比。MTX可以透过疏水结合HSA力,静电相互作用和氢键。

沙玛和Pancholi (2014) (82年)蛋白质绑定交互研究olmesartan medoxomil及其代谢物olmesartan和BSA的荧光光谱结果表明,BSA荧光猝灭的olmesartan medoxomil及其代谢物通过静态猝灭机制。绑定常量值表明,药物和代谢物与高亲和力结合BSA的结合位点。

杨et al。(2013)显示(83年)与osthole HSA的交互。Osthole的荧光熄灭HSA和猝灭机制是一个静态的过程,结合常数的价值下降与上升的温度和力量主要是静电,扮演了主要角色在Osthole与HSA的交互。同步荧光光谱表明,HSA的微环境和构象变化osthole的存在。

结论

的一个至关重要的步骤在开发一个新的和有效的药物正在研究和理解的能力与白蛋白结合,血清白蛋白发挥关键作用的运输、分布、代谢和排泄的药物分子。记住这几个相互作用的光谱研究BSA / HSA和各种药物综述中讨论。此外,简单而重要的光谱仪器技术如荧光、紫外可见吸收和圆二色性光谱讨论研究drug-BSA / HSA的类型和强度在目前讨论的交互。

承认

Swarup罗伊是感谢科技部(印度新德里)DST激发奖学金(110421)。

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