综述冻干的抗生素

文摘

冻干的过程进行的制药为了产生一个可接受的解决方案和稳定的产品一直是实践用来制造许多销售注射配方。冻干法原理的基础上升华的冰是一个水的去除过程,冰从固体直接转换成蒸汽没有经过液相。它包括像冻结的过程、升华和解吸。目前销售制定正在采取更多的时间得到冻干和面临的问题蛋糕完整性在运输和长期储存。所以现在的工作的目的是制定一个冻干哌拉西林tazobactam粉末注射,与降低冻干时间,增加稳定性,使产品更经济。因此,本研究的重要目的是制定一个稳定的冻干配方所需的特征,结合不同的辅料

关键字

Aniti-biotics,冻干剂型

介绍

抗生素

20世纪最伟大的药物治疗的抗生素。药物设计以这样一种方式,他们有能力抑制/杀死感染的有机体,不应当有任何影响收件人。这种类型的行动被称为化疗。化疗是治疗疾病的化学物质的使用,特别是肿瘤细胞毒性和其他药物的治疗。选择性的基础微生物毒性药物的行动在组件的细胞壁或叶酸合成中没有找到主机。Waksman创造抗生物这个词在1942年;之前他们被称为细胞溶解酶、溶菌的代理(1- - - - - -5]。

冷冻干燥原理

这个过程包括三个步骤或过程:

•冻结

•升华

•解吸

冻结

在这一阶段制定冷却。纯水晶冰从液体形式,从而导致冻结集中剩余的液体粘性状态。最终这个高度集中和粘性溶液凝固产生固体产品。小冰晶产生毛孔volume-surface较低的区域,从而导致较低的扩散和升华率(5,6]。

主要干燥

干燥所得,冻层厚度减少和部分干固体的厚度增加。热量的传递通常是通过传导或完成辐射。对流的影响可以忽略不计,由于空气密度很低。升华后,蒸汽分子在冷凝器收集。凝汽器提供了一个表面的水蒸气re-solidify。冷凝器温度通常低于-500°C (7,8]。

二次干燥

在这个过程中,剩余的水的痕迹删除。绑定产品水分会被发现,即使所有的冰在初级升华干燥。7 - 8%的剩余水分可能存在的产品,但是产品干燥。束缚水被而眠的产品。剩下的相对少量的结合水的矩阵被解吸。温度上升超过主干燥。固体的温度提高到高达500°C到600°C (9,10]。

在冻干赋形剂配方

大多数冻干的产品包含几个组件除了活性药物成分(API)。这些额外的组件,称为辅料,目的是为一个特定的函数,通常与稳定或过程。他们如下:

膨胀剂

膨胀剂的目的是惰性和提高产品优雅和爆裂产品是可以避免的。冻干蛋糕的结构是很重要的,因为适当的蛋糕形成导致的孔隙的形成,提供了对蒸汽意味着逃避产品在干燥。(例:甘露醇、乳糖)

缓冲代理

氢氧化钠、碳酸氢钠。

紧张性调节器

注射用药物的配方必须等渗的血等离子体,以避免损伤组织。然而,并不是所有的药物都在推荐剂量等张血,因此需要增加肌肉弹性调整剂。(例:氯化钠、甘氨酸、丙三醇)。

表面活性剂

一般表面活性剂添加改善润湿和调整行为,在冻结和稳定蛋白质。表面活性剂通常添加到低剂量产品损失最小化表面吸附(即当药物是一个重大损失的总额比例的药物在溶液中)。(例:聚山梨酯80)[11- - - - - -30.]。

过程概述

在冷冻干燥,解决方案是满瓶;一个特殊槽形橡胶关闭插入瓶进行到一半,它允许逃避水蒸气。瓶放置在托盘和转移到冷冻干燥机。产品放置在托盘货架上包含内部渠道,允许流通的硅油。解决方法是冷冻循环的硅油通过内部渠道货架组装。当产品充分固化,冷冻干燥室的压力减少。这种压力后,热应用于产品通过增加循环流体的温度。干燥所得,后退边界可以观察到在瓶冻层的厚度减少,和部分干固体厚度的增加。由于直接发生升华冰在冻干的主要干燥阶段。水蒸气的浓度梯度干燥前和冷凝器之间的驱动力在冻干法去除水。主要干燥后,需要删除任何额外的干燥水没有在冻结过程中冻结。这个阶段需要删除水吸附或被固体矩阵。这一阶段被称为二次干燥除水的,由扩散和解吸。产品时充分干燥,瓶通常由液压密封在架子上的压缩堆栈把瓶完全插入的位置。

确定干燥端点

干燥边界在瓶转移到产品的底部显示,没有冰是可见的产品。随着热输入产品的增加,蒸发冷却的产品温度远低于周边大气的温度。当主干燥完成后,产品温度上升等于它的环境的温度。

药物辅料相容性研究

赋形剂相容性研究提供有价值的信息关于潜在的API之间的不兼容性和赋形剂(31日- - - - - -40]。API和辅料之间的兼容性会受到许多因素的影响如含水率、物理形式,颗粒大小,形态等强调储存条件用于加速反应之间的API和辅料都经过精心挑选,可衡量的变化发生在短时间内,同时确保这些数据仍然适用于环境条件。在目前的研究中,兼容性哌拉西林和Tazobactam辅料如碳酸氢钠、甘露醇、乳糖和葡萄糖研究了一段一个月。的药物和赋形剂在1:2(50毫克+ 100毫克)比和加载稳定性研究25±20°C / 60±5% RH和40±20°C / 75±5% RH加速温度和湿度有关。药物稳定性的样品进行了分析高效液相色谱法(41- - - - - -50]。

溶解的药物是由高效液相色谱分析的内容与10毫升注射用水。

配方

过程

需要大量的药物和辅料进行收集和重量准确。注射用水(A)是新鲜收集和温度维持在12±20°C。10毫升注射用水的(从)是在一个单独的烧杯和2通用哌拉西林添加慢慢跟着100毫克的钠碳酸氢盐与恒定搅拌(B) (51- - - - - -60]。在另一个烧杯5毫升注射用水(从)拍摄,这0.25通用Tazobactam慢慢添加紧随其后20毫克钠碳酸氢盐与恒定搅拌(C)。这种Tazobactam解决方案(C)被添加到上面的哌拉西林的解决方案(B) (61年- - - - - -65年]。这需要数量的选择填充剂是补充道。最终成交由20毫升注射用水(从)和混合正确使用超声发生器直到完全溶解。pH值与碳酸氢钠是检查和调整,如果需要5.5 - -7.0。0.22μ微孔注射器过滤器用来过滤这个解决方案。解决方案是满瓶。瓶半加塞,加载到冻干机的托盘。冻干周期开始和周期完成后瓶从托盘中删除和存储在合适的温度下进行进一步分析65年- - - - - -75年]。

使用的膨胀剂有:

•甘露醇

•乳糖

•葡萄糖

冻干周期的发展

解决方案是满瓶。瓶半加塞,加载到冻干机的托盘。不同的冻干周期是试图优化周期生产稳定和统一的蛋糕76年- - - - - -82年]。

结论

目前的研究工作旨在开发一个冻干哌拉西林/Tazobactam粉对改善注入稳定和更经济相比,目前的销售制定(83年- - - - - -90年]。稳定的销售配方有问题在长期存储和也正在更多的时间对冻干过程的完成。因此目前的工作是集中在克服缺点与目前市场相关的配方和制定一个稳定的产品经济。提高稳定性和蛋糕冻干制剂特点,选择三个膨胀剂在不同浓度。三个不同的冻干周期进行这些辅料和药物的使用不同的组合。从结果显示,冻干周期3和公式F2 5%甘露醇生产好的结果作为制定表现出一个好的蛋糕结构和评价因素被发现在USP的限制。从结果可以达到这个结论,膨胀剂的使用产生稳定的注射剂型的哌拉西林tazobactam改善蛋糕的结构和降低冻干时间91年- - - - - -One hundred.]。

总结

哌拉西林是一个扩展频谱beta-lactam ureidopenicillin类的抗生素,用于治疗许多革兰氏阳性和革兰氏阴性病菌,包括铜绿假单胞菌。Tazobactam是一种化合物,抑制细菌β-lactamases的作用。它是结合哌拉西林。这个组合作为注射用冻干粉是可用的。预制剂研究的药物进行描述、溶解度、pH值、水分含量、熔点测定,结果发现范围内。兼容性药物与辅料的决心。药物是通过制定各种辅料如甘露醇、乳糖和葡萄糖在不同浓度和冻干。总共六个配方与不同浓度的辅料是准备和冻干使用三种不同的冻干周期。

最后得出冻干周期3的过程是最英明的,f2 - 5%甘露醇最好的配方通过所有的测试。因此,F2 5%甘露醇被选为最佳配方的冻干哌拉西林/ Tazobactam组合。

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