研究与评论:药理学与毒雷竞技苹果下载理学研究杂志
菜单e-ISSN: 2322-0139 p-ISSN: 2322-0120
e-ISSN: 2322-0139 p-ISSN: 2322-0120
SLC药学院，哈亚斯纳加尔，海得拉巴，印度
收到日期:10/08/2016;接受日期:11/08/2016;发表日期:20/08/2016
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维生素K拮抗剂是临床医生长期以来可用的口服抗凝剂的唯一分类。尽管如此，随着北美国家食品和药物管理局对达比加群、利伐沙班和阿哌沙班等晚期口服抗凝剂的认可，临床医生现在有了更广泛的选择。鉴于这些药物的认可时间较晚，而且使用方便，尽管选择哪种药物最适合特定的患者，但也出现了许多问题。本内容为临床医生提供了一个警句性的调查，涉及大多数研究，评估了这些药物的坚固性和健康，它们的药代动力学和药效学特性，以及处理其临床使用的明智方法。在这篇综述中，我们倾向于对PubMed和MEDLINE上2000年1月1日至2013年1月30日发表的文章进行追踪，挖掘随之而来的追踪术语:口服抗凝剂、达比加群、阿哌沙班、利伐沙班、新型抗凝剂、损伤困难、损伤给药不便、药理学和本草。
新型口服抗凝剂，直接IIa和Xa抑制剂，萘醌拮抗剂，血管闭塞，纤维性颤动，新型口服抗凝剂，中风
维生素K拮抗剂(VKAs)是60年来心房颤动(AF)抗血栓阻断的主要药物。尽管其对中风有不可否认的抑制作用，但治疗界应该与关键限制作斗争，例如美国常规药物或营养合作，此外，需要标准识别来指导剂量，以及其他。在最近的五年中，口服DE凝血剂治疗指南目前正在经历一场转变，这是一场关于新型口服抗凝血剂(NOACs)的大规模III期临床试验的高潮。这些新操作人员的兴趣点，以及确定给药的应用，可能不需要认可，很少关联，以及更广泛的治疗窗口检查其目前的缺点。在护理中缺乏辅助治疗，对排泄器官疾病患者的成功治疗，他们的费用，或保留，可能使他们的中等发展速度合法化[1-3.］．在不可避免的能量之后，这是一种召唤福祉的责任，以确认目前值得利用的NOACs，特别是依赖于天赋，以及在特定的临床预测中其迹象和特殊性的大量信息[4-8］．本审计审查了新的抗凝剂，如达比加群、艾多沙班、利伐沙班和阿哌沙班，并给出了在以AF bar为中心的临床常规中应用的合理和简单的计算。
Apixaban
阿哌沙班可能是Xa问题的直接物质(包括凝血成分复合物内部和外部)。一旦口服，阿哌沙班具有超过百分之五百的生物利用度，并在三到四小时内达到峰值血浆聚焦。终端半衰期是十到十四个小时，一旦重新哈希测量。阿哌沙班主要由CYP3A4代谢;它主要由肾脏清除(25%)，在某种程度上，还由肝脏内的cypn自主系统处理[9-12]。Apixa-boycott不刺激或抑制CYP蛋白，预计有极可能的药物连接。无论是否连接的内脏和肾脏端，建议阿哌沙班安全地用于敏感(或中度)肝或肾衰弱患者，它仍有待解决。
Dabigatran
达比加群是必需的肯定NOAC;它已于2008年被欧盟批准，更重要的是，2010年被食品和药物管理局(FDA)支持了对脱凝剂的长期恢复性指南(RE-LY)试验的不可预测的检查结果，这是对比和达比加群[13-18］．一种新鲜的口服直接凝固酶(FIIa)物质，可以阻止变量I向蛋白质的变化，从而避免集群发展;达比加群被证明可降低非瓣瓣性房颤患者中风和全身栓塞的危险[19-22］．达比加群可能是一种合成的普通原子，水蛭素只对2个关键凝血酶目的地中的1个显示一价官能。它是达比加群的前药(达比加群酯)在口服和内脏过程中迅速改善为达比加群的原液[23-26］．达比加群酯的品牌名称为Pradaxa(勃林格殷格翰，Ingelheim，德国)。该药物由营养控制或不含营养时迅速摄入，但一旦口服组织(口服生物利用度)其保留率较低(6%-7%)，且与前药的测量无关[27-32］．一些研究表明，达比加群的血浆分组会在测量的辅助方式中增加，如血浆固定高度(Cmax)的完成。5-2小时一次口腔组织，与年龄或性别无关[33-40］．达比加群的平均等离子体末端半存在时间为12-14小时，与测量无关[41］．达比加群的滞留和生物转化发生在肠细胞、肝细胞，进而发生在静脉。达比加群不妨碍血红蛋白P450 (CYP);在这种情况下，它进行毒品合作的潜力很低。与VKA完全不同，达比加群显示出预期的剂量反应，沿着这些路线，无需费心进行常规活性识别。达比加群在人的主要病程是肾病(80%)[42］．有许多关于达比加群与脱凝剂的后果的检查，此外RE-LY试验表明，与脱凝剂相比，达比加群在非瓣瓣性房颤患者中风或一般栓塞的阻断方面并不不合格。在该试验中，达比加群控制在110毫克，中风和一般栓塞的发生率与脱凝剂相同，同时显示出较低的显著引流率。在扩展中，类似的创造者发现，在150mg的测量值下，达比加群具有较低的中风和一般栓塞率，但具有相当的显著引流率[43］．RE-LY试验中的Hohnloser等人发现梗死(MI)的年发生率为零。82%的人服用达比加群110毫克，每天两次，与之相比为零。64%使用脱凝剂(危险大小连接[HR] 1个]44］．95%确定性中期[CI]， 0.96-1.75，达比加群110 mg P=0.09)。在同一项研究中，还发现心肌梗死的年发生率为零。81%的人服用达比加群150毫克，每日2次，与零对照。64%使用脱凝剂(hr1。27，95% CI, 0.94–1.71, P=0.12 for dabigatran one hundred fifty mg) [45］．在任何情况下，根据Artang等人的说法，达比加群被认为比脱凝剂有更大的心肌梗死危险(机会很大的联系[或]一个。35, 95% ci, 1.10-1.66, p =0.005) [46］．事实上，达比加群和脱凝剂在心肌梗死针对性危险方面的一个事实上的基本资格是可报告的。Graham等人证明，达比加群可减少缺血、颅内引流的威胁，但在经验丰富的非瓣瓣性房颤患者中，与ecoag凝剂相比，达比加群可增加真实通道损伤的风险[47］．RE-COVER试验显示，使用达比加群(150mg，每日2倍)治疗的患者的持续静脉血栓栓塞率为2。4% contrasted and those treated with decoagulant global standardized extent connection (INR 2–3), that the pace was a pair of.1%. These outcomes incontestable the noninferiority of dabigatran contrasted with decoagulant for the prevention of persistent VTE (distinction hazard zero.4%, 95% CI, 0.8–1.5, P .001 for the prespecified noninferiority edge). In accordance with this trial, the pace of real injury scenes inside the dabigatran group was lower (1.6%) contrasted with the decoagulant bunch (1.9%) (HR 0.82, 95% CI, 0.45–1.48, P=0.53). A comparative parameters for scenes of any injury were unit of time zero.71, 95% CI, 0.59–0.85, P=0.0002, uncovering the commonness of dabigatran [48］．来自RE-COVER II试验的信息确认了RE-COVER试验关于恒定VTE的结果，表明达比加群(2.3%)与脱凝剂(2.2%)相比具有非劣效性(HR 1.08, 95% CI, 0.64-1.80，完全危害资格为零。2%， 95% CI, 1.0-1.3, p0.001为预先指定的非劣性边缘)。此外，RE-COVER II试验的结果表明，发生临床显著损伤的风险(达比加群1%比脱凝剂2%)。7%， HR 0.69, 95% CI, 0.36-1.32, P=0.259)或任何损伤(达比加群15。6%对22。1%, HR 0.67, 95% CI, 0.56–0.81, P<; 0.001) is significantly lower with dabigatran [49］．
Rivaroxaban
火箭- af研究了释放Xa物质利伐沙班的有效性和安全性(利伐沙班每日一次口服直接释放Xa抑制与萘醌拮抗剂在室颤中对卒中和栓塞的抑制试验的比较;表3)[50］．试用款式见表一副。世界卫生组织在ROCKET-AF中登记的患者中风风险高于RE-LY或Aristotle (CHADS2[充血性心脏病，心血管疾病，年龄75岁，糖尿病，既往中风，短暂性贫血发作，或中枢系统闭塞];三分。5versus 2.1 in RE-LY and ARISTOTLE). A once-daily dose of rivaroxaban (20 mg) was used, with a dose reduction (15 mg) in patients with a creatinine clearance of 30–49 milliliter per minute. Rivaroxaban was noninferior to decoagulant (P, 0.001) for reduction within the risk of stroke or general embolism within the intent-to-treat population; but, superiority wasn't shown (P=0.12). The danger of major trauma was similar in rivaroxaban-treated and warfarin-treated patients (P=0.58). The danger of intracranial hemorrhage was considerably lower with rivaroxaban, however the danger of channel trauma was considerably higher (P=0.02 and P, 0.001, severally). The risks of mortality and MI weren't considerably completely different between teams (P=0.15 and P=0.12, respectively).
Edoxaban
Edoxaban (DU-176b)是护理用FXa直接口服特异性物质，与护理用FXa超过凝固酶的约10,000倍性能[51］．该化合物由Daiichi Sankyo (Daiichi Sankyo Company, Ltd, Tokyo, Japan)开发，并于2011年在日本获得公历月批准，用于下肢整形外科手术后的静脉血栓栓塞。edoxaban ar Savaysa和Lixiana的商品名称[52］．此外，edoxaban于2015年公历月被批准用于中风和非中枢神经系统全身栓塞[53］．艾多沙班吸收迅速，经计算其绝对生物利用度为58。3% (54］．在这项研究中，一旦给药一次剂量为60毫克，艾多沙班的Cmax为1。而它的半衰期是9-11个小时。这种药物有双重消除机制;大约普通部分通过排泄器官排出，其余部分通过排泄排出[55］．与达比加群和利伐沙班一样，埃多沙班也是流出转运蛋白p -糖蛋白(P-gp)的底物。因此，在AF-TIMI 48相互作用试验中，一旦与坚固的P-gp抑制剂(如钙阻滞剂)联合使用，就需要将艾多沙班的不定剂量减少500值得一提的是，在一项涉及523例全膝关节置换术患者的II期临床试验中，DU-176b的应用导致VTE呈剂量依赖性下降，而不会增加混合事件[56］．在另一项可报告的II期临床试验中，在146名房颤患者中，与剂量调整的脱凝剂相比，DU-176b以30mg和60mg每天一次或每天两次的剂量进行了研究，60mg每天两次的剂量在创伤事件加倍的过程中[57］．在painter试验中，经艾多沙班治疗的患者连续静脉血栓栓塞的发生率显著降低，为3.2%，而对照组为3%。5%为脱絮剂簇(HR为0。89, 95% CI, 0.70-1.3, P<非劣效性为0.001)。在一项III期临床试验研究中联合测试了DU-176b在重大骨科手术中与依诺肝素剂量为20mg，每日两次;在不确定剂量下，爱多沙班优于依诺肝素，而且安全性结果相似[58］．在最近的一篇论文中，Fuji等人在6个病例中发现了重大或临床相关的非重大创伤。7%, 3.5%, and 5.0% of patients with delicate nephritic impairment at edoxaban thirty mg, severe nephritic impairment at edoxaban fifteen mg, and also the fondaparinux cluster at one.5 mg once daily connective tissue, respectively. At these doses, there have been no major trauma events and no thromboembolic events [59］．根据Rognoni等人的研究，在预防非瓣瓣性房颤患者的中风和一般栓塞方面，爱多沙班并不逊于解凝剂，颅内创伤的发生率较低。因此，根据这些作者的说法，在这些患者中，艾多沙班是一种廉价的不同于脱凝剂的药物。
NOACs已被批准用于多种血栓栓塞适应症，如具有一种或多种危险因素的非瓣瓣性房颤成人患者的中风和一般栓塞的阻碍[60］．该药的必要适应症是治疗深静脉血栓和字母，也可阻碍成人长年性深静脉血栓和字母[61］．利伐沙班是获得欧洲批准的主要NOAC药物，用于阻止急性冠状动脉综合征患者的动脉粥样硬化血栓事件;但与阿哌沙班和达比加群一样，临床上很少使用。阿哌沙班、达比加群和利伐沙班在欧盟被批准用于选择性髋关节或膝关节置换术后的静脉血栓栓塞。这些药物的批准支持了临床试验的结果，在临床试验中，上述每种直接抑制剂都与常用的结缔组织低分子肝素(依诺肝素)血栓预防药物进行了比较[62］．此外，edoxaban在日本已被批准用于下肢整形外科手术后静脉血栓栓塞的阻碍，而欧盟国家正在寻求其用于中风和一般血栓事件的阻碍的批准。
使用noac有几个禁忌症，如临床上重要的活动性出血，与大出血有关的情况，凝血症患者的内部器官不健康(肝硬化患者的严重内部器官损害)，以及额外的风险因素，如替代抗凝剂，原生质抑制剂，非甾体抗炎药物等，会增加出血的机会[63］．此外，对NOACs过敏是禁忌证[64］．对于某些情况，NOACs应谨慎地表示在每个年龄、体重和泌尿器官手术支持的每种化合物的产品特征轮廓的大量剂量。达比加群是严重泌尿器官损害(CrCL <30 mL/min)的禁忌证，而利伐沙班和阿哌沙班似乎不建议用于CrCL <15 mL/min的患者。爱多沙班是CrCL 95 mL/min(缺血性卒中增加)患者的禁忌症，但对于CrCL 15-50 mL/min的患者，应每天服用30 mg。世界卫生组织的病人超过我们的80岁体重超过我们的60公斤的人应该接受减少剂量的阿哌沙班2。每日两次5毫克[65］．
vka也有禁忌证，可以是相对的，也可以是绝对的。一些相对禁忌症包括未控制的心血管疾病、严重疾病、近期手术和涉及系统、脊柱或眼睛的手术。绝对禁忌症包括存在严重或活动性出血易感性、不坚持用药和办公室观察、怀孕、过敏或对VKAs不耐受[66]。在这些禁忌症的支持下，文献中的一些报告建议，脱凝剂的风险并不大于优点[67］．
NOACs在有房颤、深静脉血栓、PE、中风易感性以及与遗传性或非遗传性血栓相关的其他疾病的患者的阻碍和治疗方面具有不同的益处[68，69］．下面，我们倾向于描述与vka相比，NOACs在预防血栓栓塞性疾病的各种因素以及在治疗血栓栓塞性疾病方面的最大好处，如缺乏食物相互作用，很少有强烈的药物相互作用[70]，一定的PK和Pd，快速的开始和抵消作用，短暂的中场休息，也不需要实验室观察。
一般来说，NOACs和替代医学之间很少有药物-药物相互作用，这改变了世界卫生组织正在使用NOACs治疗的患者同步使用替代医学。然而，有必要说一些药物-药物相互作用的必要机制。NOACs的主要相互作用机制(除利伐沙班外)包括在肠道内吸收后P-gp转运蛋白的再分泌。值得庆祝的是，P-gp转运蛋白也与利伐沙班的泌尿器官清除有关[71］．大多数利伐沙班(三分之二)由CYP系统代谢，特别是CYP3A4。房颤患者使用的几种药物是P-gp底物，如异搏丁、dronedarone和抗心律失常药物。因此，不建议同时使用NOACs和CYP3A4抑制剂或诱导剂，因为会增加或降低血药浓度[72强烈的CYP3A4抑制或诱导可能会影响利伐沙班的血药浓度。大部分阿哌沙班作为相关的不变分子被肝脏清除，只有一小部分被CYP3A4代谢;因此，CYP3A4药物相互作用更轻。然而，根据产品特性的概述，如果阿哌沙班与每种CYP3A4和P-gp的坚固诱导剂联合使用，则应谨慎使用[73］．达比加群在临床上几乎没有重要的药物相互作用;但它(类似于利伐沙班)可能是P-gp底物。因此，应避免与酮康唑、维拉帕米和抗心律失常药物合用，这些药物可增加其脱凝作用，而与利福平合用可降低其作用[74］．e -霉素、酮康唑、抗心律失常药物均为CYP3A4抑制剂，可能会增加利伐沙班的液体物质浓度，从而增加出血的机会;克拉霉素可能是一种坚固的CYP3A4物质和中等的P-gp物质[75］．另一类药物，如海妥英和利福平，被称为CYP3A4诱导剂，将增加利伐沙班的代谢，从而降低医疗保健的程度。与vka相比，NOACs与替代药物的相互作用量非常小，因为vka与多种药物发生反应，表现为其PK和Pd的重大变化。
与摄入各种各样的食物，特别是含有脂溶性维生素的食品的vka不同，NOACs的作用似乎与食物无关。这通常是很重要的，因为世界卫生组织接收这些药物的患者不需要避免任何食品商品，因为在均衡脱凝剂医疗护理方面没有问题[76］．在某些情况下，患者表现为脂溶性维生素代谢紊乱，如从食物中摄取脂溶性维生素不足，胆道梗阻，生物过程紊乱，表现为肠道内消化同化不良，也可表现为抗生素摄入或内脏感染导致传统微生物紊乱。
可预测的PK和pd
大多数作者都同意noac具有一定的PK，这是相对于vka的一个非常重要的优势。I期和II期临床试验的观察发现利伐沙班具有一定的PK特性，口服一次具有绝对的生物利用度。利伐沙班的剂量与其药代动力学(PK)及其脱凝作用成正比，药代动力学随血药浓度的增加呈线性增加[77］．其他的noac可能会表现出类似的某些特征，但是一些PK特性以不同的方式不一致，这种差异在特定的临床状态下也是必要的。然而，在大多数情况下，利伐沙班和达比加群的PK和Pd谱保持在可接受的范围内。一些研究表明，相关的PK和Pd参数与体重、68岁和性别无关[78］．尽管有人口统计学的差异，但较高的知识提示了使用固定剂量的药物的可能性，而不需要观看脱凝剂的观看。79］．
NOAC作用的快速发生和抵消
与vka相比，NOACs最必要的优势是起效快，因为这一特点允许口服后药物迅速起效(~ 1.5-3小时);在某些情况下，如果患者需要外科手术，快速偏移是必要的。此外，在急性闭塞患者中，快速起效和抵消作用消除了使用导管脱凝剂进行初始治疗的需求。NOACs的这些特性减少了使用导管脱凝剂“桥接”高风险闭塞患者的需求[80］．
作为NOACs的另一个必要特征，结合其边际药物-药物和食物相互作用以及某些相关的PK和Pd参数，不需要常规观察，尽管存在体重、年龄、性别、种族和人口统计学差异。与vka相比，NOACs的额外好处包括更宽的治疗窗口、对房颤更大的疗效和更低的颅内出血风险，63除达比加群外，在150| 150个相关的50 mg剂量时，颅内出血率足够于脱凝剂[81］．
尽管NOACs比vka有同样的好处，但这些药物似乎并不理想，因为在某些情况下它们的使用是被禁止或禁忌的。例如，没有一个直接的noac被批准在整个妊娠期或婴儿和青少年中使用药物[82］．此外，NOACs尚未应用于机械性二尖瓣问题(伴有血栓栓塞和出血并发症的双曲率)、71例恶性不适患者和抗磷脂综合征患者，这与嗜血栓性状态的较大风险有关[83］．
慢性肾脏疾病
虽然NOACs的一个主要优势是缺乏观察需求，但NOACs似乎不适用于某些患者，如世界卫生组织有肝脏或肾脏疾病的患者[84］．约80%的达比加群(利伐沙班和阿哌沙班分别为33%和25%)作为活性药物通过肾脏排出。这些价值建议在应用任何NOAC药物前应评估泌尿器官的运作。的确，cockft - gault公式应该被使用，通过考虑体重来计算肌酐清除率[85］．因此，在慢性肾脏疾病中应用NOACs应谨慎进行，特别是在老年患者中，因为这类患者通常有中度(肌酸酐清除率30-50 mL/min)或严重(10-30 mL/min)肾病，浓度-时间曲线(AUC)下的世界增加了7和6倍，血浆消除半衰期也增加了至少两倍。此外，达比加群不适用于严重的内脏功能不全患者[86]，由于80%的药物会被排泄器官排出，而阿哌沙班和利伐沙班则必须强制谨慎使用，且剂量调整意义重大[87］．
肝脏疾病
阿哌沙班和利伐沙班是与凝血功能障碍相关的器官疾病和临床相关风险的禁忌症。然而，NOACs即将用于中度肝功能不全患者，尽管剂量调整是重要的。在严重器官损伤的情况下(如。Child-Pugh C类)和Child-Pugh B类或C类肝硬化患者不能使用利伐沙班[88]，而在精细或中度器官损害的病例中，患者还需谨慎使用阿哌沙班，并且需要改变剂量。
缺少特定的检查
一般来说，NOAC的医疗监护是没有必要的。但在某些情况下，如急诊手术的要求、急性中风患者的静脉溶栓、神经结构出血、剂量等，医疗护理评估是重要的。最后，最近开发了一种全新的溶解决策方案，用于在非常可爱的中风患者中标准化使用NOACs，该患者无疑符合静脉内溶解的条件，并正在一项更大的研究中进行进一步调查[89］．
敏感性试验，如凝血酶时间周期和carin时间周期试验，将用于量化达比加群的脱凝作用。活化部分凝血因子时间比凝血酶时间和carin时间周期试验灵敏度小[90-94］．最近，替代选择，如DE混凝显色法，引导阿哌沙班水平的间接活性。此外，利伐沙班的血药浓度将采用显色FXa法进行评估，而达比加群的血药浓度将采用HEMOCLOT稀释时间法进行量化[95-99］．
与vka相比，noac的其他缺点与价格和遵守的重要性有关;一些患者负担不起NOACs，对短效口服抗凝剂(NOACs)依从性差会增加血栓栓塞事件的发生机会。在这些情况下，vka仍然是替代药物[One hundred.］．在不同的情况下，noac的短半衰期将被认为是优点和缺点。例如，副NOAC半衰期短的优势也适用于紧急手术和由于药物在血液中积聚而导致的出血，而如果患者忘记需要药物，则半衰期短可能是一个缺点，这可能会使患者处于危险之中。在因剂量引起的自发性出血或需要紧急手术干预的创伤性损伤的情况下，缺乏特定的治疗方法可能是一种缺陷[101］．勃林格殷格翰制药公司正在进行一种达比加群治疗药物的临床研究[102，103］．在这种情况下，患者应检查血浆，如当代冷冻血浆、凝血因子浓度复杂或重组问题Xa [104］．然而，所有这些商品都会造成混乱，要么是因为它们会导致血栓并发症，要么是因为它们很有价值。事实上，由于noac的高价值，存在资金问题，这可能是一些患者的关键问题。
与vka相比，新型口服抗凝剂在有效性和安全性方面取得了良好的平衡，目前在非瓣瓣性房颤的卒中障碍中提供了3面积单位。NOACs的优点在于与药物相互作用少，与食物不相互作用，起效快，清除快，不需要实验室观察。个体化药物治疗应支持患者的年龄、排泄器官功能和伴随治疗。vka被NOACS取代的速度取决于临床专业知识、患者对这些药物的耐受性、来自额外研究的新知识、补偿政策和其他市场力量。目前正在进行额外的分析，以开发可靠和易于使用的措施来观察新药剂的药物效果，也可以作为有效逆转医疗结果的解毒剂。
