新型口服抗凝剂研究进展

摘要

维生素K拮抗剂是临床医生长期使用的唯一一种口服抗凝剂。尽管如此，随着北美国家食品和药物管理局认可晚期口服抗凝剂，如达比加群、利伐沙班和阿哌沙班，临床医生现在有了更广泛的选择。鉴于这些药物姗姗来迟的认可和方便性，在选择哪一种药物最适合特定患者时，出现了许多问题。该内容提供了一个格言调查，涉及临床医生的大多数研究，评估这些药物的稳定性和福祉，他们的药代动力学和药效学性质，并合理的方式来处理他们的临床使用。在本综述中，我们倾向于在PubMed和MEDLINE检索2000年1月1日至2013年1月30日之间发表的文章，利用随后的检索术语:口服抗凝剂、达比加群、阿哌沙班、利伐沙班、新型抗凝剂、损伤困难、损伤不便管理、药效学和本草。

关键字

新型口服抗凝剂，直接IIa和Xa抑制剂，萘醌拮抗剂，血管闭塞，纤颤，新型口服抗凝剂，中风

介绍

60年来，维生素K拮抗剂(VKAs)是房颤(AF)抗血栓阻塞的主要药物。尽管它对中风有不可否认的影响，但治疗界应该与关键的限制作斗争，如美国的常规药物或营养合作，此外，需要标准的识别来指导剂量，等等。在最近的五年中，口服DE凝血剂治疗指南现在看到了一个转变，曾经是大量III期临床试验的高潮，临床试验被称为新口服抗凝剂(NOACs)。这些新操作者的兴趣点与固定剂量的使用没有可能需要认可，很少关联，以及更广泛的治疗窗口检查其目前的缺点。护理人员成功治愈的不足，他们的费用或对排泄器官疾病患者的保留可能使他们的中等发展速度合法化。1-3.]。在不可避免的能量之后，是健康召唤责任来确认noac目前的有价值的利用这尤其依赖于他们的能力，以及他们的迹象和特殊性的大量信息在特定的临床预测[4-8]。本审计审查了新型抗凝剂如达比加群、依多沙班、利伐沙班和阿哌沙班，并给出了合理和简单易用的计算，用于临床常规应用，特别是以房颤bar为中心。

药理学

Apixaban

阿哌沙班可能是问题Xa的直接物质(在凝血成分复合物内部和外部)。一旦口服，阿哌沙班具有超过百分之五的生物利用度，并在三到四个小时内达到峰值血浆聚焦。重新测量后，终端半衰期为10至14小时。阿哌沙班主要通过CYP3A4代谢;它主要由肾脏清除(25%)，在某种程度上，它还通过肝脏内的cyp自主系统来处理[9-12]。Apixa-boycott不会刺激或抑制CYP蛋白，并且可以预见与浓缩咖啡药物相关的可能性。这有待解决，无论是否加入了内脏和肾脏端建议阿哌沙班是安全地用于患者的敏感(或中度)肝脏或肾脏衰弱。

Dabigatran

达比加群是最基本的NOAC;它在2008年得到了欧盟的认可，并且在2010年得到了食品和药物管理局(FDA)的支持，支持了对长期抗凝剂恢复性指导(RE-LY)试验的不可预测的审查结果，该试验与达比加群[13-18]。一种全新的口服，直接凝固酶(FIIa)物质，它可以阻止变量I向蛋白质的变化，并以这种方式避免集群发展;达比加群被证明可以降低非瓣膜性房颤患者中风和栓塞的危险[19-22]。达比加群可能是一种制造出来的普通原子，水蛭素只对两个关键凝固酶目的地中的一个显示出单价。它是达比加群的前药(达比加群脱酯)的库存，在口服和内脏过程中迅速改善为达比加群。23-26]。达比加群酯的品牌名称为Pradaxa(勃林格殷格翰，德国殷格翰)。药物通过营养或非营养来控制，并迅速摄入，但其口服组织(口服生物利用度)的保留率很低(6%-7%)并且与前药的测量无关[27-32]。一些研究表明，达比加群的血浆分组在测量下属的方式下会增加，如完成高度血浆固定(Cmax)。5-2小时口腔组织，与年龄和性别无关33-40]。达比加群的平均等离子体终末半衰期为12-14小时，与测量值无关[41]。达比加群的滞留和生物转化发生在肠细胞、肝细胞和静脉中。达比加群对血红蛋白P450 (CYP)无抑制作用;在这种情况下，其开展药物-药物合作的潜力很低。与VKA完全不同的是，达比加群显示出预期的剂量反应，沿着这些路线，不需要常规的活动识别。达比加群患者的主要病程为肾病(80%)[42]。有许多关于达比加群与抗凝剂效果的研究，此外，RE-LY试验表明，达比加群与抗凝剂相比，在非瓣膜性房颤患者的卒中阻断或一般性栓塞方面并不不合格。在这项试验中，达比加群控制在110毫克的测量值下，中风和一般栓塞的发生率与那些使用了凝血剂的相同，并同时显示出较低的显著引流率。在扩张试验中，研究人员发现，在150毫克的剂量下，达比加群具有较低的中风和一般栓塞率，而不是凝血剂，但具有相当的显著引流率[43]。Hohnloser等人在RE-LY试验中发现，梗死(MI)的年发生率为零。82%的人服用达比加群，每天两次，每次110毫克，与零相比。64%用除凝剂(危险大小连接[HR] 1 [44]。达比加群(110 mg)的95%确定性中期[CI]为0.96-1.75,P=0.09。在同一项研究中，人们发现心肌梗死的年发生率为零。81%与达比加群150毫克每天两次对比和零。有64%的人使用消凝剂(HR 1)。27，95% CI, 0.94–1.71, P=0.12 for dabigatran one hundred fifty mg) [45]。在任何情况下，根据Artang等人的研究，达比加群被认为比消凝剂(机会大连接[OR])具有更大的心肌梗死危险。35, 95% ci, 1.10-1.66, p =0.005) [46]。事实上，达比加群与解凝剂在心肌梗死相关危险上的一个事实性的基本定性已被报道。Graham等人证明，达比加群降低了缺血的威胁，颅内引流仍然是死亡，但增加了真正的通道损伤的风险，而在经验丰富的非瓣膜性房颤患者中则相反[47]。RE-COVER试验表明，使用达比加群(150mg，每天2次)治疗的患者持续静脉血栓栓塞率为2 / 2。4% contrasted and those treated with decoagulant global standardized extent connection (INR 2–3), that the pace was a pair of.1%. These outcomes incontestable the noninferiority of dabigatran contrasted with decoagulant for the prevention of persistent VTE (distinction hazard zero.4%, 95% CI, 0.8–1.5, P .001 for the prespecified noninferiority edge). In accordance with this trial, the pace of real injury scenes inside the dabigatran group was lower (1.6%) contrasted with the decoagulant bunch (1.9%) (HR 0.82, 95% CI, 0.45–1.48, P=0.53). A comparative parameters for scenes of any injury were unit of time zero.71, 95% CI, 0.59–0.85, P=0.0002, uncovering the commonness of dabigatran [48]。RE-COVER II试验的信息确认了RE-COVER试验的结果，参考恒定的VTE，表明达比加群(2.3%)与解凝剂(2.2%)相比具有非效性(HR 1.08, 95% CI, 0.64-1.80)，完全的危险资格为零。2%， 95% CI, 1.0-1.3, p0.001为预先指定的非劣效性边缘)。此外，RE-COVER II试验的结果表明，临床显著损伤的风险(达比加群为2%，而凝血剂为1%)。7%， HR 0.69, 95% CI, 0.36-1.32, P=0.259)或任何损伤(达比加群15;6%而解凝剂22%1%, HR 0.67, 95% CI, 0.56–0.81, P<; 0.001) is significantly lower with dabigatran [49]。

Rivaroxaban

在ROCKET-AF(利伐沙班每日一次口服直接给药Xa抑制剂与萘醌拮抗剂对房颤卒中和栓塞的阻碍作用的比较试验中，研究了利伐沙班的有效性和安全性;表3)[50]。试用款见表一副。世界卫生组织在ROCKET-AF中登记的患者卒中风险高于RE-LY或Aristotle (CHADS2[充血性心脏病、心血管疾病、年龄-75岁、糖尿病、既往卒中、短暂性贫血发作或中枢系统闭塞];三分。5versus 2.1 in RE-LY and ARISTOTLE). A once-daily dose of rivaroxaban (20 mg) was used, with a dose reduction (15 mg) in patients with a creatinine clearance of 30–49 milliliter per minute. Rivaroxaban was noninferior to decoagulant (P, 0.001) for reduction within the risk of stroke or general embolism within the intent-to-treat population; but, superiority wasn't shown (P=0.12). The danger of major trauma was similar in rivaroxaban-treated and warfarin-treated patients (P=0.58). The danger of intracranial hemorrhage was considerably lower with rivaroxaban, however the danger of channel trauma was considerably higher (P=0.02 and P, 0.001, severally). The risks of mortality and MI weren't considerably completely different between teams (P=0.15 and P=0.12, respectively).

Edoxaban

依多沙班(DU-176b)是护理用复方制剂，是FXa的直接口服特异性物质，比FXa的凝血酶高约一万倍[51]。该化合物由Daiichi Sankyo (Daiichi Sankyo Company, Ltd, Tokyo, Japan)开发，并于2011年公历月在日本获得批准，用于下肢骨科手术后静脉血栓栓塞的阻碍。依多沙班的商品名称为Savaysa和Lixiana [52]。此外，edoxaban于2015年公历月被办公室批准用于阻止中风和非中枢神经系统全身栓塞[53]。艾多沙班吸收迅速，经计算其绝对生物利用度为58。3% (54]。在本研究中，一次给药60 mg，依多沙班的最大剂量出现在1。而其半衰期为9-11小时。这种药物有两种消除机制;大约普通的部分通过排泄器官排出，其余部分通过排便排出。55]。与达比加群和利伐沙班一样，依多沙班也是流出转运蛋白p -糖蛋白(P-gp)的底物。因此，在相互作用AF-TIMI 48试验中，一旦与坚固的P-gp抑制剂(如钙阻滞剂)联合使用，则需要将依多沙班无限量减少500值得一提的是，在一项涉及523例全膝关节置换术患者的II期临床试验中，给药DU-176b导致VTE呈剂量依赖性降低，而混合事件不会增加[56]。在另一项可报告的II期临床试验中，研究人员在146例房颤患者中分别以30毫克和60毫克剂量服用DU-176b，每日1次或每日2次，与剂量调整的抗凝剂进行比较，每日2次剂量为60毫克的DU-176b在双重创伤事件发生过程中[57]。在painter试验中，统计上发现，接受依多沙班治疗的患者持续静脉血栓栓塞发生率降低了3.2%，而接受依多沙班治疗的患者只有3%。5%为解凝剂簇(HR为零)。89, 95% CI, 0.70-1.3, P<0.001为非劣效性)。DU-176b在一项大型骨科手术中用于bar的III期临床试验研究中与依诺肝素进行了联合测试，剂量为20mg，每日两次;依多沙班在此不确定剂量下优于依诺肝素，安全性结果也相似[58]。在最近的一篇论文中，Fuji等人在6例患者中发现了重大或临床相关的非重大创伤。7%, 3.5%, and 5.0% of patients with delicate nephritic impairment at edoxaban thirty mg, severe nephritic impairment at edoxaban fifteen mg, and also the fondaparinux cluster at one.5 mg once daily connective tissue, respectively. At these doses, there have been no major trauma events and no thromboembolic events [59]。与Rognoni等人一致，在预防非瓣瓣性房颤患者中风和一般栓塞方面，依多沙班并不亚于凝血剂，且颅内创伤率较低。因此，根据这些作者的说法，在这些患者中，依多沙班是一种廉价的不同于抗凝剂的药物。

Noacs的临床适应症

NOACs被批准用于多种血栓栓塞适应症，如具有一种或多种危险因素的成年非瓣膜性房颤患者的卒中和一般栓塞的阻碍[60]。该药的必要适应症是治疗DVT和字母字母，以及成人常年性DVT和字母字母的阻碍[61]。利伐沙班是获得欧洲批准的主要NOAC，用于阻止急性冠状动脉综合征患者的动脉粥样硬化血栓事件;但是，就像阿哌沙班和达比加群一样，它很少用于临床应用。阿哌沙班、达比加群和利伐沙班在欧盟被批准用于选择性髋关节或膝关节置换术后静脉血栓栓塞的阻碍。这些药物的批准支持了临床试验的结果，在这些试验中，将上述所有直接抑制剂与常见的结缔组织低分子肝素(依诺肝素)血栓预防进行了比较[62]。此外，edoxaban在日本被批准用于下肢骨科手术后静脉血栓栓塞的阻碍，而欧盟国家正在寻求批准其用于中风和一般血栓事件的阻碍。

禁忌症

使用noac有几个禁忌症，如临床上至关重要的活动性出血、与大出血相关的病症、伴有凝血功能障碍的内脏器官不健康(肝硬化患者的严重内脏器官损害)，以及会增加出血机会的额外危险因素，如替代抗凝剂、原生质抑制剂和非甾体抗炎药[63]。此外，禁止对noac过敏[64]。在某些情况下，noac在按年龄、体重和泌尿器官操作的不同剂量中应谨慎表示，支持每种化合物的产品特性概述。达比加群是严重泌尿器官损害(CrCL <30 mL/min)的禁忌，而利伐沙班和阿哌沙班似乎不建议用于CrCL <15 mL/min的患者。Edoxaban是CrCL≥95 mL/min(缺血性卒中加重)患者的禁忌症，但对于CrCL≥15-50 mL/min的患者，应每天给药30 mg 1次。世界卫生组织的病人比我们大但80岁体重比我们大但60公斤的人应该减少阿哌沙班剂量2。每日两倍5毫克[65]。

vka也有禁忌症，可以是相对的，也可以是绝对的。一些相对禁忌症是未控制的心血管疾病、严重疾病、近期手术以及涉及系统、脊柱或眼睛的手术。绝对禁忌症包括存在严重或活动性出血倾向、不遵守药物治疗和办公室观察、怀孕、过敏或对vka不耐受[66]。支持这些禁忌症，文献中的一些报告建议，风险不会超过消融剂的优势[67]。

noac相对于vka的优势

noac在阻碍和治疗有房颤、深静脉血栓、PE、卒中易感性和与遗传性或非遗传性血栓相关的其他疾病的患者方面有不同的益处[qh]68，69]。下面，我们将描述与vka相比，noac在预防导致血栓栓塞性疾病的各种因素和治疗血栓栓塞性疾病方面的最大益处，如没有食物相互作用，很少有强烈的药物相互作用[70]，一定的PK和Pd，快速开始和抵消作用，短暂的中场休息，也不需要实验室观察。

Noacs的药物相互作用

总的来说，noac与替代医学之间的药物-药物相互作用很少，这改变了世界卫生组织正在接受noac治疗的患者同步使用替代医学的情况。然而，有必要说一些药物-药物相互作用的必要机制。NOACs的主要相互作用机制(利伐沙班除外)是P-gp转运体在肠道内吸收后的再分泌。值得庆祝的是，P-gp转运蛋白与利伐沙班一起也与泌尿器官清除有关[71]。大多数利伐沙班(三分之二)由CYP系统代谢，特别是CYP3A4。房颤患者使用的几种药物是P-gp底物，如异索丁、drone - edarone和抗心律失常药物。因此，不建议同时使用NOACs和CYP3A4抑制剂或诱导剂，因为它们会增加或降低血浆浓度[72] per Wang等，强效抑制或诱导CYP3A4可对利伐沙班血浆浓度产生影响。大多数阿哌沙班作为伴生不变分子被肝脏清除，只有一小部分被CYP3A4代谢;因此，CYP3A4药物相互作用较轻。然而，支持产品特性的概要，阿哌沙班应谨慎使用，如果与坚固的诱导剂CYP3A4和P-gp共同使用[73]。达比加群很少有临床重要的药物相互作用;然而，它(类似于利伐沙班)可能是P-gp底物。因此，应避免与酮康唑、维拉帕米和抗心律失常药物合用，这可能会增加其凝血作用，而与利福平合用可能会降低其作用[74]。e -霉素、酮康唑和抗心律失常药物均为CYP3A4抑制剂，可能增加利伐沙班液体物质浓度，从而增加出血的机会;克拉霉素可能是一种坚固的CYP3A4物质和中等的P-gp物质[75]。另一类药物，如海妥英和利福平，被称为CYP3A4诱导剂，会增加利伐沙班的代谢，从而降低医疗护理的程度。与vka相比，noac与替代药物的相互作用量非常小，因为vka与多种药物发生反应，表现为其PK和Pd的重要变化。

noac的食物相互作用

与vka不同的是，noac的行为似乎与食物无关。vka摄取了各种各样的食物，特别是含有脂溶性维生素的食品。这是很重要的，因为世界卫生组织的病人接受了这些药物不需要避免任何食品因为在均衡的医疗护理中没有问题[76]。在某些情况下，患者表现为脂溶性维生素代谢紊乱，如食物中脂溶性维生素摄入不足、胆道梗阻、生物过程紊乱，可表现为肠道消化和同化不良，也可表现为传统微生物因抗生素摄入或内脏感染而紊乱。

可预测的PK和pd

大多数作者都同意noac具有一定的PK特征，这是相对于vka非常重要的优势。在I期和II期临床试验中观察发现，利伐沙班具有一定的PK特性，口服给药后具有绝对生物利用度。利伐沙班的剂量与药代动力学成正比，并与药代动力学的解凝作用相关，药代动力学随着血药浓度的增加呈线性增加[77]。替代noac可能表现出类似的某些特征，但是一些PK特性在不同的方面不一致，并且这种差异在非常给定的临床状态下也是必要的。然而，在大多数情况下，利伐沙班和达比加群的PK和Pd谱保持在可接受的范围内。有研究表明，相关的PK和Pd参数与体重、年龄和性别无关[78]。较高的知识表明，尽管人口统计学存在差异，但使用固定剂量的这些药物而不需要进行凝血观察的可能性[79]。

NOAC作用的快速开始和抵消

与vka相比，noac最必要的优势是起效快，因为这一特性允许药物在口服后迅速起效(~ 1.5-3小时);在某些情况下，如果患者需要外科手术，快速偏移是必要的。此外，快速起效和抵消作用消除了对急性闭塞患者进行导管抗凝剂初始治疗的需要。noac的这些特性减少了对导管抗凝剂“桥接”高危闭塞患者的需求[80]。

缺乏实验室观察的意愿

noac的另一个必要特征是，结合其药物-药物和食物的边际相互作用以及某些相关的PK和Pd参数，不需要常规观察，尽管体重、年龄、性别、种族和人口统计学存在差异。与vka相比，noac的额外好处包括治疗窗口宽，房颤疗效更大，颅内出血风险更低，63除达比加群外，剂量为{150| 150 / 150 / 100相关的50}mg时颅内出血率与凝血剂相当[81]。

noac相对于vka的缺点

尽管noac与vka具有相同的益处，但这些药物似乎并不理想，因为在某些情况下它们的使用是被禁止或禁忌的。例如，没有一个直接的noac被批准在整个妊娠期或在婴儿和青少年中使用药物[82]。此外，NOACs尚未应用于机械性双尖瓣问题患者(伴有血栓栓塞和出血并发症的双曲率)、71例恶性身体不适患者和抗磷脂综合征患者，这些患者发生血栓形成状态的风险较大[83]。

慢性肾病

虽然noac的一个主要优势是没有观看需求，但noac似乎不适用于某些患者，如世界卫生组织患有肝脏或肾脏疾病[qh]84]。达比加群的约80%，利伐沙班和阿哌沙班较少(分别为33%和25%)作为活性药物通过肾脏排出。这些值建议在应用任何NOAC药物之前应评估泌尿器官手术。实际上，应该采用Cockroft-Gault公式，通过考虑体重来计算肌酐清除率[85]。因此，NOACs在慢性肾脏疾病中的应用应谨慎，特别是在老年患者中，因为该群患者通常患有中度(肌酐清除率30 - 50ml /min)或重度(10 - 30ml /min)肾病，浓度-时间曲线下的世界(AUC)增加了7- 6倍，血浆消除半衰期也增加了至少两倍。此外，严重的肝功能不全患者不建议使用达比加群[86]，由于80%的药物被排泄器官排出，而阿哌沙班和利伐沙班必须强制谨慎使用，且剂量调整意义重大[87]。

肝脏疾病

阿哌沙班和利伐沙班禁忌用于与凝血功能相关的器官疾病和临床相关风险。然而，NOACs即将用于中度肝功能不全患者，尽管剂量调整很重要。在严重器官损伤的情况下(如:Child-Pugh分类C)和Child-Pugh分类B或C的肝硬化患者不能使用利伐沙班[88]，而在轻度或中度器官损害的情况下，患者应谨慎使用阿哌沙班，并且需要改变剂量。

缺少一张特定的支票

一般来说，NOAC的医疗观察是没有必要的。然而，在某些情况下，如迫切需要手术干预，急性中风患者的静脉内溶解，神经结构出血和剂量，医疗保健评估是重要的。最后，最近制定了一个全新的溶解决策方案，用于在非常可爱的中风患者中标准化使用NOACs，该患者无疑符合静脉内溶解的条件，并且正在进行更大规模的研究。89]。

敏感试验，如凝血酶周期和凝血酶周期试验，将习惯于量化达比加群的解凝作用。激活的部分凝血因子时间比凝血酶时间和凝血酶时间敏感性较小[90-94]。最近，替代选择，如DE凝固显色试验，被用于阿哌沙班水平的间接活性。此外，利伐沙班的血浆浓度将采用显色FXa测定法进行评估，而达比加群的血浆浓度将通过HEMOCLOT稀释时间测定法进行量化[95-99]。

额外的缺点

与vka相比，noac的其他缺点与价格和合规性的重要性有关;一些患者负担不起口服抗凝药，短效口服抗凝药(NOACs)依从性差会增加血栓栓塞事件的发生机会。在这些情况下，vka仍然是替代药物[One hundred.]。半衰期短的noac在不同情况下被认为是优点和缺点。例如，准NOAC半衰期短的优点也适用于紧急手术和由于药物在血液中积累而出血的情况，而半衰期短则可能是一个缺点，如果患者忘记需要该药物，这可能使患者处于危险之中。在剂量引起的自发性出血或需要紧急手术干预的创伤性损伤的情况下，缺乏一种特殊的治疗方法可能是一个缺点[101]。制药公司勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)正在进行达比加群治疗的临床研究。102，103]。在这种情况下，患者应该运行血浆商品，如当代冷冻血浆，凝血因子浓度复杂，或重组问题[a]。104]。然而，所有这些商品都会造成混乱，要么是因为它们会引起血栓并发症，要么是因为它们很有价值。事实上，由于noac的高价值，存在资金问题，这可能是一些患者最关心的问题。

结论

与vka相比，新型口服抗凝剂在有效性和安全性之间取得了良好的平衡，目前为非瓣膜性房颤的脑卒中提供了3个面积单位。NOACs的优点是与药物相互作用少，不与食物相互作用，起效快，清除快，不需要实验室观察。个体化药物治疗应根据患者的年龄、排泄器官的表现和配合治疗。vka被NOACS取代的速度取决于临床专业知识、患者对这些药物的耐受性、来自额外研究的新知识、补偿政策和其他市场力量。目前正在进行进一步的分析，以制定可靠和可获得的措施来观察新药的药物效果，也可以作为有效扭转医疗结果的解毒剂。

参考文献

1. Nicolson TJ。狗的转录后调节因子EIF2S3和性别差异:对药物开发、药物疗效和安全性的影响中华医学杂志，2010;1:1 - 4。
2. 安全性测试中的代谢物:广泛代谢药物中人类代谢物安全性评估的问题和方法。中华医学杂志，2010;1(1):1 - 4。
3. Nicolson TJ。FDA监管产品中的性别差异:未来的研究。中华检验医学杂志，2010;1(1):1 - 3。
4. uuyemura K.健康人体中高剂量环氧(his-pro)加锌的代谢和毒性中华检验医学杂志，2010;1(1):10。
5. Essawy AE。抗真菌药物氟康唑对蟾蜍肝毒性的影响。中华检验医学杂志，2010;1(1):10。
6. 葛德曼。肠道微生物组与系统前代谢的研究现状与发展。中华检验医学杂志，2010;1(1):10。
7. 吉西他滨细胞毒性:外排和脱胺的相互作用。[J]中华检验医学杂志，2011;2:107。
8. Ebomoyi电子战。在发展中国家建立基因组测序中心、专题单位及其潜在的医疗、公共卫生和经济影响。中华医学杂志，2011;22(2):1080。
9. 阿罗约与肝脏和镉毒性。J药物代谢毒理学。2012; S5:001。
10. 阿莫西林在健康和肾病山羊体内的代谢动力学及血液和组织中免疫和残留水平。[J]中华医学杂志。2012;5:591 - 591。
11. 洛瑞晶澳。铅及其对细胞色素P450的影响。[J]中华检验医学杂志。2012;5(4):591 - 591。
12. Di Rocco DJ。血清素综合征:漏诊的机会。中华医学杂志，2011;2:109。
13. 细胞色素P450保守序列的分析:预测酶功能的关键基序和残基。中华医学杂志，2011;2:10 - 10。
14. 王晓明。丙基硫脲基诱导急性混合性肝炎。病例报告。[J]中华检验医学杂志，2011;2:11。
15. 利用顶空气相色谱-质谱法检测胶水嗅探者尿液中的蒸汽代谢物。[J]中华检验医学杂志，2011;2:1 - 12。
16. 过量购买氯硝西泮后的高淀粉酶血症。[J]中华检验医学杂志，2011;2:113。
17. C.辛梅。人参皂苷Rg3药理及药代动力学研究新进展。J药物代谢毒理学。2012; 3:114。
18. 华林摩根富林明。阿尔茨海默病Tg2576小鼠模型突触缺陷相关的基因表达变化中华医学杂志，2012;3(3):115。
19. 侯SM。人类淋巴细胞对2-硝基芴诱导的基因突变的易感性强烈依赖于代谢基因型。中华检验医学杂志，2012;3(1):1 - 6。
20. 杨玲。人肝脏药物代谢和转运基因表达的性别差异。中华医学杂志，2012;3(3):119。
21. 植物(土耳其一些鼠尾草分类群)丙二醛含量的测定。[J]中华检验医学杂志，2012;3:117。
22. Akande。尼日利亚拉各斯市目前需求量很大的一些当地配制草药(Agbo)的生化评价。[J]中华检验医学杂志，2012;3(3):118。
23. Adebayo AJ。异烟肼处理对大鼠微粒体脂质过氧化和抗氧化防御系统的影响。中华医学杂志，2012;3(1):1 - 4。
24. 格列吡嗪胃保留漂浮片泡腾技术的研制与评价。[J]中华检验医学杂志，2012;3:121。
25. 锌对糖尿病大鼠脑内抗氧化酶及脂质过氧化的影响。中华医学杂志，2012;3(3):122。
26. 大鼠单次和多次口服及透皮给药多奈哌齐的吸收、分布及排泄规律。中华医学杂志。2012;3:123。
27. 合成植物生长调节剂亚急性和亚慢性治疗对大鼠肝损伤血清生物标志物、组织抗氧化防御系统和脂质过氧化的影响。[J]中华医学杂志，2012;3(3):124。
28. 甲氨蝶呤的副作用:综述文章。中华医学杂志，2012;3:125。
29. 辛格JK。异丙咪嗪在人、大鼠、小鼠和狗等多种肝脏微粒体内禀清除的比较。[J]中华检验医学杂志，2012;3(1):1 - 6。
30. Adebayo AJ。长期接触异烟肼对雄性大鼠脑微粒体脂质过氧化和抗氧化酶活性的影响。[J]中华医学杂志，2012;3(3):127。
31. 大量静脉输注血红蛋白囊泡(人工氧载体)后食蟹猴14天的观察和药代动力学评价。[J]中华检验医学杂志，2012;3(3):128。
32. 多奈哌齐在大鼠、迷你猪和人体内口服和经皮给药及体外人表皮模型的代谢比较。[J]中华检验医学杂志，2012;3(3):391。
33. 涉及细胞色素P450酶的药物相互作用:抗生素和止痛药常见组合的分析。[J]中华检验医学杂志，2012;3(3):131。
34. 德维威迪VK。头孢曲松联合舒巴坦与VRP1034预防大鼠镉中毒。中华医学杂志，2012;3(3):130。
35. Iyanda AA。磷化物粉末暴露大鼠脂质过氧化及抗氧化酶活性的研究。[J]中华检验医学杂志，2012;3(3):326。
36. 辛格结核病。在实验条件下，啶虫脒对小鼠具有毒性作用，对血液生化指标有显著影响。[J]中华检验医学杂志，2012;3(3):334。
37. 小鼠、大鼠、狗、猪、兔和狒狒对己酸17a-羟孕酮的肝脏代谢:与人肝微粒体和肝细胞的比较。[J]中华检验医学杂志。2012;3(3):344。
38. 小脑颗粒神经元凋亡的转录机制。[J]中华检验医学杂志，2012;3(3):326。
39. 禁食对STZ诱导CD1小鼠和糖尿病db/db小鼠血液学血清生化指标的影响。[J]中华检验医学杂志，2012;3(3):391。
40. 阿罗约与肝脏和镉毒性。J药物代谢毒理学。2012; S5:001。
41. 阿莫西林在健康和肾病山羊体内的代谢动力学及血液和组织中免疫和残留水平。[J]中华医学杂志。2012;5:591 - 591。
42. 洛瑞晶澳。铅及其对细胞色素P450的影响。[J]中华检验医学杂志。2012;5(4):591 - 591。
43. Mohammed EA.他莫昔芬致红斑狼疮。[J]中华医学杂志，2012;4(4):398。
44. Mishra RP。用单细胞凝胶电泳法评价阿育吠陀药物对人淋巴细胞的遗传毒性。[J]中华医学杂志，2013;4(4):391。
45. 单次口服14c -尼美舒利的生物转化和药代动力学。中华医学杂志，2013;4(4):140。
46. 头颈部实体瘤的联合化疗。[J]中华检验医学杂志，2013;4:1 - 4。
47. withanasomiifera (Ashwagandha)对阿米卡星药动学的影响:一种未来的抗菌综合药物。[J] .中华医学杂志，2013;4:142。
48. 绪方等。二氧化氯气体对大鼠10周全身吸入毒性研究。中华医学杂志，2013;4(4):143。
49. 唐PH. HPLC-UV测定血清和血浆中抗真菌药物伏立康唑。[J]中华医学杂志，2013;4(4):444。
50. 吡哆斯的明与碘酸钾:亚急性口服毒性及稳定性。中华医学杂志，2013;4(4):591。
51. 田明子。细胞色素P450、UDP-葡萄糖醛基转移酶和转运蛋白基因在纳米柱培养的大鼠肝细胞球体中的高表达。[J]中华医学杂志，2013;4(4):481 - 481。
52. 急性对乙酰氨基酚摄入的毒性模式和结果。[J] .中华医学杂志，2013;4:147。
53. Mouhamed DH。水杨酸对血浆对氧磷酶1活性的体外影响。[J]中华检验医学杂志，2013;4(4):448。
54. 王超。钙信号和nmda型谷氨酸受体在发育性神经毒性中的关键调控。[J]中华检验医学杂志，2013;4(4):591。
55. 周晨。葡萄糖胺硫酸钠可穿透皮肤影响大鼠葡萄糖代谢。[J] .中华医学杂志，2013;4:149。
56. 汗盟。重构溶剂和容器对l -精氨酸中和头孢拉定动力学和安全性的影响。[J] .中华医学杂志，2013;4(4):533。
57. 张震。高血糖是缺血性脑卒中的危险因素。[J]中华医学杂志，2013;4(4):533。
58. Thirunavukkarasu SV。玛那沙米抗铝诱导大鼠海马及皮质细胞凋亡学习记忆障碍的作用。[J]中华医学杂志，2013;4(4):526。
59. 小迪纳卡兰星期。妈妈巨臂腕虫的尾腐病(Hilgendorf, 1898)。[J] .中华医学杂志，2013;4(4):555。
60. 李晓明。有机氯农药在女性乳腺癌中的作用及其与雌激素受体状态的关系。[J]中华检验医学杂志，2013;4(4):526。
61. Al-Abbasi足总。血糖状态对沙特糖尿病患者血清氨基酸谱的影响。中华医学杂志，2013;4(4):591。
62. 降血脂药物:16 -脱氢孕烯醇酮的药代动力学、代谢和排泄。[J] .中华医学杂志，2013;4(4):557。
63. 高晨。大蒜中有机硫化合物的药物代谢及药动学研究。中华医学杂志，2013;4(4):591。
64. A. n -乙酰半胱氨酸对毒伞菌中毒的影响。[J]中华医学杂志，2013;4(4):160。
65. 米塔尔DK。蓼和姜的毒性作用机制。[J] .中华医学杂志，2014;5(5):691。
66. Husain K.胰腺癌治疗。[J]中华检验医学杂志，2014;5(5):532。
67. 张啊。细胞代谢组学在天然产物中的潜在应用与发展。[J]中华检验医学杂志，2014;5(5):663。
68. 麦考密克马。大麻在美国青少年人群中的使用及其合法化的影响。[J]中华检验医学杂志，2014;5(5):526。
69. 斯坦格尔PW。小实验动物肺部气体捕获作为气道反应指标的研究。[J] .中华医学杂志，2014;5(1):1 - 6。
70. 卡拉RMN。超声无溶剂条件下KHSO4-SiO2催化合成14-芳基/烷基- 14h -二苯并[a,j]杂蒽和腈。[J] .中华医学杂志，2014;5(1):1 - 6。
71. 辛哈BK。肼衍生物的生物转化及其毒性机制。[J] .中华医学杂志，2014;5:168。
72. Sherkhane。Najamelanoleuca长神经毒素MHC类转运抗原肽的鉴定[J] .中华检验医学杂志，2014;5(5):693。
73. Soloway啊。类固醇激素和二乙基己烯甾醇(DES)的潜在致癌物:乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌之间的化学关系。[J] .中华医学杂志，2014;5(1):1 - 7。
74. 兰德里KK。氢依西美坦:一种有效的CYP19(芳香化酶)抑制剂和CYP3A底物。[J]中华检验医学杂志，2014;5(5):391。
75. 库尔萨特。土耳其五种青蒿的生物学含量及其自由基清除活性。[J] .中华医学杂志，2014;5(5):532。
76. 细胞色素P450探针底物在小鼠、大鼠、狗、猴和微型猪等实验动物与人类药动学参数的差异。[J]中华医学杂志，2014;5:173。
77. Ouafy TE。粘土改性碳糊电极对氯苯胺的电化学检测:在自来水中的应用。中华检验医学杂志，2015;5:174。
78. 利伐多抗扑热息痛致成年大鼠肝毒性的研究。[J]中华医学杂志，2015;5(5):575。
79. Shishido R, Narumi N, Takano H, Miura M(2015)长效ß - 2激动剂和皮质类固醇吸入对小鼠膈肌的影响。[J]中华医学杂志，2015;5:176。
80. 地塞米松在PCL/丝素/抗坏血酸纳米颗粒中的控释促进脂肪干细胞成骨。[J]中华医学杂志，2015;5:177。
81. 正常血药浓度环孢素诱导骨髓受体发生PRES。[J]中华医学杂志，2015;6:178。
82. Jen HC。不同处理方法对大鼠口服河豚毒素排泄的影响。[J]中华毒物杂志，2015;6:179。
83. Saganuwan SA。用上下法粗略估计中位致死剂量的算术-几何-谐波(AGH)方法。[J]中华医学杂志，2015;6:180。
84. 黄宏。模拟饮用水中布洛芬臭氧氧化产物及毒性分析。[J] .中华医学杂志，2015;6:1181。
85. Juma KK。对乙酰氨基酚诱导的肝毒性的生化、血液学和组织学调节和荨麻疹在肝脏再生中的潜力的综述。中华医学杂志。2015;6:182。
86. 甲氨锑治疗1例皮肤利什曼病自发性流产的临床经验。中华检验医学杂志，2015;6:83。
87. 皮耶罗NM。肯尼亚恩布县传统用于糖尿病治疗的香参在大鼠体内的抗糖尿病活性和安全性[J]中华医学杂志，2015;6:184。
88. 一种直接肾素抑制剂Aliskiren:疗效再评价。中华检验医学杂志，2015;6:185。
89. Birandra KS。拓扑异构酶II的代谢激活在细胞毒性机制中是否重要?[J]中华医学杂志，2015;6(6):1186。
90. 麦克基恩。抗凝剂和输血的质量控制方法。北美耳鼻咽喉科2016;49:563-575。
91. Dhakal。一种管理静脉血栓栓塞的算法。血栓/止血的临床应用。2016.
92. Heidbuchel。更新的欧洲心律协会非瓣膜性心房颤动患者使用非维生素K拮抗剂的实用指南Europace。2015;17:1467 - 1507。
93. 见鬼。深静脉血栓中抗凝血剂及新型抗凝药物的研究进展药物化学综雷竞技苹果下载述2016。
94. Saposnik。“视觉辅助工具改善卒中预防抗凝决策。”脑卒中与脑血管病杂志2016。
95. Cappellari。“心脏栓塞性卒中合并非瓣膜性心房颤动患者早期引入直接口服抗凝剂。”血栓与溶栓杂志2016:1-6。
96. Boyano我。脑微出血:流行病学和临床意义。神经病学(巴塞罗那，西班牙)2016。
97. 艾哈迈德。房颤和瓣膜性心脏病的卒中预防《开放心血管医学杂志》2016;10。
98. 高尚。血栓栓塞性疾病和呼吸困难2016年支持和姑息治疗的最新意见。
99. 马格纳尼。“与华法林相比，依多沙班在房颤和心力衰竭患者中的疗效和安全性:来自Engage-AF TIMI 48的见解。”发行量130。5 2014; 2: A12680-A12680。
100. Bahrmann。[预防中风的新型口服抗凝剂:老年患者实际应用专家会议的结果]。老年病学杂志。2016;49:216-226。
101. 李。st段抬高型心肌梗死患者服用新的口服抗凝剂。中华心血管病杂志2006;17:23。
102. Pizzi。血栓形成和新的口服抗凝剂，华法林的安全替代品?国际心内科杂志。2016;22:569-570。
103. Acanfora。利伐沙班治疗非规范适应症的安全性和可行性:一个病例系列分析。临床药物调查2016:1-6。
104. Chowdhry。医院住院患者使用达比加群和利伐沙班处方的适宜性中华医院药学杂志，2016;69:3。