角色HIF-1AŽ±在类风湿性关节炎:一个迷你回顾

文摘

类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病和关节炎的一员,在体内可引起关节疼痛和损伤。(RA)的致病性是没有完全阐明由于其复杂性,但根据现有的数据环境和遗传因素之间的相互作用。因此本文将突出分子途径激活的影响通过缺氧诱导因子1α(HIF-1alpha) (RA)和如何将这些通路可能与炎性信号交互,血管生成,以及软骨破坏在RA通过一些相关基因的激活。最后,本文强调了HIF-1alpha在RA的发病机制中的作用

关键字

类风湿性关节炎缺氧诱导因子1α,发病机理和炎症

介绍

类风湿性关节炎(RA)可以被描述为一个严重的慢性自身免疫性疾病的特征是关节炎症,破坏软骨和自身抗体的存在(1,2]。据统计,RA影响1%的世界人口3]。风湿性关节炎是一种无处不在的疾病虽然在城市地区的一些国家流行似乎少(4]。

致病性的RA来自遗传和环境因素和导致先天的反应和过继免疫器官和系统炎症(5]。,研究人员把致病性分为慢性和早期和建议都有相似之处大于差异(6]。许多研究者认为,一个适当的遗传背景结合随机事件,如激活先天免疫,可以作为引发风湿性关节炎(7]。然而,需要考虑几个方面(5]。此外,在RA有不同的致病因素,如低氧分压(滑膜组织缺氧),这是高度视为一个潜在的致病因素也不断的特点RA (3]。

缺氧时氧气的供给和需求之间存在不平衡(1),这可能导致组织功能障碍甚至死亡。因此在缺氧条件下,细胞激活基因为了控制缺氧环境(5),在这些基因,我们有缺氧诱导因子(HIF)是一个关键的监管机构的组织缺氧8]。描述了三个不同的HIF-alpha子单元到目前为止,最大的数量的研究最密切相关的两个HIF-alpha-subunits和被发现转录的基本角色作为介质对缺氧的反应(9,10]。因此,本文的目的是强调不同的监管模式HIF-1αRA的发病机制通过影响一些监管基因在缺氧条件下,当它被发现在其他类型的关节炎骨关节炎等不同类型的癌症和视网膜病变。

HIF-1α结构

从结构上看,HIF-1α蛋白质具有氨基端transactivation域(N -泰德)和c端transactivation域(C-TAD)。多肽链的酸(826个氨基酸的11]。一半的部分c端参与转录的激活过程因此C-TAD特别是与CBP / p300(作为co-activators)激活基因转录。协会HIF-1αco-activators CBP / p300是抑制由于C-TAD天冬酰胺残留的羟基化(12]。

此外,HIF-1α也拥有一种氧依赖性的退化域称为(ODDD)介导oxygen-regulated稳定(1]。在正常氧张力水平(normoxia) HIF-1α成为脯氨酸残基的羟化酶在同一领域,随后与泛素结合,它是蛋白酶体降解[13]。然而,在缺氧条件下,羟基化抑制HIF-1α积累在细胞质中,后来成为磷酸化和改变领土搬到细胞核为了激活转录的目标基因,如血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子2型(IGF2)和一些氧化合成酶2 (NOS2) [11]。这种蛋白质的稳定性也提高通过截断HIF-1α390氨基酸导致一个持续稳定的蛋白质,这些解释的概念HIF-1α半衰期氧浓度以及序列调制的羧基末端域390氨基酸(10]。

在RA HIF-1α表达式

HIF-1α检测在副线层在低数量和强烈的表达在RA滑膜内膜的层,包括居民巨噬细胞(14]。HIF-1α被发现在RA管制成纤维细胞(15]。但是最近的研究表明,celastrol, triterpine复合抗氧化剂和抗炎活性,抑制低氧诱导通过抑制滑膜成纤维细胞的迁移和入侵的HIF-1alpha-mediated趋化因子受体CXCR4在类风湿性关节炎(16]。

此外,HIF-1α也促进了一些信号通路的激活和控制IL-33生产由成纤维细胞,进而诱发的表达HIF-1α并生成一个监管周期延续在RA炎症(3]。此外,最近的一项研究发现证据的功能交互HIF-1αNotch-3等和其他一些基因和STAT-1调节炎性机制在RA滑膜成纤维细胞缺氧(17](图1)。

在RA HIF-1α和炎症

克莱默等人的第一个证据显示HIF-1α参与炎症过程的淘汰赛HIF-1α在巨噬细胞减少导致疾病的严重程度在不同型号的急性和慢性炎症。使用鱼模型,他们也证明HIF-1α在中性粒细胞炎症的作用,以减少炎症由于低氧诱导因子- 1α激活。基因操作和药理方法建议HIF-1α延迟的分辨率的激活炎症和导致减少中性粒细胞凋亡也增加中性粒细胞的保留现场的受伤,因此延迟保留的中性粒细胞8,18]。

监管HIF-1α在炎症中的作用也是淘汰赛所示实验老鼠。结果显示显著减少滑膜炎症,血管翳形成,软骨破坏和组织学改善(19]。此外,PI3激酶/ Akt-mediated HIF-1α表达已被证明在低氧诱导epithelialmesenchymal过渡发挥重要作用(EMT)表型转化的根本腹腔镜手术(FLS),滑膜增生,炎症细胞浸润体内在CIA模型(20.]。同时,抑制HIF-1α信号衰减低氧诱导的侵蚀,激活FLS的滑膜的RA患者(21]。滑膜炎是RA的最重要的特征之一。它有滑膜,由两层组成,最初的衬里(内膜)和一个名为副线的突显出疏松结缔组织或(subintima)层22]。发现影响滑膜的架构和RA进展扭曲和形状的变化。这导致滑膜细胞增殖增加衬里约10 - 15层和sub-intimal层被免疫细胞过度渗透导致新血管形成(6]。

此外,一个新的研究表明,还有炎症因素,发现调节HIF-1α[的表达23),如il - 1、IL-33和tnf (24]。另一个名为SDF-1的趋化因子还发现上调对RA缺氧反应(14]。它与HIF-1αCo-expression已被确定在滑膜组织外植体和滑膜成纤维细胞(14]。此外还参与许多致病性等事件增加滑膜炎,血管生成软骨、骨侵蚀和破坏(25]。

老年病HIF-1α也显著增强IL-33的表达,然后能够形成一个复杂HIF-1alpha / IL-33监管电路增加HIF-1α表达式(26]。此外,据报道,过度的HIF-1α增强RASF-mediated炎症Th1和Th17细胞扩张,以及增强炎性细胞因子表达polyIC-stimulated RASF从而在RA诱导转向促炎症状态(27]。

在RA HIF-1α在血管生成中的作用

这是新船的发展;它在健康和疾病是一个重要的过程。延续新血管形成的炎症性疾病,如风湿性关节炎可能促进炎症细胞的入口到滑膜(28]。血管新生的调节低氧稳态控制机制是一个重要的组成部分。它链接cardio-pulmonaryvascular氧气供应局部组织代谢需求(29日]。因此,在类风湿性关节炎,滑膜血管生成可能由于缺氧和发现营养也被提供给血管翳做血液供应和相对增加,也会增加运输的免疫细胞炎症的网站(17]。此外,一个指示HIF-1α血管生成作用被发现在当地的静脉,它成为上调当地静脉壁和促进血管生成打开静脉和解决血凝块(30.]。

此外,表达的野生型HIF-1α缺血性组织可能刺激血管生成。这已经证明与VEGF基因治疗和其他血管生成因素(31日]。但也可能促进缺血性细胞的生存期间当血管化在进步。风湿病学的研究在这一领域的前景带来了基本的方面发展和理解生理学。同时,它也提供新颖的治疗方法最常见的原因的死亡率在西方世界(32]。然而这是一个与血管生成因子(VEGF)被发现通过增加VEGF的表达在炎性关节区域,以及来自RA滑膜细胞(33]。基质细胞衍生因子1 (SDF1,也称为CXC-chemokine配体12)双重角色,既是pro-angiogenic,作为科学家的趋化因子家族的成员(9]。

在风湿性关节炎软骨破坏和承担Errosion HIF-1α影响

健康的软骨(HIF-1α作为生存的因素24),以及维护软骨内稳态。发现TSA显著减少一些金属蛋白酶的表达(MMP-2和MMP-9)。在RA fls的缺氧引起,也诱导显著抑制入侵TSA治疗(34]。所有这些,研究人员得出结论,他们的数据显示角色的TSA anti-invasive缺氧RA活动,主要通过下调MMP-2和MMP-9 [21]。此外,angiopoietin-like 4 (ANGPLT4)是在RA破骨细胞HIF-1α依赖的方式(35),特别是在RA滑膜组织也是ANGPLT4促进骨来源解吸(17]。此外HIF-1α表达式被发现不明显涉及金属蛋白酶- 1和MMP-13 FLS的RA nomoxic条件下,而在低氧条件下通过IL-1β刺激(36](图2)。

结论

总之,发现HIF-1α出演RA炎症,血管生成,软骨破坏和骨侵蚀,通过激活有关基因。因此RA的致病性仍不完全清楚,但炎症和血管生成被认为是至关重要的球员。识别新单核苷酸多态性,帮助HIF-1α提到细胞因子基因转录活动、趋化因子、pro-angiogenic因素,金属蛋白酶和其他蛋白质尚未在RA病例报告是值得做的事情。因此HIF-1α似乎是RA发病机制中的关键分子和一个有前途的治疗目标在RA的上下文中。

建议

需要用一个研究目的观察HIF-1αsnp的影响,发现在RA患者外显子区域与任何细胞因子一起,pro-angiogenic因素,金属蛋白酶或趋化因子为了看到他们明确激活通路对炎症、血管生成、承担侵蚀和软骨破坏在RA患者,因为它是在其他关节炎类。

引用

1. Rejholec诉风湿性疾病。Casopis Lekaru Ceskych。1979; 118:1415 - 1419。
2. Giatromanolaki, et al .调节缺氧诱导factor-1alpha和2α通路在类风湿性关节炎和骨关节炎。关节炎Res其他。2003;5:R193-R201。
3. Quinonez-Flores CM et al。缺氧在风湿性关节炎及其影响。生物医学科学杂志。2016;23:62。
4. Hameed K, et al . HLA-DRB协会基因和共享抗原决定基类风湿性关节炎患者在巴基斯坦。关节炎感冒。1997;36:1184 - 1188。
5. Picerno, et al。一年评:类风湿性关节炎的发病机理。Exp Rheumatol。2015; 33:551 - 558。
6. 麦克因尼斯IB和Schett g .类风湿性关节炎的发病机理。Ne郑传经地中海J。2011; 365:2205 - 2219。
7. Firestein g . s .类风湿性关节炎的发病机理:早期有多早?。关节炎Res其他。2005;7:157 - 159。
8. 太阳彭G和h . HIF-1α-induced微rna - 210减少低氧诱导成骨细胞mg - 63细胞凋亡。《生物科学,生物技术和生物化学。2015;79:1232 - 1239。
9. Kaelin WG和拉特克利夫PJ。氧气传感后生动物:中央HIF羟化酶的作用途径。摩尔细胞。2008;30:393 - 402。
10. 这E, et al .缺氧诱导factor-1-alpha (HIF-1α)与血管生成和风湿性关节炎的炎症。Exp Rheumatol。2009; 27:945 - 951。
11. 施瓦布,et al .邀请审查。细胞。2001;2:1474 - 1480。
12. 康德R, et al . Prolyl 4羟化酶:疾病的病理生理学的一个关键目标。韩国杂志杂志。2013;17:111 - 120。
13. 海曼SN, et al。低氧诱导因子和急性器官损伤的预防。急救护理。2011;15:209。
14. 打浆机美联社,et al。低氧诱导因子1α的表达在类风湿性滑膜巨噬细胞:对目标治疗基因的关节发炎。关节炎和风湿病。2001;44:1540 - 1544。
15. 他瑞安,et al。HIF-1α所需固体肿瘤形成和胚胎血管化。EMBO j . 1998; 17:3005 - 3015。
16. 杨L,等。Celastrusorbiculatus提取引发细胞凋亡和自噬通过PI3K / Akt / mTOR人类大肠癌细胞的抑制作用。肿瘤学信件。2016;12:3771 - 3778。
17. 沼泽地C, et al . Angiopoietin-like 4是风湿性关节炎患者过度:协会与病理性骨吸收。PLoS ONE。2014 b;9:e109524。
18. 像麋鹿的下午,et al .激活低氧factor-1α(HIF-1α)延迟决议通过减少中性粒细胞凋亡和炎症反向迁移在斑马鱼炎症模型。血。2011;118:712 - 722。
19. 克莱默T, et al . HIF-1α对骨髓细胞介导炎症至关重要。细胞。2003;112:645 - 657。
20. 胡K等al.Atrazine促进前列腺癌1细胞增殖通过激活STAT3信号。Int J Onco。2016; 48:2166 - 2174。
21. 张Y, b . Trichostatin,组蛋白脱乙酰酶的抑制剂,抑制缺氧的生存能力和侵袭性类风湿性关节炎呈synoviocytesvia PI3K / Aktsignaling。摩尔Toxicol。2016; 30:163 - 169。
22. 史密斯博士,正常滑膜。打开Rheumatol j . 2011; 5:100 - 106。
23. 华和二叠纪TH。低氧诱导因子(HIF)作为小说在类风湿性关节炎治疗的目标。杂志。2016;7:1-9。
24. 辛格是的,et al . 2015年美国风湿病学院指导治疗风湿性关节炎。关节炎护理杂志2016;68:1-25。
25. Villalvilla, et al . SDF-1信号:一个有前途的目标在风湿性疾病。专家意见的治疗目标。2014;18:1077 - 1087。
26. 胡F, et al。低氧factor-1α和白介素33形成监管电路使类风湿关节炎的炎症。PLoS ONE。2013;8:e72650。
27. 胡锦涛F, et al . toll样受体表达的滑膜成纤维细胞延续Th1和风湿性关节炎Th17细胞反应。PLoS ONE。2014;9:e100266。
28. Szekanecz Z和科赫AE。疾病的机制:血管生成在炎性疾病。自然临床实践风湿病。2007;3:635 - 643。
29. 副大臣K和西门GL。调控血管生成的低氧诱导因子1。暴击牧师杂志内科杂志。2006;59:15-26。
30. 黄和邦恩高频。低氧诱导因子及其生物医学意义。J生物化学杂志。2003;278:19575 - 19578。
31. 湖科幻。FGF诱发冬眠心肌肥厚和血管生成。循环研究。2005;96:705 - 707。
32. 西门GL。低氧诱导因子1:主调节器的O2体内平衡。CurrOpin麝猫Dev。1998; 8:588 - 594。
33. 科赫AE,等。血管内皮生长因子。类风湿性关节炎的细胞因子调节血管内皮功能。J Immunol。1994; 152:4149 - 4156。
34. Pfander D et al。HIF-1α维持软骨内稳态的作用,在骨关节炎的发病机制。关节炎Res其他。2006;8:104。
35. 拉森H, et al .微分的影响Th1和Th2细胞因子结合在RA缺氧诱导因子和血管生成。关节炎Res其他。2012;14:R180。
36. 李丫,et al .缺氧不同影响IL-1β-stimulated金属蛋白酶- 1和MMP-13表达呈synoviocytes HIF-1α-dependent方式。风湿病学。2012;51:443 - 450。