有机二硫代氨基甲酸酯在药物发现研究中的作用

摘要

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有机二硫代氨基甲酸酯是由具有S-CS-NH-连接的不稳定二硫代氨基甲酸(NH2CSSH)衍生而来的一类稳定化合物[1，2]，在制药、农用化学品(农药、除草剂、杀虫剂、杀菌剂等)、有机合成的中间体、药物和前药物等领域具有独特的应用，在多肽化学中保护氨基，作为有用的合成子，在组合化学中作为连接剂，还具有有趣的医学和生物学特性[3.］．近年来，一些报道表明，通过在各种结构不同的分子的活性药效团之间加入二硫代氨基甲酸酯连接，增加了半合成/合成天然/合成分子的多种生物活性，并被证明对抗癌症、抗细菌、抗真菌、抗疟疾、抗病毒、抗hiv、抗雌激素、抗孕激素、抗骨质疏松症、抗炎症、抗丝虫病、抗结核、抗糖尿病、抗肥胖、抗惊厥、抗寄生虫、抗阿尔茨海默病、中枢神经系统及CVS活性等。[4，5］．考虑到二硫代氨基甲酸酯的重要性，我们的团队十多年来一直致力于这些化合物的合成和评估[6-8］．

近年来，来自世界各地的一些研究人员在结构多样化的天然产物的活性药效团之间加入了二硫代氨基甲酸酯，并意识到二硫代氨基甲酸酯在增加这些分子的生物活性方面起着至关重要的作用。我们发现天然/合成二硫代氨基甲酸酯的几种衍生物已成为有效的抗癌药物和前药物[9］．在这封信中，我们将重点介绍一些通过结合二硫代氨基甲酸酯连接可能会增加多种生物活性的潜在分子。

丁烯内酯1是一种内酯，含有大量天然产物的化学成分，如热带植物番荔枝种子[10]已知与大量生物活性有关，如抗癌、杀菌、杀真菌等。[11］．合成了含有二硫代氨基甲酸酯的丁烯内酯新家族，并对其体外抗肿瘤活性进行了测试。其中化合物2 (EC-9706=34.26±1.4 μM, MCF 7=31.93±1.3 μM)在C-3位置上含苄胺，并带有二硫代氨基甲酸酯侧链，比标准药物氟脲(EC-9706=20.30±1.3 μM, MCF 7=7.54±0.7 μM)的药效更强。(图1) [12］．

经典抗叶酸剂，如化合物3，在二硫代氨基甲酸酯侧链中含有苯胺部分，被发现对人类骨髓性白血病K562有活性，IC50值为4.0 μM [13］．在此基础上制备了一系列4-(3H)-喹唑啉酮类衍生物，以增强经典抗叶酸类药物的抗肿瘤活性，并研究其构效关系。使用比色MTT法筛选这些化合物，以测试体外对A-549(人非小细胞肺癌)、HCT-8(人结肠癌)和Bel-7402(人肝癌)细胞株的细胞毒性。用3-吡啶基取代化合物3中的苯基得到的化合物4 (A549=81.8 μM, HCT8=88.6 μM, Bel-7402=86.6 μM)的细胞毒性与化合物3 (A549=81.7 μM, HCT8=89.4 μM, Bel-7402=88.0 μM)相当，但高于标准药物5-氟尿嘧啶(A549=76.7 μM, HCT8=76.3 μM, Bel-7402=84.4 μM) (图2) [14］．

吡咯[2,1-c] [1，4苯二氮平类(PBD)是从链霉菌中提取的天然抗肿瘤抗生素，具有独特的DNA相互作用，在中心b环的c11位置和鸟嘌呤碱基的n2 -氨基之间形成共价胺键[15］．合成了一系列在C-8位置含有二硫代氨基甲酸酯的新PBD，并评估了对显示黑素瘤、白血病、中枢神经系统、卵巢癌、乳腺癌和肾癌表型的选定癌细胞系的细胞毒性。其中化合物5对白血病(MOLT-4=0.63 μM, rmi -2286=0.79 μM, SR=0.99 μM)、结肠癌(HCT 116=0.36 μM)、CNS癌(SF 268=0.53 μM)、黑素瘤(LOX IMVI=0.86 μM, M14=0.90 μM)、卵巢癌(IGROV1=0.47 μM, OVCAR3=0.83 μM)、肾癌(786-0=0.23 μM, ACHN=0.81 μM)、乳腺癌(MCF7/NCI=0.54 μM)和前列腺癌(DU 145=0.82) (图3) [16］．

新型双硫代氨基甲酸酯化合物6在10 μM体外对所选肿瘤系(H460=92.3%， HepG 2=42.9%， BCG 823=87.8%， Hela=88.2%， HCT116=88.7%， MDA-MB-231=88.8%， HL-60=95.8%)具有较强的抑癌活性。考虑到化合物6活性高，选择其作为先导物，用各种苯、吡啶、噻唑、香豆素、苯并(对)噻吩和喹啉环取代甲基进行进一步改性。其中，含有喹啉环的化合物7 (Hep G2=54 nM, MCF7=23 nM)比先导化合物6 (图4) [17］．

确认

作者感谢印度北方邦勒克瑙阿密提大学(AUUP)的副校长和研究(科学与技术)院长，感谢他们对研究的不断鼓励和支持。来自印度政府科技部(DST)的财政支持(批准号:;SR/FT/CS-147/2010)。作者确认，与手稿中使用的商业身份没有利益冲突。

参考文献

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