Kati J Khouri, Joseph A Levato和Rolla T Sweis＊
美国伊利诺斯州橡树草坪基督医学中心药学系
收到日期:26/10/2018接受日期:22/11/2018发表日期:27/11/2018
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摘要目的:首要的安全目标是急性肾损伤(AKI)，定义为抗生素治疗期间任何时间血清肌酐至少增加0.5 mg/dL或血清肌酐比基线增加50%。
本研究的目的是评估延长输注Piperacillin-tazobactam (EIPT)和万古霉素治疗与标准输注Piperacillin-tazobactam (SIPT)和万古霉素治疗在全科患者中的安全性，并评估一种治疗方式是否会使患者肾毒性风险更大。
设置:分析了一个大型学术医疗中心在延长输注哌拉西林-他唑巴坦方案实施前后3个月的数据。
设计:一项回顾性分析进行了比较患者入院与诊断医疗保健接受EIPT +万古霉素治疗与SIPT +万古霉素治疗的相关性肺炎(HCAP)。患者:接受两种或两种以上血清肌酐(SCr)联合治疗的成年住院患者。年龄小于18岁、怀孕或正在接受任何形式的透析(包括持续肾脏替代治疗)的患者被排除在外。
结论:共有241例患者接受AKI评估。比较了两个治疗组之间的安全性结果，并评估了发生AKI的影响因素。分析中SIPT和万古霉素组AKI发生率(20.0%)明显高于EIPT和万古霉素组(10.0%)(p=0.033)。除了EIPT组和万古霉素组诊断为高血压的患者比例较高外，两组间的基线特征无显著差异(p<0.05)。
哌拉西林-他唑巴坦，万古霉素，肌酐，患者，治疗，HCAP
根据美国的数据，医院获得性AKI的报告患病率估计高达7.2% [1］．AKI预后较差，死亡率从10%至80%不等[2，3.］．万古霉素和哌拉西林-他唑巴坦都是AKI的关注对象。关于延长输液联合疗法的安全性数据尚未得到充分评估。与万古霉素相关的肾毒性是几十年来争论的话题。万古霉素是一种由肾脏排泄的糖肽抗生素，已被广泛使用，特别是对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)和许多致病菌株表皮葡萄球菌［4，5］．然而，万古霉素的肾毒性潜能还不完全清楚。青霉素有可能通过急性间质性肾炎引起急性肾损伤[6，7］．Piperacillin-tazobactam是一种β -内酰胺/ β -内酰胺酶抑制剂，也可通过肾脏排出。哌拉西林-他唑巴坦具有广泛的活性谱，包括:革兰氏阳性生物，革兰氏阴性生物，包括铜绿假单胞菌和厌氧菌[8］．比较万古霉素与某些β -内酰胺类抗生素(如哌拉西林-他唑巴坦)联合使用时肾毒性潜力的数据有限。关于联合治疗的安全性数据也有限。Hellwig等人对735名成年患者进行了回顾性评价[9］．将哌拉西林-他唑巴坦+万古霉素联合治疗的患者与单药治疗的患者进行比较。作者将AKI定义为SCr增加≥0.5 mg/dL或较基线增加50%。本研究结果显示，与万古霉素单药治疗(4.9%和6.0%)和哌拉西林-他唑巴坦单药治疗(11.2%和12.2%)相比，哌拉西林-他唑巴坦联合治疗在全科患者(18.6%)和重症监护患者(21.2%)中AKI的发病率分别增加了近一倍[9］．需要注意的是，AKI被定义为肾脏功能或结构改变导致的肾功能突然恶化。根据肾脏疾病预后质量倡议(KDOQI)临床实践指南，AKI定义为48小时内血清肌酐(SCr)绝对增加≥0.3mg/dL，或7天内SCr增加≥50%，或尿量减少，记录的少尿<0.5 mL/kg/hr，持续> 6小时[10］．AKI的并发症可能导致:住院时间增加、费用增加和死亡率增加。哌拉西林-他唑巴坦和万古霉素通常被推荐作为经验性联合治疗，用于耐药病原体引起感染的风险较大的患者。根据美国胸科学会医疗保健相关肺炎(HCAP)指南，建议使用抗假单胞菌β -内酰胺+万古霉素+或减去抗假单胞菌氟喹诺酮或氨基糖苷作为经历性治疗[11］．根据观察数据和我们机构传染病医生的轶事经验，人们担心联合治疗患者AKI的发病率可能会增加。本研究的目的是评估在诊断为HCAP的全科患者中，延长输注Piperacillin-tazobactam (EIPT)和万古霉素治疗与标准输注Piperacillin-tazobactam (SIPT)和万古霉素治疗的安全性，并评估一种治疗方式是否会使患者肾毒性风险更大。
研究背景
倡导基督医疗中心(ACMC)是一个私人的，非营利性的，749个床位的社区教学机构，一级创伤中心，每年为超过10万名患者提供紧急护理，自2005年以来被美国护士资格认证中心认定为磁石医疗中心。本研究获得了机构审查委员会的批准，具有豁免地位。
研究设计与人群
这是对2012年1月至3月间在ACMC接受SIPT +万古霉素联合治疗的患者进行回顾性图表回顾，并与2013年1月至3月间接受EIPT +万古霉素治疗的患者进行比较。2012年10月，ACMC从SIPT协议过渡到EIPT协议。根据机构方案，大多数成年患者在急诊室接受了第一次剂量哌拉西林-他唑巴坦超过30分钟，EIPT加万古霉素组所有后续剂量均超过4小时。此外，所有的万古霉素给药均由临床药师进行管理和监测，两组之间的万古霉素药代动力学给药方案没有变化。本研究中的AKI定义为SCr增加≥0.5 mg/dL或较基线增加50%。如果患者年龄大于或等于18岁，被诊断为HCAP并被收治在普通内科(非icu)，具有基线血清肌酐(Scr)， Scr定义为开始使用抗生素前的最低Scr，抗生素开始使用后的Scr水平，至少一个万古霉素谷水平，入院期间至少接受了一次哌拉西林他唑巴坦和万古霉素。目前正在接受透析或怀孕的患者被排除在外。
研究终点
主要终点是评估接受EIPT和万古霉素治疗的患者与诊断为HCAP的全科患者的SIPT和万古霉素患者的AKI发生率。
数据收集
医疗和实验室数据是从电子医疗记录中提取的。收集的数据包括年龄、种族、性别、体重、身高、共病(即高血压、糖尿病、心血管疾病(CVD)、慢性肾脏疾病(CKD)、癌症、心力衰竭(HF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、基线Scr、抗生素起始后最高Scr以及伴随的肾毒性药物(即氨基糖苷类抗生素、抗病毒药物、非甾体抗炎药(NSAIDs)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-Is)或血管紧张素II受体阻滞剂(arb)，利尿剂，静脉[IV]造影剂或螺内酯)。还收集了AKI诊断前万古霉素日剂量和万古霉素最高低谷。未适当绘制的万古霉素槽被排除在分析之外。
统计分析
两组间的人口统计学和基线特征比较采用Pearson X检验或Fisher精确检验分类数据(包括AKI发生率)进行评估。非参数资料采用Mann - Whitney U检验。p值≤0.05被认为是显著的。所有统计分析均采用SPSS 21。
总共有240例患者被纳入分析。图1列出排除的原因。总的来说，两组患者的情况相当相似。除高血压在EIPT组和万古霉素组中更为普遍外，两组的基线特征无显著差异(p<0.05)。表1总结其他基线人口特征。组间万古霉素初始谷水平相似，SIPT组和万古霉素组的平均值为11.8 mcg/L, EIPT组和万古霉素组的平均值为12.6 mcg/L, p=0.10。每种伴随肾毒性药物(如ACE-I、ARB、IV造影剂、抗病毒药物、利尿剂或氨基糖苷类药物)之间没有发现统计学上的显著差异。SIPT和万古霉素组130例患者中有26例(20.0%)发生AKI，而EIPT和万古霉素组110例患者中有10例(10.0%)发生AKI (p=0.033)。然而，两组间Scr平均增加无统计学意义(SIPT=1.3±1.02 mg/dL, EIPT=1.02±0.61 mg/dL) p= 0.52。值得注意的是，SIPT组的最高Scr水平为4.69 mg/dL，而EIPT组的最高Scr水平仅为2.72 mg/dL。此外，两组之间的平均万古霉素每日总剂量具有可对比性(SIPT组= 1610 mg, EIPT组为1590 mg)， p=0.85。
图1:研究设计。
| 特征 | SIPT加万古霉素 (n = 130) |
EIPT加万古霉素 (n = 110) |
假定值 |
|---|---|---|---|
| 平均年龄，年龄(范围) | 70.87 (20 - 104) | 70.56 (22 - 95) | 0.88 |
| 男性性 | 76 (58.0) | 61 (55.0) | 0.58 |
| 重量，公斤(范围) | 78.4 (40 - 140) | 76.5 (45 - 170) | 0.68 |
| 平均高度，厘米(范围) | 169.6 (140.0 - -190.5) | 169.5 (144.7- 190.5) | 0.97 |
| 平均基线可控硅，mg/dL(范围) | 1.1 (0.34 - -3.2) | 1.2 (0.5 - -3.5) | ０．２５ |
| 比赛 | |||
| 非裔美国人 | 46 (35.4) | 43 (39.1) | 0.55 |
| 高加索人 | 82 (63.1) | 58 (52.7) | 0.11 |
| 拉美裔 | 2 (1.5) | 7 (6.4) | 0.08 |
| 非西班牙裔 | 0 | 2 (1.8) | 0.20 |
| 并发症 | |||
| 高血压 | 87 (66.9) | 87 (78.4) | 0.048 |
| 糖尿病 | 43 (33.1) | 44 (39.6) | 0.29 |
| 心脏衰竭 | 26日(20.0) | 28日(25.2) | 0.33 |
| 化学汽相淀积 | 37 (28.5) | 30 (27.0) | 0.80 |
| 癌症 | 9 (6.9) | 10 (9.0) | 0.54 |
| 慢性肾病 | 16 (12.3) | 21日(18.9) | 0.15 |
| 慢性阻塞性肺病 | 14 (10.8) | 15 (13.5) | 0.51 |
| 伴随肾毒性药物 | |||
| 对比 | 17 (13.1) | 23日(20.7) | 0.11 |
| 非甾体抗炎药 | 7 (5.4) | 4 (3.6) | 0.51 |
| 血管紧张素转化酶抑制剂/ ARB | 31 (23.8) | 28日(25.2) | 0.80 |
| 循环利尿剂 | 36 (27.7) | 34 (30.6) | 0.62 |
| 螺内酯 | 3 (2.3) | 6 (5.4) | 0.31 |
| 氢氯噻嗪 | 0 | 1 | 0.46 |
| 氨基糖甙类 | 4 (3.1) | 1 (0.9) | 0.38 |
| 抗病毒 | 1(0。８ ） | 5 (4.5) | 0.09 |
表1。除非另有说明，数据为数字(%)。Scr:血清肌酐;CVD:心血管疾病;CKD:慢性肾脏疾病;COPD:慢性阻塞性肺病;NSAID:非甾体抗炎药;血管紧张素转换酶;血管紧张素受体阻滞剂。
为了试图解释潜在的混杂指征，我们将研究局限于HCAP的单一诊断。这是大多数患者接受哌拉西林-他唑巴坦和万古霉素联合治疗的地方。与EIPT和万古霉素联合方案相比，SIPT和万古霉素联合方案的AKI发生率显著升高。我们的研究没有发现万古霉素剂量或波谷有任何统计学上的显著差异。此外，治疗组间接受其他肾毒性药物无显著差异。AKI与哌拉西林-他唑巴坦和万古霉素联合作用的确切作用机制尚不清楚。这项研究有几个局限性。数据以非盲的方式从单个站点的电子健康记录中从多个收集器中回顾性提取，并假设文档是准确的。没有收集到所有易导致患者发生药物性AKI的危险因素的数据，如患者的体积状态或抗生素治疗的持续时间。这项研究也受到样本量小的限制。 Moreover, variations in the multiple generic products may have influenced the incidence of AKI. It is important note that time to onset and resolution of AKI was not assessed. Although a statistical difference in baseline characteristic of hypertension with more patients in the EIPT and vancomycin group was observed, mean baseline Scr was identical in both groups. A multicenter prospective study should be conducted to confirm these results.
总之，与本研究之前医生的担忧相反，接受EIPT +万古霉素治疗HCAP的全科门诊患者的AKI发生率实际上比SIPT +万古霉素治疗HCAP的患者低得多。两组间的平均万古霉素剂量和波谷具有可比性，肾毒性药物不存在混杂变量。本研究提示，与EIPT和万古霉素联合治疗相比，SIPT和万古霉素联合治疗增加了发生AKI的风险。哌拉西林-他唑巴坦和万古霉素联合用药可能增加AKI发生的机制尚不完全清楚。在明确建议使用哌拉西林-他唑巴坦和万古霉素联合治疗之前，需要进行更大规模和更可靠的研究。
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