SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂合并施打在2型糖尿病——我们在应许之地附近吗?

文摘

糖尿病是进步的疾病需要多种药物实现和维护好吗血糖控制。行动的不同机制的药物进行单独或固定剂量组合。通常的综合效应小于添加效果除了二甲双胍DPP-4抑制剂的组合,因为他们很少补充/把彼此的行动。更多的有效的药物组合,提供血糖控制是必要的。SGLT - 2抑制剂,当结合DPP4抑制剂有可能成为理想的组合。这两个地址不同的药物病理生理高血糖和结合时提供机制降低糖化血红蛋白水平与没有低血糖的固有风险。泌尿生殖感染的一个主要障碍SGLT 2抑制剂使用时可能减少DPP4抑制剂相结合,也可以抵消胰高血糖素水平的增加由前者。肾脏功能障碍患者的成本,不同的适用性和有限的临床经验限制的普遍应用这种组合作为第一线代理。

关键字

糖尿病、二甲双胍、SGLT 2抑制剂,DPP4inhibitor,病理生理学。

介绍

糖尿病是一种慢性疾病,影响全世界人口的很大比例,并认为流行维度(1,2]。大多数的这些情况下,约90%,2型糖尿病。估计世界上糖尿病患者人数为1.712亿人(2.8%)在2000年和3.82亿年(8.3%)在2013年预测为3.662亿(4.4%)到2030年(3]。在印度6130万名患者的2011年,这个数字预计将成为2030年接近1.012亿(4]。2型糖尿病的患病率正在迅速增加,尤其是老年人,超重的人相伴心血管(CV)的风险(5]。

2型糖尿病是由于胰岛素抵抗和胰岛素分泌下降(6虽然还有其他贡献者。随着病情的发展有一个渐进的,但无情的β细胞功能下降(7)需要层次的最初选择与增加更多的药物8),最终在胰岛素的使用9]。公司针对不同的药物病理生理流程之前使用胰岛素,如果这些形式的固定的药物组合有更好的依从性的病人正在许多药物解决疾病的其他组件即:高血压、血脂异常等;虽然许多药物组合大多数含有二甲双胍是批准使用,每个都有自己的局限性和一些需要多个剂量。

SGLT - 2抑制剂(SGLT2i)是一种新型的代理提供了独立于胰岛素的作用优势已被批准用于2型糖尿病在疾病的不同阶段,即使第一行(10,11]。本文探讨的问题和优势结合DPP4抑制剂(DPP4i)。

Sglt2抑制剂

SGLT抑制剂阻止SGLT2蛋白(10- - - - - -12],它扮演着一个重要的角色在近曲小管吸收的葡萄糖,导致葡萄糖增加肾排泄,降低血糖水平。这些药物也增加胰岛素敏感性,减少糖质新生,改善胰岛素释放胰腺β细胞通过改善glucotoxicity [13,14]。众所周知,然而这些代理增加胰高血糖素分泌,未知的机制(15]。

不同类型的SGLT2抑制剂-

•Dapagliflozin

•Canagliflozin

•Ipragliflozin (asp - 1941),在三期临床trialsTofogliflozin III期临床试验

•Empagliflozin (bi - 10773)

•Sergliflozin etabonate,停止在第二阶段试验

•Remogliflozin etabonate, IIb阶段试验

•Ertugliflozin (pf - 04971729 / mk - 8835),在第三阶段的临床试验

•LuseogliflozinIII期临床试验

•Fogliflozin III期临床试验

Dpp4抑制剂

Dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4)抑制剂阻断DPP-4的作用,一种酶,使肠促胰岛素失去活性激素,glucagon-like peptide-1 (GLP-1)和glucose-dependent insulinotropic肽(GIP)。肠促胰岛素刺激胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌的功能障碍在葡萄糖依赖的方式16]。目前有5个销售DPP-4抑制剂(Vildagliptin, Sitagliptin Saxagliptin, Linagliptin和Alogliptin)批准在世界的不同地区。

结合多种药物的理由

2型糖尿病是进步的障碍和β细胞功能下降随着时间的推移,患者需要多种药物。为了更好的血糖控制我们对长期依赖药物的组合,目标胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。与高血糖解开更多的贡献者添加了新的组合,最后一个是二甲双胍和DPP-4抑制剂。为更好的结果的药物组合可以拥有一个或多个下列属性:[17- - - - - -21]

•目标不同的病理过程

•合作

•增加

•提高耐受性通过最小化/抵消负面影响个人的组件

当公司管理病人的方便服用较少数量的药物,以更好的依从性,减少潜在的剂量错误。

DPP4抑制剂和SGLT2抑制剂可能达到这一理想目标。

DPP4抑制剂和SGLT2抑制剂的组合的优势包括

1。SGLT2抑制剂提高胰高血糖素水平,由一个尚未被理解机制(22),它是假设这个效应破坏SGLT2抑制剂的功效。DPP-4抑制剂通过增加肠促胰岛素水平(GLP-1和GIP) [23- - - - - -25),抑制胰高血糖素的释放;因此协同行动,一个所需的特征在任何组合(26- - - - - -29日]。

2。SGLT2抑制剂的糖化血红蛋白降低大约0.5% -0.8%30.)和DPP4抑制剂是0.43% - -1.17%31日]。在交头接耳地试验SGLT2抑制剂导致更好的降低糖化血红蛋白比DPP4抑制剂相比,最近的一项研究的影响附加Dapagliflozin patie Saxagliptin单独或组合

3所示。nt与背景二甲双胍单药治疗失败。患者仅Saxagliptin糖化血红蛋白降低0.9%,Dapagliflozin减少1.2%,减少1.5%的组合(22,23,29日- - - - - -31日]。

如预期更当基线糖化血红蛋白的影响> 8.5%。

4所示。这个组合有另一个吸引人的特征,提高耐受性。最常见的不利影响SGLT2抑制剂增加生殖器感染倾向,这是大约四倍,发生在安慰剂组。研究对象接受联合的Saxagliptin Dapagliflozin药物显示,没有证据表明生殖器感染(31日),这一发现需要进一步研究同样没有看到当Empagliflozin结合Linagliptin [32]。

5。有一个潜在的雷诺与这些药物的保护作用。几项研究表明减少微蛋白尿DPP4抑制剂(33,34)和SGLT2抑制剂(35- - - - - -37]。

6。这些药物也可以用作附加在1型糖尿病患者胰岛素治疗。DPP4抑制剂通过可能的免疫调节效应和SGLT2抑制剂通过肾的行动。这是被调查,虽然个人代理(38,39]。

7所示。另一个优势是剂量不需要滴定,抗糖尿病治疗的祸害。

这些药物提供的其他优点

1。缺乏低血糖是一个属性的代理通过他们的作用机理。SGLT2抑制剂不会引起胰岛素释放(40- - - - - -43]和DPP-4抑制剂释放葡萄糖敏感的方式(44,45]。

2。减肥归因于SGLT2抑制剂的范围大约是1 - 5公斤(46- - - - - -53)这是最初由于渗透性利尿(54),后来与主要减少热量损失(内脏)脂肪量55,56]。DPP-4抑制剂是中性(重量57- - - - - -60]。

3所示。血压reduction-Effects血压控制特别是微观血管并发症充分表明了,提前和其他研究。降低收缩压(4 - 7毫米汞柱)和舒张压压力(1 - 3毫米汞柱)患者中观察到SGLT2抑制剂(46,53,54,61年,62年]。这些血压的降低可能与SGLT2 inhibitor-induced利尿(63年)和体重变化。有降血压数据与DPP-4i (SBP: 2 - 3 mm Hg,菲律宾:1.6 - -1.8 mm Hg) (28]。这将是有利于患者血压略高于目标。

4所示。降低血浆尿酸水平与SGLT2抑制剂(64年,65年]。小管的高浓度的葡萄糖为尿酸盐有利于葡萄糖的交换,导致增加排泄尿液中尿酸盐(66年]。

迄今为止的固定剂量组合口服抗糖尿病总是包括二甲双胍与其他一个或多个类的药物即磺酰脲类药物,Thiazolindiones,α-Glucosidase抑制剂,DPP - 4抑制剂,SGLT2抑制剂。发现额外的机制引起高血糖,有一个范围更多的组合。

SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂的组合能满足前面列出的标准。这些药物的作用机制不同,目标不同的通路病理的过程。他们既不相互影响,也不会改变彼此的药代动力学和药效学资料(30.]。而SGLT2抑制剂导致体重减轻,DPP4-inhibitors引起胰高糖素抑制克服高程与赋予的理论缺陷SGLT2抑制剂的使用。本质上不会引起低血糖和降血压功能,引起生殖器感染的风险SGLT2抑制剂相结合时明显减少。组合这两个代理的协同效应和带来更好的血糖控制。

限制

代理都有适度的糖化血红蛋白降低功能和不一样的二甲双胍-磺脲或二甲双胍和DPP-4i便宜和/或用于时间较长。然而自结合糖化血红蛋白降低1.5%的能力是在附近,他们除了失败后二甲双胍可能覆盖绝大多数科目没有低血糖的风险。

Vildagliptin的组合是不可能的,需要给每天两次而SGLT2i需要一个单一的每日剂量。进一步SGLT-2抑制剂不能使用在所有程度的肾功能不全而DPP-4抑制剂剂量可以尽管有些需要修改。结合Linagliptin SGLT-2抑制剂是理论上理想和肾小球滤过率(GFR)可以使用到30毫升/分钟/ 1.73米²与Canagliflozin [67年)和60毫升/分钟/ 1.73米²Dapagliflozin和Empagliflozin。Dapagliflozin和Saxagliptin [68年)肾小球滤过率(GFR)可以使用例如直到60毫升/分钟/ 1.73米²而不是超越,尽管这些仍然可以单独管理的其他优点为病人提供最好的固定剂量组合将会丢失。

制造商的强制性坚持分子发现/由他们可能限制的形成理想的配方和成本会另一个限制因素限制了它的使用。组合目前正在临床试验包括Linagliptin + Empagliflozin Saxagliptin + Dapagliflozin, Sitagliptin + Ertugliflozin Linagliptin + BI 38335。这只突显了制造商应该愿意携起手来,不使自己自己的分子。

结论

DPP4的固定剂量组合抑制剂和SGLT2抑制剂可能是小说除了我们对糖尿病医疗设备。SGLT2抑制和DPP4抑制剂有可能成为一个理想的组合方法对2型糖尿病。这将提供优秀的血糖降低功效与减肥的好处和低风险低血糖症,每个代理针对不同的2型糖尿病的病理生理学的一部分。它将提供最好的药物同时最小化的负面影响。进一步的研究将帮助建立这样的角色在未来治疗2型糖尿病的管理。

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