小大:Nanoamorphous比非晶固体分散和纳米晶体在制药公司?

关键字

生物制药、无定形状态、纳米大小、x射线、纳米悬浮液

介绍

发现科学的进步导致出现许多有前途的新化学实体(指标)和特殊的治疗潜力。然而,这些道理往往是复杂的化学与生物利用度挑战由于其水溶性差的属性。因此,支持技术,提高溶解度、解散和生物利用度:非晶态固体分散(ASD)和纳米晶(NC)。ASD的例子产品是否批准^®,毛^®,Prograf^®和Incivek^®。一些数控产品Rapamune批准^®、修订^®,Tricor^®和Megace^®。ASD的成功的商业化和数控催化纳米非晶(NA)制定的《盗梦空间》。NA配方利用增强的好处。溶解度通过其无定形状态除了减少颗粒大小。这是非常明显的优势通过应用NanoMorphTM [1]。

在这个评论中,我们将首先比较NA的生物制药性能和数控或自闭症,并强调制定选择理由不溶性药物。之后,我们将讨论围绕NA配方的固态纯度问题,即理解表征和生物制药NA配方的性能仍然是难以捉摸的。关键的考虑制定一个成功的NA产品在关注将铰接的固态纯度。

文献数据到目前为止已经能够区分和强调优越的生物利用度和/或发病的作用NA对数控和ASD配方。NA制定伊曲康唑送到老鼠通过吸入了3.8 x生物利用度提高数控配方(相比2]。这与在体外解散的观察优越超饱和的NA数控。Kumar et al。3)公布2.5 x生物利用度增强老鼠伊曲康唑钠与ASD配方(3]。BCS II化合物,bms - 488043,表现出更高的生物利用度在ASD狗口服服用后相比,数控配方。相对AUC和C_马克斯对参考API至少7.0和18.2,分别两个ASD配方,和4.6和4.7分别为数控(4]。在BCS二类药物临床前开发工作,由默克复合,AUC的ASD配方提供增强和C_马克斯3.5倍和2.7倍,分别和T的减少_马克斯在数控悬架(2 x5]。为了改善口服吸收齐拉西酮在禁食状态,试图为无定形的环糊精包含复杂的公式证明降低生物利用度(AUCinf ~ 0.67 x)相比,数控配方在狗6]。这种徒劳归因于降水高度过饱和NA配方的肠道液体,在体外溶解研究观测到的。应该注意的是,NA也可以被这些现象,因此应用正确的制定策略基于药物分子的物理化学性质在怎么强调都不为过。

NA配方的快速发病特点是明显的在一些研究中,这是一个高固有的溶解度的无定形状态的结果。例如,摩根et al。7]报道2.7 x减少T_马克斯塞来昔布NA在ASD配方给人类(口头7],Kumar et al。3]报道2 x T下降_马克斯在数控配方给小鼠口服伊曲康唑钠(3]。在C语言中增加_马克斯(1.3 - -1.5 x)也观察到在NA NA配方尽管相似的生物利用度,ASD,数控配方在这些研究调查。Sigfridsson et al。8)临床实验的BCS II化合物的药物动力学相比,AZ68在老鼠8]。绝对AZ68解决方案的口服生物利用度和NA悬浊液和数控悬~ 48% ~ 69%,但数据没有统计上的不同。然而,NA配方显示比数控(T更快出现_马克斯1.3 h与3.5 h)。上述研究特别强调NA的好处,NC和ASD配方。

配方药物候选策略取决于多个因素,如生物制药性能,处理,稳定性和寿命要求。更适合生产过程和扩大,数控产品承受明显的优势由于建立技术的使用和避免有机溶剂消耗。此外,丰富的知识生产数控产品从销售产品的数量是显而易见的。与再结晶的缺失风险,数控配方提供更多的鲁棒稳定性和长期存储和常见的下游处理涉及热、水分和/或压力喷雾干燥等涂层和压片。然而,使这样的稳定,没有或低无定形杂质需要通过制定和过程控制。这是数控加工的最严峻的挑战之一。

从生物制药性能的角度来看,无定形状态的解散优势使自闭症或NA配方的选择。简单、可靠、无溶剂处理自闭症存在配方由热熔挤压产品,如是否证实^®,Norvir^®和Onmel^®。处理一定的溶剂消耗如喷雾干燥、溶剂蒸发、溶剂/ antisolvent降水和流化床珠分层也是工业上可行的一系列证明产品在市场9]。

实现在生物制药的性能优势,NA配方似乎是一个不错的选择。Nano大小和高能无定形状态传授重要的溶解度优势提高超饱和和推动高吸收浓度梯度,因此实现的关键不溶性药物的生物利用度提高的先决条件。然而,复杂的处理和制定工作预计NA产品由于稳定的挑战这样的再结晶和粒子聚合在处理和存储。吸湿的共同整合稳定聚合物和表面活性剂等辅料NA和ASD配方需要特别关注和致力于包装配置,操作和储存条件。

主要和普遍关注NA配方由监管机构和科学界共享是固态纯度对生物制药性能及其影响。为了缓解这种担心,我们将评估当前先进的分析工具应用于精确区分NA和数控和评估的重要性固态纯度及其缺乏,在生物制药的性能。

粉末x -射线衍射、热分析(差示扫描量热法和thermogravimeteric分析),光谱(傅里叶转换红外光谱和拉曼光谱)、水蒸气吸附,固态核磁共振显微镜(极化光学显微镜,扫描电子显微镜和透射电子显微镜)和溶解装置是常见的工具,描述ASD的产品(10]。然而,这些方法可能不是敏感准确地描述NA配方。

小角x射线散射(粉煤灰)测量中的应用是可行的检测晶体周围半径为3.5 nm (11,12]。Gonser et al .辐照锗单晶氘核和观察NA地区(大约7纳米直径)利用小角散射测量(12,13]。蒋介石等人还演示了粉煤灰的应用在非晶硅薄膜13]。粉煤灰应用于确保非晶纳米颗粒配方(~ 20海里)没有水晶概要文件(14]。一枝也用于监控从无定形结晶结构变化15]。在评价Zuotai(西藏医学),粒径范围的100 - 600 nm,同步辐射x射线吸收精细结构(SR-XAFS)设法区分59%结晶度和41%的非晶态物质(16]。

TEM可以补充x射线技术和检测在TEM在纳米范围内,非晶和纳米晶体形态差异明显显示(7,17- - - - - -20.]。电子显微镜结合氘核辐照也观察到高度无序地区3到5 nm直径(12]。此外,TEM提供粒度信息补充动态光散射(DLS)数据。

一个方法与能力歧视非晶纳米颗粒纳米晶体和宏观非晶态是不存在的。目前分析方法检测跟踪数控有限的功能元素NA矩阵。从分析方法的角度来看,粉煤灰和TEM显示为有前途的工具来补充其他多边和XRD等传统方法。

我们发现残余结晶度的XRD衍射图塞来昔布的两个NA配方由喷雾干燥和冷冻干燥21,22]。然而,显著提高生物制药的表演仍然证明了NA配方。喷雾干燥NA配方达到100%的药物释放5分钟相比只有30%的药物释放的物理混合物和晶体药物干燥(21]。生物利用度和C_马克斯喷雾干燥形成的小猎犬狗分别为3和2 x优越,比销售塞来昔布胶囊,卡尼et al。[22]报道暂停冻干的塞来昔布NA制定更有利的解散剖面比纯API和销售胶囊(22]。Nano悬挂相同配方的老鼠表现出明显高于抗炎活动爪水肿模型相比销售塞来昔布胶囊。Burapapadh et al。23]承认低结晶度pectin-based伊曲康唑纳米粒子的存在,但这并没有妥协的体外溶解后6个月的产品存储环境。生物利用度提高1.6 x /伊曲康唑商业产品展示了这个配方23]。上述例子表明,残余结晶度可能不是完全可预防发生等一些NA配方,但未必阻碍生物制药这些配方的性能。

此外,优越的在体外和在活的有机体内NA的功效配方相比,销售产品(24,25),粉末配方(26,27],macro-amorphous配方和晶体药物[26,28)已被证明。从以上研究可以看出,生物制药NA配方显著大于当前所提供的优点分析微量残留检测限制晶体。

尽管特性限制,NA配方显示明显的优势在生物制药表演与ASD和/或数控同行在上述例子突出显示。在我们看来,一个成功的关键属性NA配方并不是一个绝对的固态纯洁但其稳定性显著增长的最初观察到跟踪结晶度,控制粒子的发展程度在可接受的范围内,随着时间的推移和一致的生物制药的性能。Kumar et al .,刘et al .,罗梅罗等人报道这样的物理稳定性(即粒子增长和再结晶)从2个月到12个月的NA配方(3,21,27]。然而,随着时间的推移,生物制药性能的稳定性和一致性是仍然缺乏,这差距需要解决加强NA的商业化的基础配方。

总之,NA配方的有利的属性可以通过他们清楚地阐明生物制药性能尽管存在跟踪结晶度一些配方。非晶和粒度稳定至关重要,但一致的生物制药性能仍然作为一个高度有效的关键属性钠产品。然而,鉴于配方和生产背后的额外的挑战使足够的产品稳定性,NA配方时才会理性选择显著提高生物制药在活的有机体内。

披露的信息

作者和科学家AbbVie(原名Abbott)私人有限公司,新加坡,设计评论,分析和解释数据。AbbVie私人有限公司,新加坡资助这项研究。所有作者的贡献内容。作者和出版AbbVie进行审核和批准。普雷斯顿按照推动食物和Rajeev Gokhale AbbVie员工当时这本刊物。普雷斯顿按照推动Chow目前雅培公司的员工。员工Rajeev Gokhale目前火箭新加坡Pte Ltd。大卫陈Thiam谭是一个员工Abbvie,可能自己的Abbvie股票。

引用

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