研究与评论:微生物学与雷竞技苹果下载生物技术杂志
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1诺丁汉特伦特大学科学技术学院，克利夫顿巷，诺丁汉NG11 8NS，英国
3.基尔大学生命科学学院，基尔，斯塔福德郡，ST5 5BG，英国
收到日期:26/11/2019;接受日期:28/11/2019发表日期:02/11/2019
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皮肤和软组织感染(SSTI)是社区和医疗机构中最常见的感染。与性传播感染相关的风险因素不同，包括创伤、手术、皮肤病、免疫缺陷和注射药物使用。静脉注射吸毒者(IDU)由于不安全的注射做法、共用针头和免疫力低下，往往容易感染性传播感染。静脉注射毒品在全球年轻人和无家可归者中最为常见。虽然金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌是最常见的病原体，但也有由罕见病原体引起的严重感染，如由肉毒杆菌引起的肉毒中毒和由泰特尼梭菌引起的破伤风。在医疗保健层面及时诊断和准确管理将有助于缓解症状和改善结果。继续教育和加强预防战略的实施是地方和国家政府减少有害药物使用的责任。在这篇综述中，我们正在解决目前与IDU中SSTI的致病病原体及其管理和预防策略相关的挑战。
SSTI, IDU, NSTIs, PWID, iGAS
ssti及其临床观点
皮肤和软组织感染(SSTI)是世界各地医疗机构和社区中最常见的感染。感染范围从简单的局部感染到导致败血症的严重和致命感染。局部感染包括浅表脓疱疮、毛囊炎、深层红肿、疖及脓肿[1］．而一些感染可能有全身表现，如蜂窝组织炎和危及生命的坏死性筋膜炎。坏死性软组织感染(NSTIs)是一种严重的快速传播的皮下组织、筋膜或肌肉软组织感染，主要由细菌引起[1］．
引起性传播感染最常见的病原体是金黄色葡萄球菌及化脓性链球菌[1，2］．这两种微生物都含有各种毒性因子，包括蛋白水解酶、毒素和溶血素(如-溶血素)，这些因子支持细菌引起更深和更严重的软组织感染[2］．在较小范围内，威胁生命的病原体，如破伤风梭状芽胞杆菌，肉毒梭状芽胞杆菌炭疽芽孢杆菌也被报道为ssti的致病因子。此外，注射吸毒者(PWID)也容易受到病毒和细菌感染，从而增加与性传播感染相关的发病率和死亡率。在这些病原体中，艾滋病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒是最常见的[3.，4］．
性传播感染的主要危险因素是创伤、手术、异物植入、静脉导管、皮肤病、注射和动物咬伤等导致皮肤完整性受损的因素[2］．静脉注射吸毒者主要因不安全及未消毒的注射方法而易受性传播感染[2］．根据2017年毒品报告，由于共用针头，英国是西欧吸毒人数最多的国家[3.-8］．
目前，地方和公共卫生部门面临的主要挑战是对罕见复杂病原体和感染风险的评估和正确处理。第二个主要挑战是通过减少毒品的使用来预防吸毒者的感染，特别是在高危人群中。在这篇综述中，我们强调了目前与IDU中SSTI病原相关的挑战及其管理和预防策略。
软组织感染是PWID最常见的住院原因之一[4］．约70%的注射者曾有性传播感染史，只有12%-35%报告目前感染[5，6］．从1993年到2010年，美国的住院率翻了一番。同样，自2012年以来，英国因注射毒品而住院的人数每年都在增加。性传播感染的这种增长趋势导致了疾病经济负担的显著增加。例如，在英国，2005年7月至2009年7月期间，医疗保健系统的费用估计每年约为7700万英镑[3.，7］．
在过去的几十年里，全世界注射毒品的人数急剧增加。根据Dagenhardt的数据，全球15 - 64岁的注射吸毒者(PWID)为1500万，其中女性为320万(160 - 510万)，男性为1200万(750 - 1840万)。澳大利亚的女性注射毒品比例最高，为33.4%，而北美和南亚的比例分别为30%和3.1% [7］．各国静脉注射毒品的流行率显示在表1。
| 大陆 | 有IDU的国家数目 | IDU的人群流行率 |
|---|---|---|
| 估计2017 | ||
| 东欧 | 17 | 1% - -30% |
| 西欧 | 31 | 0% - -34% |
| 东亚及东南亚 | 16 | 0% - -25% |
| 南亚 | 9 | 0% - -9% |
| 中亚 | 5 | 0% - -63% |
| 拉丁美洲 | 19 | 0% - -46% |
| 北美 | 2 | 1% - -6% |
| 撒哈拉以南非洲 | 36 | 0% - -28% |
| 澳大拉西亚 | 2 | 0% - -59% |
| 中东和北非地区 | 21 | 0% - -12% |
| 加勒比海 | 6 | 0% - -44% |
| 太平洋岛屿 | 15 | 0% - -33% |
| 全球 | 179 | 0% - -33% |
表1。各国注射毒品的流行情况;静脉注射吸毒者(改编自Degenhardt等人。
全球PWID的主要社会人口特征和风险特征包括25岁以下的年轻人、最近无家可归或住房不稳定、有被捕史、监禁史和不安全性行为的个人。此外，据估计，全球约83%的PWID主要注射阿片类药物，33%主要注射兴奋剂[7］．在英国;据报告，阿片类药物、大麻和可卡因是主要的注射毒品，其次是安非他明[8，9］．
性传播感染的这种增长趋势已导致这一疾病的经济负担显著增加[10，11］．最近的研究也显示，约70%的注射者曾有性传播感染史，只有12%-35%报告目前感染[5，6，10，11］．性传播感染的复发、严重程度和持续时间与重复住院、抗生素依从性差、手术干预、不遵医嘱出院以及无家可归等社会因素有关[10，11］．
IVDU中与软组织感染相关的最常见危险因素包括共用针头、无家可归、免疫力低下、存在相关病毒感染(艾滋病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)、未消毒的注射做法、不适当的感染控制预防措施以及在注射部位使用酸和药物[8，9］．此外，药物使用频率、药物种类、使用多种药物及注射部位亦被认为是增加患上性传播感染机会的因素[10］．Tamir等人最近的一份报告显示，可卡因等血管收缩药物单独注射或与海洛因联合注射都可能引起血管痉挛和血栓形成，导致组织坏死和严重感染。同样，英国公共卫生部的一项新研究表明，与臂静脉相比，股静脉注射与更多的感染有关[8，9］．
静脉注射吸毒者性传播感染的常见病原(IDU)
分离出的最常见的病原体是金黄色葡萄球菌，链球菌化脓性链球菌,口腔细菌，例如心绞痛链球菌、核梭杆菌、普雷沃氏菌属、卟啉单胞菌属,Eikenella corrodens［2］．口腔病原体感染通常是注射前用唾液“清洗”针头的结果[12］．此外，还有一些与ssti相关的不寻常病原体，包括梭状芽孢杆菌和芽孢杆菌[8，9］．
在英国，IVDU中A组链球菌感染的病例总体上有所增加。特别是在2017年，报告了145例病例，与2016年报告的76例相比相当高。甲氧西林耐药病例也在增加金黄色葡萄球菌MRSA和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌2017年报告的MSSA感染情况。关于罕见病原体，比如肉毒梭状芽胞杆菌例如，破伤风梭状芽孢杆菌和炭疽芽孢杆菌，2017年苏格兰仅报告了两例肉毒中毒病例，而没有记录到破伤风和炭疽病例[8-10］．
金黄色葡萄球菌：金黄色葡萄球菌可能是与人体不同部位包括皮肤和软组织、骨骼、关节、肺和心脏的各种感染有关的最具毒性的生物[12，13］．它是IVDU中最常见的SSTI分离生物，由皮肤菌群入侵表皮并到达深层组织引起。感染由金黄色葡萄球菌轻度到重度的局部感染或菌血症和全身感染可导致严重症状和致命并发症。越来越多的文献认识到临床感染的重要性金黄色葡萄球菌因为它有许多毒力因子，包括蛋白酶、毒素和溶血素，在引起传染病方面起着重要作用[13］．
除了毒力因素外，治疗方案也是主要关注的问题金黄色葡萄球菌。耐甲氧西林感染对PWID有显著影响金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。根据美国疾病控制中心发表的研究，侵袭性MRSA在PWID中发生的可能性是前者的16倍。研究人员发现MRSA感染与非无菌注射药物之间存在正相关。该研究还报告称，在2011年至2016年期间，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌病例的患病率从4.1%上升到9.2% [14］．甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)感染是全球的关键问题。在英国，有强制性监测MSSA(甲氧西林易感病例金黄色葡萄球菌)菌血症和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症。一份报告显示，静脉注射吸毒者的菌血症发生率为11% [8］．
化脓性链球菌:A组链球菌可引起多种疾病，严重程度从单纯的咽炎到致命的坏死性筋膜炎和链球菌中毒性休克综合征[15］．目前，由于在IVDU中引入了不寻常和新菌株，并且由于全基因组测序的进步，现在可以识别和发现典型菌株，因此感染激增[16］．英格兰西南部最近报告爆发化脓性链球菌病例[15］．Taryn和Athey等人在他们的研究中描述了一个非常特定的IVDU人群中iGAS发病率的增加[16］．
肉毒梭状芽胞杆菌伤口肉毒中毒是一种罕见但非常严重的疾病，由动物分泌的神经毒素引起肉毒梭状芽胞杆菌。这是一种形成孢子的细菌，肉毒杆菌孢子自然存在于环境中(灰尘，土壤)，因此它们可能会污染海洛因等药物的供应。在英国，过去十年，由于海洛因被环境中的肉毒杆菌孢子污染，IVD中零星的伤口肉毒杆菌病例已被报道，并被认为是一个持续的问题[17］．伤口肉毒中毒可能是通过皮肤注射受污染的药物引起的。肉毒毒素可被血液吸收，导致多种临床症状，包括复视、说话和吞咽困难、极度虚弱和瘫痪，可影响胳膊、腿和肺[17］．如果治疗得当，大多数病例可完全康复;否则，全世界的死亡率为5-10% [18］．肉毒中毒的治疗方法是给予肉毒毒素抗毒素，如果在病程早期给予，并适当使用抗生素，并适当清洗伤口，可减轻症状的严重程度[17，18］．
破伤风梭菌:破伤风是由破伤风梭菌产生的强力神经毒素引起的，它通过伤口或注射药物进入人体。其孢子存在于土壤或受污染的药物中。潜伏期约为10天，但可延长至3周或数月。感染可能是由于注射设备受到土壤或受污染药物的孢子污染[19］．症状包括锁颌和上下肢痉挛性麻痹。严重者可引起呼吸困难。这是一种致命的感染，需要及时诊断并使用破伤风免疫球蛋白和抗生素进行治疗，并适当清洗伤口。破伤风类毒素疫苗可预防[20.］．
新梭菌、梭氏梭菌、产气荚膜梭菌:它们是革兰氏阳性孢子，形成厌氧杆，可通过分泌毒素导致软组织感染。虽然普遍存在，但诺氏梭菌作为病原体的报道很少，有助于污染创伤的混合感染。注射吸毒者用柠檬酸皮下注射海洛因，异物的存在很可能促进了这些患者梭状芽胞杆菌感染的建立[21］．黑焦油海洛因通常与可能被耐热孢子污染的泥土混合。它通常被注射到皮下组织或真皮层，在厌氧环境中，孢子能够发芽并释放外毒素到周围组织，引起气体坏疽[22］．
炭疽芽孢杆菌:是一种革兰氏阳性孢子形成的好氧棒，根据进入途径与皮肤性胃肠性和呼吸道性炭疽有关。孢子可在羊毛、毛发、兽皮、皮肤、骨头等动物产品中以及受感染动物的尸体中找到。孢子也会污染土壤，并可存活多年[23］．在皮肤炭疽，病变出现在皮肤上，并发展成一个特征性溃疡，中心为黑色。吸入性炭疽最初表现为流感样疾病，2 - 6天后出现呼吸功能损害和休克。肠道炭疽热可引致剧烈腹痛、发烧及带血腹泻[23］．注射性炭疽的临床表现不同于三种常见的临床表现。大多数病例不表现典型的皮肤炭疽黑痂的典型特征，但多数病例有明显的软组织水肿，常伴有剧烈疼痛[24］．Russell等人报道了两例病例，其中一例因异常而严重的全身表现而被诊断到很晚[25］．
IVDU中软组织感染的临床表现与致病病原体一样难以解释和多样。脓肿和蜂窝组织炎是影响IDU最常见的SSTI。脓肿是脓液的聚集，而蜂窝组织炎是真皮和皮下的感染，导致红斑、肿胀、压痛和发热区域迅速扩散，有时还伴有淋巴管炎和局部淋巴结炎症[1，2］．
中重度蜂窝织炎可出现全身症状，包括发烧、白血球增多及低血压[2］．如前所述，有几个独立的危险因素与注射药物滥用者的性传播感染有关。除了不安全的注射做法外，皮肤爆裂也被认为是与脓肿和蜂窝组织炎相关的主要危险因素[2］．在MRSA诱导的皮肤感染过程中，甲基苯丙胺改变吞噬细胞的抗菌效果，减少伤口愈合，并诱导生物膜的形成(Mihu等人的研究表明)。[27］．脓肿和慢性伤口是注射吸毒者发病的重要原因，也是住院的主要原因[2］．不同部位的脓肿在IDU中也很常见，根据注射途径的不同，包括颈部、腹股沟、舌头、手臂和腿部[27］．Bundle等人报告了2016年9月在英格兰南部和威尔士的吸毒者中发现的一种不同寻常的化脓性链球菌emm66引起的侵袭性和非侵袭性疾病的爆发，这些吸毒者主要是无家可归的人群。共报告27例，其中20例为软组织感染，包括脓肿、蜂窝组织炎、注射部位感染及坏死性筋膜炎[15］．
静脉损伤在IVDU中很常见，这是由于非无菌注射和药物的直接毒性作用，可导致慢性静脉功能不全，从而增加慢性下肢溃疡的风险[28］．慢性静脉功能不全的伤口也可能导致更严重的性传播感染，包括坏死性筋膜炎、坏疽和败血症，可能导致截肢或死亡[29］．坏死性筋膜炎是一种致命和破坏性的皮下感染，沿浅表筋膜，可导致深层组织并发症和坏疽。非法药物使用还与另一种常见的皮肤和软组织表现——血管炎有关。据报道，由于吸食可卡因，可导致可卡因诱导的中线破坏性病变，如鼻中隔和腭穿孔[28，29］．反复感染也是IVDU的主要问题，因为他们不坚持使用抗生素、不遵医嘱出院和无家可归[30.，31］．
大多数性传播感染的诊断是基于临床标准，尽管实验室调查和影像学研究有助于确认诊断和阐明特定病因的特征。临床标准不容易评估，大多数时候区分坏死性和非坏死性感染是一个真正的挑战。因此，需要仔细评估伤口，以区分浅层和深层坏死性感染。
尽管微生物信息在选择初始经验性治疗时不占一部分，但对病原学检测的要求取决于一些因素，包括临床病情的严重程度;感染类型;以及潜在的病人状况。普通和简单的ssti(蜂窝组织炎或小皮下脓肿)不需要培养，相反，当复杂的ssti伴有渗出物或脓肿时，必须立即将标本送到微生物实验室，并详细记录病史。在脓肿病例中，抽取脓液用于显微镜检查和培养[32］．蜂窝组织炎的血培养阳性率约为5%，针吸培养阳性率约为5-40%，因此只有在病情严重或有开放性伤口时才进行抽吸或组织样本[33］．PCR技术似乎并不理想，但在MRSA感染的情况下可以考虑使用。
坏死性筋膜炎有全身表现，因此考虑血培养和全血计数CRP (C反应蛋白)和ESR(红细胞沉降率)。此外，取深层组织样本进行细菌培养[33］．
成像技术在诊断SSTI中也起着重要作用。x线摄影将能够检测到软组织和骨骼受累的气体，提示坏死性感染和骨髓炎。MRI(核磁共振成像)在鉴别蜂窝组织炎与脓肿以及检测坏死、水肿和深层筋膜受累方面非常有用[34］．然而，由于MRI的高成本;目前，超声在支持SSTI诊断方面发挥着重要作用。超声不仅操作简单、快速，而且对脓肿病例的治疗性抽吸也有好处，可防止并发症和不必要的干预[33，34］．
IVDU中SSTI的管理需要对感染部位进行适当的评估并评估其严重程度。有关药物种类、制剂和频率的相关问题在病例管理中也很重要。根据IDSA，轻度病例脓肿需要切开引流，但中重度发热病例建议使用抗生素治疗[35］．氟氯西林和头孢唑林是世界范围内作为一线治疗5天的主要抗生素。红霉素、阿莫西林霉素、克林霉素是治疗脓肿时推荐的替代抗生素。若对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的怀疑程度较高，则建议使用万古霉素或利奈唑胺[35］．达托霉素和头孢他林也在MRSA的软组织感染中被提及。
Dalbavancin, oritavancin和tedizolid是新的药物，已批准或正在开发用于SSTI治疗，也被证明对MRSA有效。达尔巴韦辛和奥利他旺辛半衰期长，可较少使用，因此可在门诊使用[29］．
对于轻度蜂窝组织炎，可口服青霉素治疗，而对于中度至重度病例，则可静脉注射初始氨苄青霉素加β -内酰胺酶抑制剂或莫西沙星，可能加克林霉素[1］．门诊治疗是IVDU的主要问题，因为他们不符合药物治疗，因此有时需要住院治疗[32，36］．
坏死性筋膜炎需要积极和紧急的治疗，包括手术探查，静脉广谱抗生素和对症治疗，包括镇痛药和消炎药。IDSA推荐万古霉素与哌拉西林、他唑巴actum、碳青霉烯或头孢曲松联合甲硝唑，因为它适用于革兰氏阳性、革兰氏阴性微生物和厌氧菌。青霉素联用克林霉素治疗链球菌坏死性筋膜炎，克林霉素对其毒素也有抑制作用。同样，坏疽也需要紧急使用覆盖革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的广谱抗生素进行治疗。青霉素和克林霉素亦可用于梭状芽胞杆菌性肌坏死[35］．
预防和减少弱势群体吸毒以及建立更健康的社会是国家和地方各级政府及其社区部门的责任。通过加强政策，提供无菌注射设备，改革关于注射吸毒的教育和药物使用障碍管理，可以减少严重和往往致命的传染病对静脉注射患者的影响[37］．英国有药物战略计划，以减少药物使用和相关的不良反应。其总体目标是通过采取更明智的方法限制药物供应，减少所有非法和其他有害药物的使用，并通过改善治疗质量和结果，提高个人从依赖中恢复的比率。战略计划涵盖的其他领域包括提供保健、教育、住房和社会护理[36，37］．
此外，为预防感染，全球卫生当局开展了关于安全注射做法和减少共用针头的宣传项目[37］．世界各地采取的其他干预措施包括免费提供针头、注射器和其他设备;促进安全处置旧设备;感染咨询;支持和测试;接种乙型肝炎病毒和破伤风疫苗;转介药物治疗;治疗艾滋病毒和丙型肝炎病毒感染;提供纳洛酮带回家，并为吸毒者及其家属提供使用纳洛酮的培训[37］．还有针头注射器项目，教育人们了解感染控制、高风险地区的感染、正确处置针头和注射器以及使用低死亡空间设备[38］．
随着最近巴基斯坦注射吸毒者中艾滋病毒病例增加的日益关注，巴基斯坦主要城市设立了全国范围的收容中心，向他们提供关于针头交换、吸毒对健康的不良影响和艾滋病毒咨询的教育。对于巴基斯坦等资源有限的国家来说，预防的主要障碍是无法获得阿片类药物替代治疗和美沙酮治疗[39］．Samo等人强调了实施风险降低项目的其他障碍，包括由于注射吸毒者中很大比例是未受教育的、年轻的和无家可归的人而失去随访[40］．英国国际发展部和联合国毒品和犯罪问题办公室还支持在巴基斯坦主要城市建立减少伤害服务。
世界各地的各种研究都建议在注射毒品前使用肥皂和水或酒精垫[36，37］．根据Harris等人的说法，实践风险降低的主要障碍包括缺乏供应和戒断症状[11］．此外，英国有伤口护理服务和紧急转诊，可以帮助妥善处理软组织感染病例和预防致命并发症[38］．
在全球范围内，注射毒品使用者数量惊人地增加，导致软组织感染激增。血源性病毒感染和软组织感染正在引起IVDU发病率和死亡率的增加。及时诊断和准确处理有助于缓解症状，改善预后。
在地方和国家层面继续开展教育，加强预防战略的实施，也将减少有害药物的使用。对受影响的个人进行适当的恢复和康复，并严格实施禁毒法，限制毒品的可获得性，将有利于未来的社会。
像英国这样的国家有数据监测系统，但它可以更频繁地进行，特别是对IVDU中的软组织感染。未来的研究有必要评估IVDU患者在实践风险降低行为和获得性传播感染护理方面的障碍。
