干细胞疗法和纳米AlzheimerA¢€™s疾病

介绍

阿尔茨海默病(AD)是公认的最普遍形式的痴呆或精神恶化,这是与永久特别是在皮层和海马神经元的损失。根据世界阿尔茨海默氏症的报告,全球估计有4680万人患有痴呆症,2015年这个数字被认为是在2018年接近5000万人。这些数字将每20年翻一倍,2030年达到7500万,1.315亿年2050年(1,2]。临床上,广告是进步的障碍诊断的记忆,判断,决策、定向到物理环境,和语言。尽管大量研究,但目前没有治疗可以完全治愈或预防痴呆的进展,因为广告的机制尚未完全了解。可用的治疗只是症状,与一个临时的效果,没有阻止疾病的进展(3,4]。例如,三期试验的非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),phenserine,他汀类药物,tarenflurbil来,tramiprosate,银杏叶,xaliproden已经完成。然而,没有一个显示出显著的功效。目前,可用的诊断方法未能正确理解广告的机制。此外,恶化的认知、运动、情绪和感觉功能极大地影响人们生活的社会和行为技能与这种疾病。因此,它成为重要的完全理解AD发病的分子机制,可以帮助识别治疗目标降低认知能力下降和/或提高记忆功能(5,6]。

Alzhiemer事业目前的治疗和诊断的疾病和缺陷

尽管AD发病的分子机制尚未清楚由于其复杂性,聚合/ Aβ聚合成淀粉样斑块被认为是发病的主要机制。这些淀粉样斑块主要由39-43氨基酸组成amyloid-β肽(Aβ)派生的酶裂解β-淀粉样前体蛋白(APP)的和γ-secretases6,7]。然后广告是由一个不可逆的神经和血管损失毒性由于细胞外沉积酸amyloid-β肽(Aβ)老年斑,磷酸化tau蛋白质的神经原纤维缠结在一起。这种情况代表超过90%的广告案例。因此,抑制Aβ聚合和不稳定的预制Aβ纤维有吸引力的治疗和预防AD的治疗策略(6- - - - - -8]。

自1998年以来,已经有超过100人试图开发一种有效的药物来治疗疾病,但只有四个已获批准。目前治疗的广告是基于神经递质或乙酰胆碱酯酶等酶调制(疼痛)抑制剂和NMDA受体。这些药物如他克林、加兰他敏和卡巴拉汀与胃肠道不良反应如恶心和呕吐最常见的导致停药的治疗。此外,大多数药物半衰期较短,降解速度快,这就是为什么他们每天服用四倍(7- - - - - -9]。此外,使用这些药物的患者需要定期监测血肝毒性。因此,高剂量需要获得治疗水平在大脑中,遭受不利的风险系统性影响。然而,血脑屏障的存在的主要障碍对大多数他们无法跨越的药物由于其亲水的特性或低亲油性,大分子量或费用。因此,药物无法到达大脑的有效浓度导致更高剂量的治疗药物。另一个问题是与诊断相关的广告。最初,诊断的广告是抑郁症的基础上完成的,在大多数患者发展广告。抑郁症的广告往往以动机障碍,如疲劳、精神运动放缓,和冷漠,焦虑,自杀倾向,干扰睡眠和食欲。老成像技术如计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)和单光子发射CT (SPECT)或正电子发射断层扫描术(PET),被用于诊断的广告。但是低敏感性和有限的可视化是这些技术的主要缺点。 Further, they are having the high cost, potential辐射伤害,和亲和力差示踪剂7,10,11]。

纳米技术对阿尔茨海默氏症

正在进行的研究显示相当大的努力寻找新疗法来控制神经退行性的过程。不同的分子,如生长因子,抗氧化剂,研究了金属螯合剂和新的治疗方法。然而,这些分子也无法到达大脑的有效浓度由于血脑屏障,因此限制了治疗效果。纳米药物输送系统的开发可能允许目标和持续释放旧的和新的治疗方法提供新策略来治疗广告(10,11]。这些纳米药物输送系统包括聚合物纳米粒子、固体脂质纳米颗粒,纳米脂质载体,微乳液,nanoemulsion和液晶。研究人员已经证明,这些系统可以保证技术治疗和诊断材料的交付到大脑通过各种路线的政府,尤其是鼻内路线。这脑靶向纳米技术提出了一个大广告希望通过帮助患者理解广告的机制和新的目标。这些纳米颗粒可以很容易地穿过BBB由于其纳米尺度和增强渗透和保留(EPR效果)的影响。进一步,他们可以封装各种治疗的分子诊断代理和容易使职能化所需的配体(12]。纳米颗粒在100纳米是一个突破方法作为药物输送系统能够交叉BBB和可以帮助在斑块的早期检测,抑制Ab颤,预制纤维的间隙,氧化应激抑制和/或神经炎症、化以及治疗和光照疗法。例如,它是证明铁biometal专门积累淀粉样斑块核心(APC)和超顺磁性氧化铁等水晶磁NPs NPs (SPIONs)超顺磁的特性,可用于广告的诊断。尽管伟大的进步纳米技术,使用纳米药物输送系统治疗和检测的广告仍在调查中,不能被临床批准(12,13]。

使用干细胞治疗阿尔茨海默氏症

最近的发展干细胞技术激发了新的潜在治疗神经退行性疾病等广告。在目前的时间,监管机构如美国食品和药物管理局已开始授权临床使用新的干细胞疗法,虽然这些大多应用于造血干细胞移植。造血干细胞移植是公认的治疗各种恶性和良性疾病在儿童和成人。早些时候它是开发成一个拯救生命的治疗与癌症病人在高剂量的化疗和辐射以及造血系统的严重缺陷的修正,它已经演变成一个过继免疫治疗恶性肿瘤和自身免疫性疾病14,15]。

海马的神经发生是一个过程,参与学习和记忆的形成。hippocampus-dependent学习任务可以显著增加内源性神经祖细胞的增殖,新生神经元的生存,动物的任务绩效与积极的adult-born神经元。因此已经证明神经祖/干细胞仍然驻留在成人中枢神经系统和参与神经发生过程。受伤期间,内源性神经祖/激活干细胞数量和迁移到受伤的区域,增殖和功能集成到现有的电路是一个重要的策略来促进神经再生在大脑病变。所以的可能性使用干细胞作为广告工具病人再生病变或受损的神经元。具体的模型系统,然而,充其量仍具有挑战性。进一步,在干细胞,脂肪干细胞(对asc),间充质干细胞分离出脂肪组织,是众所周知的多能性和分化为间充质和non-mesenchymal血统的能力14,15]。这些干细胞在强大的调查作为一个潜在的治疗神经元替代毁损、灭失的细胞来源。例如,管理骨骨髓来源间充质干细胞(BM-MSCs)显示有益动物模型与一些神经退行性疾病,如帕金森病、实验性自身免疫性脑脊髓炎和肌萎缩性脊髓侧索硬化症16,17]。

尽管BMMSC移植被认为是一个潜在的治疗方法为广告,BM-MSCs广告治疗的疗效及其作用机制尚未确定。BM-MSCs也减少了Ab沉积和内存赤字AD模型小鼠的调节免疫应答。在其他的研究工作中,可以看出神经干细胞缓解在广告记忆障碍模型小鼠通过释放脑源性神经营养因子(BDNF)。然而,它几乎不可能执行静脉移植的神经干细胞和BM-MSCs。对asc很容易访问和显示高增殖率较低的体外衰老比BM-MSCs [18,19]。考虑到临床应用,脂肪干细胞(对asc)是最合适的干细胞来源对asc由于自体静脉移植的可能性没有免疫排斥,或伦理问题肿瘤发生这是意识到作为一个高度方便,简单和安全的方法。颅内注射人类对asc (hASCs)是成功应用于神经退行性疾病,如亨廷顿氏病(HD)和缺血小鼠模型。自AD病理生理学中风和高清广告是不一样的,因此,它不能说人类对asc (hASCs)或成功的广告都是有益的治疗。此外,这些细胞需求更多的关心完全分化的细胞与一个较小的效率由于生存能力差,而未分化细胞呈现出更高的无向分化和控制核扩散的风险。因此,有可能用干细胞作为一种工具的发展广告不同的模型系统仍是一个挑战。但经常在技术进步和交货方式可以是一个伟大的突破完全治愈的广告18,19]。

干细胞通过纳米粒子跟踪

干细胞跟踪是必不可少的保证,干细胞可以给最大与最小数量的细胞治疗中获益,减少潜在的副作用。大量的干细胞跟踪方法正在开发中实现这一目标。所有当前方法的跟踪干细胞,MRI是广泛用于非侵入性与其他传统的入侵技术需要活组织检查现场治疗。在体内,利用磁性纳米粒子在磁共振成像是最有前途的。纳米粒子与磁性非常广泛接受。与磁性纳米粒子在水分子非常互动与周边质子磁场时应用。这种变化的行为可以用核磁共振扫描仪检测和显示hypointense地区核磁共振图像(16- - - - - -19]。

结论

帕金森病后,阿尔茨海默病是全球第二个最普遍的神经退行性疾病。尽管详尽研究的科学家,目前治疗未能完全治愈AD-associated神经元损伤和痴呆。他们只有缓解症状没有阻止疾病的进展。许多新药物临床开发的症状和疾病修饰治疗广告带来了希望和失望。此外,广告被限制的有效诊断和治疗由于bloodbrain障碍所带来的局限性(BBB)以及由于血浆蛋白调理素作用的体循环和外围的副作用。近十年以来,nano药物输送系统描述为一个有效的工具来提高治疗和诊断分子的渗透在BBB和改善治疗结果。尽管没有临床研究执行直到现在对于纳米药物输送系统,但它们提供了新颖有效的方法治疗广告。目前,神经干细胞疗法已经进化出希望与神经退行性疾病的治疗,但其选择、生成和移植是相当复杂的。但根据不同的研究发现,干细胞治疗可以破坏的细胞替代脊髓或中枢神经系统轴突再生的神经营养因子和/或应用程序恢复神经组织。报告数据是有前途的,但是未来的研究必须继续建立干细胞是否可以作为一个安全的和功能的自体来源神经系统疾病的治疗。此外,还有一个需要开发的工具来跟踪位置和移植干细胞的命运。更好的发展,动物模型必须允许组织再生通过干细胞疗法的研究与人类疾病相关。

引用

1. 萨尼JK, et al。Neurotherapeutic纳米颗粒在阿尔茨海默病中的应用。J控制释放。2011;152:208-31。
2. 龚Y, et al。阿尔茨海默氏症流感传染的大脑:寡聚β的配体(ADDLs)暗示了一种建立在分子理论基础上的可逆的记忆丧失。《科学。2003;100:10417-22。
3. Hernando年代,et al。先进的纳米医学治疗阿尔茨海默病和帕金森疾病。纳米(Lond)。2016;11:1267 - 85。
4. 温家宝MM,等。基于纳米技术的药物输送系统的阿尔茨海默病管理:技术、工业、和临床的挑战。J控制释放。2017;245:95 - 107。
5. 李米,等。利用氧化石墨烯高近红外吸收光照治疗阿尔茨海默氏症。难以板牙。2012;24:1722-28。
6. 崔Z, et al .敏感成像和铜的有效捕捉(2 +):对阿尔茨海默病的高效开展。生物材料。2016;104:158 - 67。
7. Hajipour MJ, et al。阿尔茨海默氏症诊断和治疗的进步:纳米技术的含义。生物科技趋势》。2017;35:937-53。
8. 罗尼C, et al .靶向纳米粒子通过血脑屏障的药物输送阿尔茨海默氏症。J控制释放。2005;108:193 - 214。
9. Georganopoulou DG, et al . Nanoparticle-based检测脑脊髓液的溶性阿尔茨海默病的病原生物标志物。《科学。2005;102:2273 - 76。
10. 刘Y, et al . Brain-targeted co-delivery多功能纳米颗粒治疗基因和肽的小鼠阿尔茨海默氏症。生物材料。2016;80:33-45。
11. Elnaggar YSR, et al。鼻内piperine-loaded壳聚糖纳米粒子brain-targeted治疗阿尔茨海默氏症:优化,生物有效性和潜在毒性。J制药科学。2015;104:3544-56。
12. 程KK, et al。Curcumin-conjugated磁性纳米颗粒用于检测淀粉样斑块在阿尔茨海默病小鼠使用磁共振成像(MRI)。生物材料。2015;44:155 - 72。
13. Massimi L, et al .探索阿尔茨海默病小鼠大脑通过x射线相衬层析:从细胞器官。科学杂志。2018;184:490 - 95。
14. 麦克金尼LM,等。人类神经干细胞移植改善认知在阿尔茨海默病小鼠模型。Sci众议员2018;8:14776。
15. 阮H, et al .干细胞治疗神经系统疾病:专注于老化。一般说,2018。
16. Edmundson M,等。基于纳米粒子干细胞在再生医学跟踪。开展。2013;3:573 - 82。
17. 谢长廷财政年度,等。3 d生物打印的神经干细胞cell-laden thermoresponsive可生物降解聚氨酯水凝胶在中枢神经系统和潜在的修复。生物材料。2015;71:48-57。
18. 李JK, et al .颅内移植骨骨髓来源间充质干细胞减少β-淀粉样蛋白沉积和救助的阿尔茨海默病小鼠的记忆缺失调制的免疫反应。干细胞。2010;28:329-43。
19. 林德瓦尔O和Kokaia z干细胞治疗神经系统疾病。大自然。2006;441:1094 - 96。