厄贝沙坦和氢氯噻嗪的应力降解研究及稳定指示方法的建立

摘要

厄贝沙坦和氢氯噻嗪分别在不同的ICH规定的酸性、碱性、氧化、还原、热、光稳定条件下进行实验，发现降解峰不影响所研究药物的峰。高效液相色谱系统LC岛津UFLC-2000 prominent LC- 20AD二元梯度系统。SPDM 20A检测器，带rhedyne注射器和EnableC18 G柱250x 4.6mm, 5μm。入样量为20μL，流动相为50mM醋酸铵:乙腈(70:30% v/v)，用PDA检测器在235 nm处监测流出液。方法在150 ~ 350μg/ml范围内线性良好(r2 = 0.999)，厄贝沙坦的检出限和定量限分别为0.019和0.053μg /ml，氢氯噻嗪的检出限和定量限分别为0.023和0.070μg/ml，氢氯噻嗪的检出限和定量限在15 ~ 35μg/ml范围内线性良好(r2 = 0.999)。方法线性、范围、精密度、准确度、特异性、选择性和中间精密度均得到验证。

关键字

高效液相色谱法，厄贝沙坦，氢氯噻嗪，应力降解研究

简介

药物化学家必须依靠强制降解样品来开发SIMs [1-4］．强迫退化研究(也称为应力研究)预测实时退化的能力一直是一些研究的对象。

药物概况[7-8]

药物的正式稳定性评估通常在开发和商业化过程中的三个不同时期进行:在开发期间，以支持研究性新药的安全性和有效性声明;在注册时，确定已上市产品及其成分的质量和保质期;最后，在商业化阶段，确保产品的质量，并支持对产品的现场或其他变化。原料药和药品的稳定性信息都需要作为注册档案的一部分，用于分配/确认保质期，确定适当的储存条件，确定供应链管理，并确保产品从生产到给患者使用的质量是不变的。

材料与方法[5-6]

建立并验证了同时测定替米沙坦和氢氯噻嗪含量的稳定性指示高效液相色谱法。这些化学物质是乙腈;HPLC级采购自(Sd Fine-Chem Ltd)，醋酸铵，AR级，Millipore水，厄贝沙坦(Hetero Pharma)，氢氯噻嗪(Aurobindo Pharma)， Xarb- H片由印度Piramil Health care Pvt Ltd生产。都是从当地市场采购的。

厄贝沙坦和氢氯噻嗪的强制降解研究

对厄贝沙坦和氢氯噻嗪进行了酸性、碱性、氧化、热和紫外条件下的强制降解研究。

厄贝沙坦和氢氯噻嗪在酸性条件下的降解研究

厄贝沙坦(100 μg/mL)和氢氯噻嗪(100 μg/mL)的强制降解研究分别在0.1N HCl中进行，室温下4小时，60℃下1小时。

标准厄贝沙坦在0.1 N盐酸中酸性降解率为31.94%，在(60°C)1小时内，在保留时间为9.5 min时出现一个降解峰。而氢氯噻嗪在0.1 N盐酸中酸性降解率为30.02%，在(60°C)1小时内，在保留时间为3.1 min时出现一个降解峰

厄贝沙坦和氢氯噻嗪在碱性条件下的降解研究

厄贝沙坦和氢氯噻嗪在0.1N NaOH中进行强制降解，室温下4小时，60℃下1小时。标准品厄贝沙坦在0.1N NaOH中(60°C) 1小时的碱性降解率为18.41%，在保留时间9.49 min时出现降解峰。标准品氢氯噻嗪在0.1N NaOH中碱性降解率为35.63%，在保留时间3.07 min时出现降解峰。

厄贝沙坦和氢氯噻嗪在氧化条件下的降解研究

厄贝沙坦和氢氯噻嗪在3%双氧水中强制降解。标准厄贝沙坦的氧化降解是稳定的。而标准药氢氯噻嗪在氧化条件下氧化2小时降解率为20.59%，氧化4小时降解率为33.91%，并在保留时间为1.9 min时出现降解高峰。

厄贝沙坦和氢氯噻嗪在60℃热条件下的降解研究

厄贝沙坦和氢氯噻嗪的热降解研究在60°C的热风炉中进行了两天。标准药物厄贝沙坦和氢氯噻嗪在热风炉中暴露于60°C后，热降解稳定48小时，没有降解峰。

厄贝沙坦和氢氯噻嗪在光稳定条件下的降解研究

在光稳定室中对厄贝沙坦和氢氯噻嗪进行了紫外光照射48小时的光稳定性降解研究。标准药物厄贝沙坦和氢氯噻嗪的光解降解被发现在将药物暴露于紫外线下48小时后稳定，没有降解峰。

结果与讨论[9-14]

分离的研究

采用c18色谱柱(Enable C-18 G, 250 mm x 4.6 mm, 5 μm)，流动相为乙腈:醋酸铵缓冲液(pH: 5.5)，流速为1.5 mL/ min，流速为30∶70,PDA检测波长为235 nm，建立了同时测定厄贝沙坦和氢氯噻嗪含量的稳定性测定方法。厄贝沙坦和氢氯噻嗪的滞留时间分别为7.1和3.3 min。然后，根据ICH指南和报告，使用准确性、精密度、线性度、特异性、坚固性和鲁棒性等各种参数验证了所开发的方法表1

本项目的目标是开发并验证一种稳定性指示高效液相色谱法，用于同时估计已上市原料药配方中厄贝沙坦和氢氯噻嗪的含量，并对药物进行强制降解，研究降解产物对开发方法的影响。

对厄贝沙坦和氢氯噻嗪在酸性、碱、氧化、热、光解等不同应力条件下进行强制降解研究，研究降解产物是否干扰方法，结果发表在表2．

在酸性条件下，标准药物厄贝沙坦和氢氯噻嗪在60°C的第1小时降解率分别为31.04%和30.02%。

在碱性条件下，标准药物厄贝沙坦和氢氯噻嗪在60°C的第1小时降解率分别为18.41%和35.63%

在氧化条件下，标准药物厄贝沙坦稳定，氢氯噻嗪在第2小时降解率为20.59%，在第4小时降解率为33.91%^th小时。

在热学研究中发现厄贝沙坦和氢氯噻嗪的标准药物在60°C下稳定48小时。

在光稳定性研究中发现标准药物厄贝沙坦和氢氯噻嗪在48小时后是稳定的。

从降解研究数据中，发现厄贝沙坦和氢氯噻嗪在所有应激条件下都被降解。降解峰与标准药物峰无干扰。

因此，对此类药物组合应重视压力测试，对此类药物的降解产物进行量化有助于我们保持制剂中药物的质量、安全性和有效性。

参考文献

1. David JM，国际稳定性测试。国际医药出版社布法罗格罗夫，伊利诺伊州，2005年。P. 235 - 237。
2. karen MA, Teven WB, Michael C,Brian LM,Thomas RS, Todd CZ。候选药物的强制降解研究、降解和杂质分析。爱思唯尔inc.59 - 169。
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5. 美国药典XXII(美国药典公约，Rockvilie, MD, 1990)。
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9. Sridharan D, Thenmozhi A, Rajamanickam V, Sundarandavalli S, Palani Kumar B.联合用药剂型中厄贝沙坦和氢氯噻嗪的紫外光谱同时测定。化学工程学报，2010;2(2):876-9。
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12. Shah NJ, SuhagiaBN, Shah RR, Patel NM。HPTLC法同时测定厄贝沙坦和氢氯噻嗪片剂含量的建立与验证。中国药学杂志，2007;69(2):240-3。
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14. 伊兰戈克，Shiji Kumar PS.替米沙坦和氢氯噻嗪在药物剂型中的同时估计。中国医药卫生杂志2011;1(1);12-5。