结构和功能分析的视紫红质受体- G蛋白耦合

文摘

细胞信号传导细胞和信号转导是非常重要的,以便它可以管理基本以协调的方式和先进的细胞活动。包括细胞的活动合成代谢和分解代谢的活动,应对他们的微环境和外部环境,应对各种配体有利于细胞或有害的细胞和其他生理活动(视觉,触觉,味觉、疼痛、焦虑、愤怒等)。转导需要绑定的细胞外信号分子与细胞表面受体和配体的细胞内触发事件。在各种类型的受体研究GPCRs被认为是至关重要的。蛋白质的这个大家庭的成员被激活的频谱结构多样的配体,并可以调节不同的信号通路的活性配体特定的方式。他们起着关键的作用在调节细胞活性和生理功能。GPCR故障负责范围广泛的疾病,包括肾原性的尿崩症,和甲状腺机能亢进和大部分药物在市场上目标这些受体。GPCRs的知识结构和功能是非常重要的对于阐明分子机制有效信号转导疾病和执行基于结构的药物设计。由于结构性数据仅限于只有少数GPCRs,研究人员从事的主要人口推导各种GPCRs的结构。本文的主要目的是介绍的基本面GPCRs强调结构和功能的视紫红质,深入研究属于视紫红质GPCR的家庭GPCR和负责视觉的脊椎动物。

关键字

自分泌细胞信号,信号转导,GPCR,配体

介绍

细胞相互沟通的能力管理基本细胞活动和协调细胞活动被称为细胞信号。生物过程需要不同的细胞以协调的方式一起工作。为做到这一点,细胞相互沟通,通过细胞信号。细胞信号使细胞在一个适当的方式应对特定的环境刺激。

类型的细胞信号

1。自分泌信号——细胞所给的信号产生的信使分子也表示在其表面受体,可以应对信使。的开始和结束的信号是相同的细胞。

2。旁分泌信号移动的距离短,信使分子通过细胞外空间细胞接近细胞生成的消息。旁分泌信使分子的距离短,因为他们是不稳定,可以被酶降解。

3所示。内分泌信号-信使分子通过通过血液达到靶细胞。信号基本上是一个腺的开始和结束的信号是一个远方的细胞。

4所示。Juxtacrine信号(contact-雷竞技网页版dependent信号)——两个相邻细胞必须使身体接触来沟通。雷竞技网页版这允许直接接触要求非常精确地控制细胞分化雷竞技网页版胚胎发育。

信号转导发生在一个细胞外信号分子激活细胞表面受体和受体然后改变了细胞内分子创建一个响应。信号也可以放大根据组织的需要,器官或身体。在这个过程中,有两个阶段

1。一个信号分子激活细胞膜上的特定受体蛋白质。

2。第二信使信号传递到细胞,产生生理反应。

细胞信号启动与信使分子的释放/配体的细胞将消息发送给其他细胞在体内。其他细胞只能回复一个细胞外信息如果他们表达受体,专门识别和结合特定的信使分子[1]。信使分子/配体结合受体细胞的细胞外表面反应。这种相互作用导致的信号跨膜传递到受体的胞质域[2]。路线,引起特定反应取决于类型的受体被激活。有两个主要的信号转导的途径

1。受体传递一个信号从附近的一个酶的胞质域,产生第二信使。因为它带来的细胞反应产生第二信使,酶被称为一个效应[3]。第二信使是很小的物质通常激活特定蛋白质(或灭活)。根据其化学结构,第二信使可能通过细胞溶质扩散或保持嵌入的脂质双分子层膜[4]。

2。另一种类型的受体传递一个信号通过将其胞质域转换为细胞信号蛋白的招募站。蛋白质相互作用,或与细胞膜的组件,通过特定类型的交互领域[5]。

•这些受体都包含在每一个生理运动,包括视觉、味觉和激素调节[6]。他们作为信号发射器,可以感觉到一个巨大的各种各样的迹象,增加他们在细胞,促使不同的细胞反应,包括在许多人类疾病。

•在光(phototransduction)信号转导,细胞外钙离子,促味剂(味觉)气味(嗅觉),信息素(交配信号),警告(疼痛),免疫(趋化因子)、内分泌(荷尔蒙),和神经(神经调质和神经递质)[7]。他们是最富有的制药行业作为配体的目标直指GPCRs代表最大的药理代理人,家庭占近30%的当前临床医药代理[8]。

•我们理解GPCR结构很大程度上是基于人类的非活动状态的高分辨率结构β2肾上腺素能受体(β2AR),鸟类β1AR,人类负责腺苷受体和视紫红质[9]。视紫红质更适合比大多数其他GPCRs结构研究,因为它可以获得大量高纯度的蛋白从牛视网膜。视紫红质是一个非常稳定的GPCR,保留功能的情况下,变性其他GPCRs [10]。

•已经取得了很大的进步在过去三十年在理解不同GPCRs,从药理学功能描述体内[11]。冷冻电子显微镜,X射线晶体学和其他先进技术提供了洞察GPCR结构的分子机制,激活和函数[12]。

GPCR的基本结构

G蛋白耦合的受体(GPCRs)代表了最大的膜蛋白或细胞表面受体家族在人类基因组中(大约2%)。所有GPCRs位于质膜[13]。研究使用Co-immunoprecipitation和共振能量传送技术已经成功地证明了GPCR结构存在的质膜[14]。

GPCRs细胞——表面能够耦合到特定的鸟嘌呤受体结合蛋白(G蛋白),从而转换一个胞内胞外信号效应。作为一个家庭的蛋白质,GPCRs共享一个共同的结构特征七疏水跨膜(TM)α-helical段,和细胞内与细胞外氨基酸羧基末端[15]。螺旋线是连接到另一个由三个细胞外循环E1, E2、E3和三个胞质循环C1, C2, C3。GPCRs份额最大的同源性在TM段[16]。可变结构的家庭GPCRs羧基末端,细胞内循环生成TM5和TM6氨基酸。最伟大的多样性是观察到的氨基酸。这个序列是相对较短的(10 - 50氨基酸)单胺和肽受体,和更大的氨基酸(350 - 600)糖蛋白激素受体,和谷氨酸受体[17]。最大的氨基末端域观察粘附受体。细胞外循环E2和n端环节位置特别好,适合配体绑定。这些结构大小不同从一个类GPCR的另一个[18]。 The intracellular loops plus the cytoplasmic ends of the trans membrane helices participate in protein binding and activation. The cytoplasmic tail and third intracellular loop (C3), in particular, provide multiple sites for protein docking and interactions [19,20].

心血管生物学GPCRs well-ascribed角色的例子包括β1和β2 -肾上腺素能受体(ARs),α1和α2 - ARs, M2,称之为m3乙酰胆碱受体血管紧张素ⅱ受体(Ang II),内皮素受体,腺苷受体,凝血酶受体,抗利尿激素受体(21 - 25日)。

最近和人类基因组的详细分析揭示了超过800个独特的GPCRs(尤纳,2010)。基于序列相似性在7 TM段,这些受体在脊椎动物可以聚集成5 -家庭

1。701视紫红质家庭(家庭成员)

2。分泌素家族(家庭B, 15个成员)

3所示。谷氨酸的家庭(家庭C, 15个成员国)

4所示。附着力家族(24名)

5。使卷曲/味道家庭(24名)。

一大部分的生理功能的800 GPCRs不明;这些受体被称为孤儿GPCRs [26]。

视紫红质家族是最大和最多样化的,和成员的特点是保守序列图案意味着共同的结构特点和激活机制。受体配体的不同光谱包括大多数酰胺和肽激素和神经调质属于这个家庭[-]。A类受体结合糖蛋白激素如LH,要看更多有关憩苑TSH,使用大型细胞外的领域。glycoprotein-binding受体不同的GPCRs小配体。后者依赖于受体细胞外循环或利用绑定形成的口袋H3来代替螺旋[30]。

为B类GPCRs配体,如胰高血糖素分泌素和VIP / PACAP(——血管活性肠肽/垂体腺苷酸环化酶激活多肽)是相当大的。受体在这个家庭利用细胞外域加附近的细胞外循环,为配体绑定(33节)。

没有孤儿在分泌素家族和卷曲的家庭,但三分之二的谷氨酸仍为孤儿。只有7个谷氨酸已被确认为药物的目标。一个广泛的细胞外域和一个大胞内域描述这组(34、35)。

附着力家族扩展N末端得多认为是参与和信息联系。雷竞技网页版迄今为止,没有药物目标,其中大部分是孤儿受体[36]。但基因敲除研究秀丽隐杆线虫在啮齿动物表明他们在胚胎的早期发展是至关重要的,似乎也有多种生理角色[37]。

合成和成熟

期间和之后的合成、GPCRs经历一个不断成熟的过程之前在质膜。他们实现适当的折叠,同时在内质网驻留,遍历从cis -反式-高尔基体而进行修改,最后针对正确插入到质膜的膜[38-40]。

严格的质量控制系统的细胞内保证卑劣地或不充分地倒塌为降解蛋白质是集中,通常通过蛋白酶体途径[41]。许多GPCRs折叠成一个适当的/功能内生附属伴护蛋白质构象需要的存在。例如,人类DnaJ蛋白质HSJ1b,热休克蛋白(HSP)的成员的家庭细胞质cochaperones,调节人口贩运的视紫红质内质网(ER)细胞表面。另外,single-membrane-spanning伴护蛋白质能促进GPCR退出ER(使)。

齐聚反应的生物合成和贩卖GPCRs在新生GPCRs到细胞表面。多个GPCRs包括β2-AR和后叶加压素受体接受本构homodimerization早期生物合成途径中,发生在急诊室。早期研究使用视紫红质,毒蕈碱的,β-adrenergic受体模型GPCRs建议GPCRs主要是单体存在,尽管修改洗涤剂提取系统用于蛋白质纯化还表明,不同比例的GPCRs低聚物的形式存在。为了让GPCR转导细胞外的信号,它必须交通正确和被保留在细胞表面,以便受体/配位体的相互作用。多个蛋白质不直接参与信号转导级联已确定稳定表面受体表达。荷马,这些包括spinophilin actin-binding蛋白质280 /细丝蛋白,蛋白质4.1 n, muskelin和突触后密度- 95 (psd - 95) [46-48]。

配体

配体的影响受体的结构和生物物理性质,在生物反应,因此,被称为配体功效[49]。天然和合成配体可以分为不同的功效类作为完整(a)受体激动剂能够最大受体刺激(b)部分受体激动剂无法引起全部活动甚至在饱和浓度(c)中立拮抗剂对信号没有影响活动但可以阻止其他配体结合的受体(d)逆受体激动剂降低基底或本构活动的水平低于unliganded受体[50]。

配体作为受体激动剂或拮抗剂。在受体受体激动剂引发相同的反应,自然引发的配体。受体拮抗剂与受体结合,但不传递一个信号以响应绑定事件[51]。通过绑定受体拮抗剂屏蔽天然配体的受体,从而防止信号的传播。药物结合在一个敌对的方式被称为阻滞剂[52]。突出的例子是β受体阻滞剂,对抗该项受体,抗组胺药抑制组胺H1受体。

配体的范围从亚原子粒子(光子),对离子(H +和Ca + +),气味脂肪酸,神经递质、氨基酸、多肽、蛋白质和蛋白水解酶。配体结合域的位置对于许多GPCRs已经决定[53]。虽然很多小有机受体激动剂结合TM段内肽激素和蛋白质通常绑定到和细胞外的氨基酸序列加入TM域。

Heterotrimeric G蛋白质和子单元

GPCRs传递信息到细胞通过激活heterotrimeric G蛋白。没有GPCR的配体结合,heterotrimeric G蛋白质仍与GPCRs紧密结合。配体结合导致G蛋白分离和信号通过第二信使靶蛋白激酶/磷酸酶和离子通道。从三个不同的子单元Heterotrimeric G蛋白质组装。这些单元指定为Gα、GβGγ。有20个不同Gα子单元,6 Gβ子单元和12个不同的Gγ子单元。

gtpase Gα亚基函数。Gα亚基的信号活动时是关闭的蛋白和GTP-bound时开启。GPCR提供激活信号,也是全球环境基金(鸟嘌呤核苷酸交换因子),催化从Gα绑定GDP的离解。一个家庭的蛋白质称为监管者G蛋白信号(该蛋白质)函数作为Gα差距(GTPase激活蛋白)的子单元。他们催化三磷酸鸟苷的水解Gα子单元,从而迅速关掉Gα信号[54]。

一旦激活了Gα和Gβγ子单元可以自由扩散横向沿胞质质膜表面,并绑定附近信号目标,或效应器。激活和信号的循环完成水解和重新组合的GαGβγ子单元。在绑定GαGβγ诱发大量的构象变化和增加GDP Gα的亲和力。绑定到Gα时,Gβγ单元不能绑定它的效果器和信号,因为绑定网站Gβγ效应器,Gα重叠。

家属Gα子单元

有四种Gα子单元。对于大多数GPCRs一种GPCR的夫妇和只激活一个四种α亚基。然而,在某些情况下,耦合是富裕和GPCR从一种单元可以切换到另一个[55]。

GPCR的几个部分为G蛋白特异性结合。地区的螺旋线H3, H5和类推,循环C2特别是C3,短螺旋(H8)位于c端区域后螺旋H7都参与耦合和激活各种heterotrimeric G蛋白家族的成员。

1。Gs的子单元,结合并刺激腺苷酸环化酶

2。胃肠道子单元——抑制腺苷酸环化酶

3所示。《Gq》单元——刺激磷脂酶C

4所示。G12子单元——效应器尚未确定

每个Gα家庭包含几个变种。一些变异和变异组发现当别人更广泛地分布在特定的组织。例如,G0子单元是只在脑中表达的。

Gβγ子单元目标很多相同的第二信使发电机Gα子单元。像Gα子单元,一些Gβγ子单元刺激adenylylcyclases而另一些抑制它们。还有其他Gβγ子单元刺激phosopholipase c .因此,Gα和Gβγ单元共同确定的总体行动G蛋白在第二信使发电机[56]。

视紫红质结构:G Protein-Coupled受体

视紫红质,也被称为视紫红质或视觉色素,是一种生物色素在视网膜感光细胞,负责第一个事件的感知光。视紫红质属于G-protein-coupled受体家族和对光线非常敏感,在光线暗的条件下使愿景。

视紫红质是最大的成员GPCR家庭即视紫红质家庭。这些都是由光和打开信号通路激活导致视力。视紫红质是一个完整的膜蛋白与磷脂双分子层约50%的质量[57]。

视紫红质是由视蛋白的蛋白质(牛视蛋白由348个氨基酸([9]),40 kD)共价连接通过一个质子化了的带正电的席夫碱连杆通过赖氨酸11-cis-retinal - 296。glu - 113作为反离子的发色团,赖氨酸席夫碱的吸引力- 296。赖氨酸残基在H7是守恒的颜料,和Glu残渣作为反离子的席夫碱在H3是守恒的。

11-cis-retinal的发色团是维生素的导数A1,共有20个碳原子。发色团的结合位点是种域内的受体。这七跨膜段和细胞外的一部分领域贡献与发色团。发色团位于接近细胞外的一面的跨膜域受体细胞质的一面。,至少有16个氨基酸残基在4.5发色团:glu - 113, Ala - 117,用力推- 118 g - 121, glu - 122, glu - 181, ser - 186,酪氨酸- 191,- 207,- 211,板式换热器- 212,板式换热器- 261,trp - 265,酪氨酸- 268,Ala - 269和阿拉巴马州- 292。

二维晶体

第一个结构的视紫红质来自冷冻电子microsopy和X -射线结晶学吉哈德的牛视紫红质Schertler集团。虽然这些结构的分辨率是有限的(从5到9),他们提供第一幅TM的方向段在脂质环境中。

视紫红质中的七个α螺旋排列顺序以顺时针方式从细胞内。螺旋1,2,3,6是倾斜的。也就是说,它们的轴倾斜约25°相对于一个轴垂直于表面。螺旋4和7几乎是垂直于双层膜。螺旋6弯曲;一部分几乎是垂直于这个平面膜的另一部分是倾斜约25°(螺旋5也弯曲,但在较小程度上)[58]。棕榈酰酰基链共价绑定到半胱氨酸322年和323年半胱氨酸,被认为锚的羧基末端尾巴部分膜形成一个公认的第四个循环组成的11个氨基酸的胞质面杆外节磁盘膜。发现一个额外的转译后的共价修饰的氨基末端尾巴Asn 2和Asn 15日在N-linked低聚糖。

三维晶体

三维晶体结构的视紫红质已经通过几组。三维晶体的牛视紫红质使用至少两种不同的方法种植。

第一次出版的视紫红质晶体得到从视紫红质选择性地随着杆外段使用烷基葡萄糖苷(含硫的)的组合洗涤剂和二价阳离子。没有额外的纯化步骤使用的过程。混合物可能包含更多的杆段比预计将从脂质蛋白通过柱层析法纯化,并推测,这些脂类的存在可能会影响晶体的形成[60]。从这个最初准备视紫红质衍射晶体生长在2.8和2.2导致衍射在后续改进。所有这些晶体P41空间群,和水晶亲水性域之间的接触形式的受体。雷竞技网页版

三维晶体也被从牛视紫红质可溶性从杆外段使用洗涤剂lauryldimethylamine-oxide (LDAO)和受到外源凝集素色谱紧随其后的是洗涤剂交换到n-octyltetraoxyethylene (C8E4)其次是阴离子交换色谱法。这个更广泛的净化过程,这将会删除所有但紧密地绑定脂质,导致晶体衍射为2.6。这些晶体有一个奔跑的空间群和水晶的接触形式主要是发生在跨膜域和胞内和胞外循环结构点为溶剂填充腔[61雷竞技网页版]。所以循环结构可能承担更多本机结构奔跑的晶体形式相比P41晶体。

P41比较和奔跑的视紫红质结构

获得的结构从P41和奔跑的晶体整体非常相似,尤其是在跨膜和细胞外的领域。然而,细胞质中有显著差异循环连接TM5和TM6,这是被认为与G蛋白耦合。从奔跑的晶体结构与结构从二维晶体的电子衍射和电子顺磁共振光谱学研究。正如上面所讨论的,这个循环会认为奔跑的更多本机结构晶体,因为没有一个胞质域参与晶格联系人[62]。雷竞技网页版

函数的视紫红质

视紫红质分子运作switchlike的方式来激活G蛋白。的两个螺旋,H3和编辑,项目进入细胞质进一步比其他人。吸收一个光子的11-cis-retinal导致其异构化all-trans-retinal,导致蛋白质的构象改变一部分H3和编辑,包括细胞质表面(martin 9)。photolyzed发色团只有短暂激活视蛋白,在所有反式-视网膜视蛋白的水解,分离[63]。

当配体激活绑定GPCR充当一个鸟嘌呤核苷酸交换因子,或GEF的G蛋白(transducin Gt)。在其活性构象转变,视紫红质GPCR能够促进GDP的α亚基的释放导致其绑定三磷酸鸟苷G蛋白。GDP-GTP交易所触发Gαβγ离解成GαGβγ子单元和单元迁移对他们的效应器。开关复位的离解GPCR的配体。单个光子的吸收导致数以百计的蛋白分子的活化与非凡的再现性,而11-cis-retinal-bound视紫红质有极低的活动[64]。

Gt的α亚基,Gtα,激活效应酶,一种cGMP磷酸二酯酶(PDE),通过绑定其抑制剂亚基,从而启动环鸟苷酸水解。cGMP浓度的降低导致ROS质膜的超极化,由于减少了通量Na +离子通过cGMP-gated渠道,与伴随的变化在神经递质释放的突触端视杆细胞,产生神经响应[65]。

结论和未来的方面

脊椎动物的生理学是基于GPCR信号转导。GPCRs传达绝大多数(80%)的跨细胞膜信号转导。作为激素受体,神经递质,离子,光子和其他刺激,GPCRs是沟通的基本模式细胞的内部和外部环境。自GPCRs调解我们大部分的生理反应,激素、神经递质和环境刺激他们的主要治疗目标是广泛的疾病。

尽管所有GPCRs特点是存在的七个membranespanningα-helical段交替细胞内和细胞外环区域,但是个人GPCRs具有独特的组合信号转导活动涉及不同类型的配体和多个g蛋白亚型和复杂的监管过程[66]。

配体广泛的功效为个人GPCRs表明有效的能量转移蛋白绑定口袋和网站之间的交互依赖于多个受体和激素之间的相互作用和需要更多的不仅仅是占领结合位点。许多GPCRs可以刺激多个信号系统,和特定的配体可以有不同的药效相对不同的途径[67]。

以人类β2AR为例,肾上腺素和去甲肾上腺素的绑定目标组织中细胞的激活导致刺激heterotrimeric G蛋白质的亚基(Gαs)、腺苷酸环化酶的刺激,环腺苷酸的积累(营),激活cAMP-dependent蛋白激酶A (PKA)和蛋白质的磷酸化参与肌细胞收缩。例如,β2AR展品重要的本构行为,可以被逆受体激动剂。β2AR夫妇Gαs和抑制亚基(Gαi)心脏细胞,也可以通过MAP激酶信号通路通过arrestin G-protein-independent的方式。同样,GPCR脱敏的过程涉及多个途径,包括受体磷酸化事件,arrestin-mediated内化成核内体,受体回收和溶酶体降解。这些活动进一步复杂化等因素GPCR齐聚,定位到特定的膜隔间和产生的脂双分子层组成的差异。等多方面的功能行为已经观察了许多不同GPCRs [68]。

有了显著进步GPCR生物学领域的在过去的二十年。显著的里程碑包括第一GPCR的克隆基因,和人类基因组的测序揭示GPCR的大小家庭和孤儿GPCRs的数量。此外,越来越多的升值,GPCR监管和信号比最初描述的要复杂得多,并且包括通过G蛋白信号独立的途径。

Ligand-induced选择性信号(丽丝)

丽丝的概念引入了特里Kenakin和GPCRs正迅速成为一个通用的主题。它在特定的药物开发具有重要影响,在尽量减少副作用。我们现在很清楚,不同的配体选择性地招募不同的细胞内信号蛋白在细胞产生不同的表型效应。GPCRs如何操作通常被视为受体发生在两个国家:一个不活动的状态和积极的状态。活动状态的受体诱导和激活一连串的事件并在细胞的生理功能[69]。

最近出现的是受体可以假设许多构象。每一种构象可能与配位体在一个高度选择性的方式进行交互。反过来,这个特定的受体构象与一个特定的细胞内信号复杂。现在越来越受欢迎,配体的性质和动态改变细胞内环境改变信号的水平和路径。现在筛查新颖的配体将不仅涉及受体结合,但将屏幕适当的细胞内信号,反映所需的表型反应细胞的一种疾病状态或病理生理学[70]。

GPCR信号独立的G蛋白

另一个研究领域是GPCR信号通过G蛋白以外的蛋白质。越来越明显的是,有很多方法GPCRs可以独立于G蛋白信号。第一个令人信服的证据存在的GPCR-independent信号是由莱夫科维茨和同事。血管紧张素ⅱ与AT1受体结合并激活β-arrestin和G蛋白(71、72)。当拮抗剂像洛沙坦和缬沙坦(对手)块AT1受体,没有细胞内信号传播。然而,另一种类型的拮抗剂(他们)不激活G蛋白通路但只招募β-arrestin和激活ERK。

结论

GPCRs大家庭的细胞表面受体,应对各种各样的外部信号。绑定的信号分子GPCR导致G蛋白的激活,进而触发任意数量的第二信使的生产。通过这次的事件序列,GPCRs帮助调节一个不可思议的身体机能,从感觉、生长激素的反应。

引用

1. Ozaki年代。信号转导,医学的进步有关监管机构的细胞过程。生物医学杂志2015;7:226
2. Minaeva E和Ermilova大肠PII测序和基因的表达分析编码信号蛋白小球藻摘要NC64A。J植物BiochemPhysiol 2015;
3. Bittner N Balikoz Sarosi V, Laszlo T, Szentirmay Z等。EGFR和KRAS突变状态与骨转移的流行程度和相关性——三年回顾性分析的结果。J Carcinog诱变剂2014;5:184
4. 尼噶d集成Brassinosteroid信号转导的转录网络纤维开发和干旱胁迫Gossypiumhirsutum L。J ComputSciSystBiol 2014; 7: 108 - 114
5. BernaboN, Mattioli M, Barboni b计算建模的精子信号转导途径:只是一个电脑游戏或一个可靠的工具在研究男性配子函数?。J ComputSciSystBiol 2013;6:194 - 205
6. 西格尔J。锂-更新机制的操作部分:药理学和信号转导。误判率J精神病学
7. ZhiQ,谢Y, Z。黄曲霉毒素生物合成的基因组挖掘。真菌GenomBiol 2013;3:108
8. 诺亚Isakov。在T淋巴细胞信号转导机制吗?介绍。中国细胞Immunol 2012;S12: e001
9. Kumavath RN和普拉塔普d .比较的双组分信号转导蛋白质相互作用网络分析肠球菌faecalisSp . .J蛋白质组学Bioinform 2012; 5: 270 - 278
10. Tulsiani组成。哺乳动物精卵相互作用机制导致受精。GynecolObstet (Sunnyvale)2012;2:e107
11. Noerregaard LE, Ellebaek E,球队TZ,汉森,Brimnes MK等al.Influence节拍器的环磷酰胺和Interleukine-2单独或联合血液调节性T细胞与树突状细胞疫苗治疗晚期恶性黑色素瘤患者。中国细胞Immunol 2012;3:118
12. Tunsophon年代和Nemere i PKCb在信号转导中的作用1、25 d3-marrs受体(ERp57 / PDIA3)在类固醇Hormone-Stimulated钙挤压。AnatPhysiol 2011;s1 - 002
13. Melnik BC。Acneigenic刺激收敛在Phosphoinositol-3激酶/ Akt / Foxo1信号转导。J ClinExpDermatol Res 2010;1:10 1
14. 穆贾达姆MM, Khodi年代,Mirhosseini a在细菌群体感应,一眼铜绿假单胞菌。ClinMicrobiol 2014;3:156
15. 赫曼JM,梅尔公司j .白细胞信号和防御机制在糖尿病患者2型和牙周炎。中国新药试验2014;4:171
16. Dashty m .刺猬信号通路与年龄相关的疾病。J糖尿病金属底座2014;5:350
17. 山口m .肥胖和糖尿病的新方面:参与Regucalcin,抑制蛋白质的细胞信号。J摩尔麝猫2014;S1: 010
18. Gunda V和Sudhakar丫。调节肿瘤血管生成并通过内生Angioinhibitors脉络膜新生血管形成。J癌症SciTher 2013; 5:417 - 426
19. 松田年代和麦琪Kitagishi y脚手架分子参与癌细胞信号。J Carcinog诱变剂2013;S7 - 005
20. Anbumathi P, Bhartiya年代,Venkatesh千伏。动态的定量分析细胞周期Schizosaccharomycespombe的监管模式。合成系统生物学观点》2013;1:105
21. Dubey V和Ghosh AR。益生菌相声结肠癌癌形成多细胞信号。J不利于健康2013;1:109
22. 山米和渡边T T细胞信号的新范式:学习的恶性肿瘤。中国细胞Immunol 2012;S12: 007
23. Grishina IB。激素和细胞信号通路在生殖器发展。EndocrinolMetabSynd 2012;1:e109
24. 索g .内皮窖蛋白调节细胞信号和功能:在疾病的影响。Transl杂志2012;s8 - 001
25. 菲,Mazanetz议员James T,朋友年代,法律RJ等。从受体配体:Fragment-assisted GPCRs应用于药物设计的发现H3和H4受体拮抗剂。地中海化学2013;3:313
26. Shpakov AO。GPCR-Peptides:未来在生物学和医学中使用。EndocrinolMetabSynd 2013;2:e116
27. 摩根的配体和维h .绑定GPCRs——如何有效是一个热力学歧视的拮抗剂和受体激动剂吗?。J PhysChemBiophys 2012;S1:001
28. 纽曼JP,易建联TX,陈JKY Endaya B,喇嘛p .人类胎儿骨骨髓来源间充质干细胞的迁移:GPCR和基质金属蛋白酶参与的可能性。J干细胞Res 2011;s2 - 007
29. Stoilov RM, Licheva RN, Mihaylova可,Reitblat T,季米特洛夫EA,等al.Therapeutic风湿性关节炎患者口服CF101的影响:一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究。Immunome Res 2014;11:087
30. Maddi, hasse还EM、史坎纳皮科。质量检查参与组成分泌腺全光谱分析和从链球菌gordonii检查参与组成分泌腺Amylase-precipitated蛋白质。J蛋白质组学Bioinform 2014;7:287 - 295
31. 拉特克利夫e .金黄色葡萄球菌结合蛋白骨科Implant-Related感染的预防。J MicrobBiochemTechnol 2014;6:303 - 313
32. Proskura AL, Ratushnyak Zapara TAA。树突棘的蛋白质相互作用网络的早期阶段长期势差现象。J ComputSciSystBiol 2014;7:040 - 044
33. Awasthi P和Sharma P .设计和绑定模式预测保幼激素类似物作为广场mellonella潜在的抑制剂。J ComputSciSystBiol 2013;6:106 - 111
34. 杨CF, Zakreski R,李W,谅解备忘录X, Iltchenko N,库普曼BS等al.Proteolytic抑制在调节胰岛素样生长因子结合蛋白在前列腺癌。BiochemPhysiol 2012;1:102
35. Domniacuteguez直流,洛佩斯R,荷兰IB,坎贝尔正义与发展党。枯草芽孢杆菌的蛋白质组分析应对钙。J肛门Bioanal科技2011;S6:001
36. 恩赫巴亚尔P, Miyashita H, Kretsinger RH Matsushima N。螺旋串联富亮氨酸重复的参数和相关蛋白质。J蛋白质组学Bioinform 2014;7:139 - 150
37. 巴黎D, Abdelahad DB, AitGhezala G,马图拉V,胆量M等al.Anatabine变弱τ磷酸化和寡聚化P301Sτ转基因老鼠。大脑DisordTher 2014;3:126
38. Jozwiak K和Wnorowski a生物Mosaics-Oligomerization G Protein-Coupled受体。Biochem&Pharmacol 2014;3:e154
39. 伯吉斯年代,蔡R,埃切维里亚诉可替宁抑制Amyloid-ß肽神经毒性和寡聚化。J ClinToxicol 2011;s6 - 003
40. 蜀L和Shayman农协。鞘糖脂介导Caveolin-1寡聚化。J GlycomLipidom 2012;s2 - 003
41. Rudroffsupsup C, Richardsupsup Hilswichtsupsup年代,Neugebauersupsup像。凝血酶受体的表达三杆和4杆在胰腺癌细胞株表达下调。
42. Stoilov RM, Licheva RN, Mihaylova可,Reitblat T,季米特洛夫EA,等al.Therapeutic风湿性关节炎患者口服CF101的影响:一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究。Immunome Res 2014;11:087
43. 大庭清水Y,山本年代,Fukumoto D, H, Kakiuchi T等。针对的腺苷酸受体作为动脉高血压的治疗的新策略。J NeurolNeurophysiol 2014;5:243
44. Maddi, hasse还EM、史坎纳皮科。质量检查参与组成分泌腺全光谱分析和从链球菌gordonii检查参与组成分泌腺Amylase-precipitated蛋白质。J蛋白质组学Bioinform 2014;7:287 - 295
45. 波尔图WF MariaNeto年代,诺拉,佛朗哥OL。筛选和功能预测从大肠杆菌守恒假设的蛋白质。J蛋白质组学Bioinform 2014; 7:203 - 213
46. 拉特克利夫e .金黄色葡萄球菌结合蛋白骨科Implant-Related感染的预防。J MicrobBiochemTechnol 2014;6:303 - 313
47. TejadaSimon MV。小GTP-binding蛋白质:未来治疗认知障碍?。大脑DisordTher 2014;3:114
48. Proskura AL, Ratushnyak Zapara TAA。树突棘的蛋白质相互作用网络的早期阶段长期势差现象。J ComputSciSystBiol 2014;7:040 - 044
49. Awasthi P和Sharma P .设计和绑定模式预测保幼激素类似物作为广场mellonella潜在的抑制剂。J ComputSciSystBiol 2013;6:106 - 111
50. 阿里亚斯的人力资源。分子配体之间的相互作用和烟碱乙酰胆碱受体通过与乙酰胆碱结合蛋白的研究。J Thermodynam猫2012;3:116
51. 杨CF, Zakreski R,李W,谅解备忘录X, Iltchenko N,库普曼BS等al.Proteolytic抑制在调节胰岛素样生长因子结合蛋白在前列腺癌。BiochemPhysiol 2012;1:102
52. Domniacuteguez直流,洛佩斯R,荷兰IB,坎贝尔正义与发展党。枯草芽孢杆菌的蛋白质组分析应对钙。J肛门Bioanal科技2011;S6:001
53. 恩赫巴亚尔P, Miyashita H, Kretsinger RH Matsushima N。螺旋串联富亮氨酸重复的参数和相关蛋白质。J蛋白质组学Bioinform 2014;7:139 - 150
54. 巴黎D, Abdelahad DB, AitGhezala G,马图拉V,胆量M等al.Anatabine变弱τ磷酸化和寡聚化P301Sτ转基因老鼠。大脑DisordTher 2014;3:126
55. Jozwiak K和Wnorowski a生物Mosaics-Oligomerization G Protein-Coupled受体。Biochem&Pharmacol 2014;3:e154
56. 伯吉斯年代,蔡R,埃切维里亚诉可替宁抑制Amyloid-ß肽神经毒性和寡聚化。J ClinToxicol 2011;s6 - 003
57. 蜀L和Shayman农协。鞘糖脂介导Caveolin-1寡聚化。J GlycomLipidom 2012;s2 - 003
58. Rudroffsupsup C, Richardsupsup Hilswichtsupsup年代,Neugebauersupsup像。凝血酶受体的表达三杆和4杆在胰腺癌细胞株表达下调。
59. Maddi, hasse还EM、史坎纳皮科。质量检查参与组成分泌腺全光谱分析和从链球菌gordonii检查参与组成分泌腺Amylase-precipitated蛋白质。J蛋白质组学Bioinform 2014;7:287 - 295。
60. 波尔图WF Maria-Neto年代,诺拉,佛朗哥OL。筛选和功能预测从大肠杆菌守恒假设的蛋白质。J蛋白质组学Bioinform 2014;7:203 - 213。
61. 拉特克利夫e .金黄色葡萄球菌结合蛋白骨科Implant-Related感染的预防。J MicrobBiochemTechnol 2014;6:303 - 313。
62. 赵王盛L, L,泽Y, X, X, et al .纳米二氧化钛及其暴露导致神经毒性通过损害NMDA受体介导突触后信号级联的老鼠。J NanomedNanotechnol 2014;5:203。
63. Tejada美国小GTP-binding蛋白质:未来治疗认知障碍?。大脑DisordTher 2014;3:114。
64. Schallner N,勒布朗R, Otterbein勒,Hanafy KA。昼夜节律的影响在中风€”我们的内部细胞时钟脑血管事件。J ClinExpPathol 2014;4:163。
65. Proskura AL, Ratushnyak Zapara助教。树突棘的蛋白质相互作用网络的早期阶段长期势差现象。J ComputSciSystBiol 2014;7:040 - 044
66. AbuQamar美国棒曲霉素:细胞细胞壁蛋白与植物防御的势函数。J植物BiochemPhysiol 2014;2:e118。
67. Pamita,要不是美国设计和绑定模式预测保幼激素类似物作为广场mellonella潜在的抑制剂。J ComputSciSystBiol 2013;6:106 - 111。
68. 埃尔南德斯,Amela我Cedano J Pinol J, Perez-Pons是的,et al .做兼职蛋白质属于内在无序蛋白质类?J蛋白质组学Bioinform 2012;5:262 - 264。
69. 阿里亚斯的人力资源。分子配体之间的相互作用和烟碱乙酰胆碱受体通过与乙酰胆碱结合蛋白的研究。J Thermodynam猫2012;3:116
70. Piva妈,莫雷诺霁。Pentatricopeptide重复Domain-Containing蛋白在哺乳动物和出芽酵母。细胞DevBiol 2012;1:e108。
71. 威廉姆斯点。折磨Proteins-Useful科学或只是一个巧妙的实验吗?J PhysChemBiophys 2012;2:e108
72. 杨CF, Zakreski R,李W,谅解备忘录X, Iltchenko N, et al。蛋白水解抑制在调节胰岛素样生长因子结合蛋白在前列腺癌。BiochemPhysiol 2012;1:102。