抗菌研究喹诺酮类和Anti-Tubercular化合物的构效关系

文摘

氟喹诺酮类原料药(fq)是一种重要的合成抗菌药物在临床上使用。目前正在调查一些fq治疗耐多药结核病(mdr - tb)和广泛耐药(xdr - tb)和正在调查作为一线药物。他们的主要生物目标在结核分枝杆菌DNA促旋酶、拓扑异构酶II由gyrA编码和gyrB维持DNA超螺旋至关重要。短的DNA区域促旋酶的突变与耐喹诺酮或超敏和发生在几耐多药结核分枝杆菌临床分离株。抗结核产权模式的行动和一些已知的喹诺酮衍生物的结构活性关系的研究进行了研究。此外,喹诺酮类的活动作为新类的和有选择性的抗结核药物,尤其是他们的活动对耐多药结核病和广泛耐药结核病。

关键字

喹诺酮类,Anti-tubercular活动,耐多药结核病,SAR分析

介绍

第一个喹诺酮,萘啶酸,被隔离的合成的副产品氯喹和用于治疗尿路感染(尿)很多年了。fluorinated-quinolones,如环丙沙星(CPFX)莫西沙星(MFLX)和氟哌酸(GFLX)具有较宽的频谱抗菌活性用于治疗各种致病的疾病。相对较少的副作用出现使用这些氟喹诺酮类原料药(fq)。微生物耐药性可能发达。罕见的和致命的副作用也导致。由于副作用temafloxacin退出市场(免疫溶血性贫血),trovafloxacin (肝毒性),grepafloxacin (毒性)和clinafloxacin (光毒性)[1]。

肺结核(TB)是最常见的传染病之一,约有三分之一的世界人口感染分枝杆菌肺结核(全球结核病控制,2011)。更可怕的是广泛耐药结核病(xdr - TB)的出现在世界所有地区。耐多药菌株数量的增加,越来越多的全球艾滋病毒/艾滋病大流行密切相关(2,3]。结核病和艾滋病感染的协会是如此引人注目,将近三分之二的病人诊断为结核病也HIV - 1阳性(4)和患结核病的风险是20至37倍在艾滋病毒携带者比那些没有感染艾滋病毒(5,6]。结核病是艾滋病感染者死亡的主要原因;世卫组织估计,结核病死亡占了超过四分之一的全球艾滋病毒携带者(7]。由于艾滋病毒感染是发展的一个主要危险因素活动性结核病,反过来是一个代数余子式在艾滋病毒感染的发展8]。

抗菌谱

fq是强有力的杀菌药剂大肠杆菌和各种种类的沙门氏菌,志贺氏杆菌,肠杆菌属,弯曲杆菌,奈瑟氏菌属。环丙沙星(CPFX)比诺氟沙星更活跃铜绿假单胞菌。fq也有很好的活动对葡萄球菌,但不反对耐甲氧西林菌株。活动对链球菌是有限的喹诺酮类的一个子集,包括左氧氟沙星(LVFX) GFLX, MFLX [9]。一些细胞内细菌抑制fq;这包括物种的衣原体,支原体,军团菌,布鲁氏菌,分枝杆菌(10]。环丙沙星(CPFX)、氧氟沙星(OFLX)和pefloxacin麦克风_90年值从0.5到3毫克/毫升m . fortuitum,m . kansasii,结核分枝杆菌;OFLX和pefloxacin活跃在麻风11]。几个fq活动对厌氧细菌,像garenoxacin和gemifloxacin12]。耐喹诺酮类治疗期间可能会通过细菌染色体基因突变编码DNA促旋酶或拓扑异构酶IV或通过主动运输毒品的细菌(13]。阻力增加了fq介绍后,尤其是在假单胞菌和葡萄球菌(14]。增加FQ耐药性也被观察到c .空肠,沙门氏菌,n球菌,美国肺炎(15]。fq浓度代理,导致细菌消灭当血清游离区——under-the-curve-to-MIC比率超过25到30。

喹诺酮类药物的作用机理

喹诺酮抗生素目标细菌的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV (16]。对许多革兰氏阳性细菌(如金黄色葡萄球菌第四)、拓扑异构酶是主要的活动由fq抑制。相比之下,对许多革兰氏阴性细菌(如大肠杆菌),DNA促旋酶是主要的目标(喹诺酮17]。为了解决这一问题,细菌DNA酶促旋酶负责永久引入负超螺旋DNA。这是一个ATP-dependent反应要求两股DNA被削减,允许通过一段DNA通过打破;然后休息。药物抑制促旋酶介导成为超螺旋DNA浓度的关联与那些需要抑制细菌生长。突变基因编码一个亚基的多肽可以赋予抵抗这些药物(11,16]。这种酶的目标是一些抗肿瘤的药物。喹诺酮抑制真核II型拓扑异构酶只有在更高浓度(100至1000毫克/毫升)18]。

细菌的耐药性

革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌耐喹诺酮已报告。阻力的结果似乎是三种机制:喹诺酮酶的改变目标(DNA促旋酶),外膜通透性降低或射流的发展机制。一些细菌突变的积累(DNA促旋酶和细菌渗透率)与很高的中等收入国家的发展对环丙沙星的隔离金黄色葡萄球菌,肠杆菌科物种和铜绿假单胞菌。耐喹诺酮还可以开发,因为细菌渗透率的变化和射流泵的发展。这种阻力机制与喹诺酮类抗菌药物结构无关,如betalactams、四环素和氯霉素(氯霉素)。预计抗力移转中喹诺酮类,但麦克风的程度影响不同代理来代理。因此,每个喹诺酮的细菌敏感性和药代动力学资料应考虑在决定特定的代理的有效性。

治疗使用

尿路感染

萘啶酸只适用于敏感微生物引起的尿路。fq更有力和更广泛范围的抗菌活性。诺氟沙星是用于单位投资信托和fq比甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑更有效治疗尿路。

前列腺炎

诺氟沙星、CPFX和OFLX是有效的治疗前列腺炎由敏感细菌引起的。氟喹诺酮类原料药是有效的病人不应对功效19]。

性传播疾病

喹诺酮类是在怀孕禁忌。氟喹诺酮类原料药(fq)缺少活动,n球菌,c . trachomatis,h . ducreyi。衣原体尿道炎、宫颈炎、OFLX或sparfloxacin(副SPFX)是一种与强力霉素或单剂量替代治疗阿奇霉素;其他喹诺酮类没有可靠有效。单剂量口服fq OFLX或CPFX等是有效的治疗敏感的菌株n球菌,但fq耐药性增加导致了头孢曲松钠被感染的一线代理。盆腔炎已经接受OFLX与活动结合抗生素对厌氧菌(克林霉素或甲硝哒唑)。软性下疳(感染h . ducreyi可以接受CPFX)。

胃肠道和腹部感染

旅行者的腹泻(经常entero-toxigenic所致大肠杆菌)、喹诺酮类等于甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑在有效性20.]。诺氟沙星、CPFX和OFLX有效治疗患者的志贺氏菌病(21]。诺氟沙星优于四环素在霍乱减少腹泻的持续时间。环丙沙星(CPFX)和OFLX治疗治愈大多数伤寒肠热病患者由于伤寒杆菌,以及非typhoidal感染艾滋病患者。志贺氏菌病与CPFX或有效治疗阿奇霉素(22]。

呼吸道感染

关键限制使用喹诺酮类治疗社区获得性肺炎和支气管炎是穷人在体外OFLX CPFX活动,诺氟沙星肺炎链球菌和厌氧细菌。许多新fq,包括GFLX和莫西沙星,有优秀的活动肺炎链球菌。这些新喹诺酮类显示了类似的功效β-lactam抗生素23]。fq活动对呼吸道病原体,流感嗜血杆菌莫拉克斯氏菌属,复活,金黄色葡萄球菌m .肺炎,衣原体肺炎,军团菌瞭解。FQ (CPFX或LVFX)或阿奇霉素选择的是退伍军人。fq已经非常有效的对流感嗜血杆菌和复活的从痰。轻度至中度活动表现出反对铜绿假单胞菌囊性纤维化患者。新的fq用作单剂治疗社区获得性肺炎(11]。然而,降低易感性肺炎链球菌fq (24]。

骨、关节、软组织感染

慢性骨髓炎的治疗需要与代理商积极反对延长抗菌素治疗金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性棒。fq可以适当使用在某些情况下(25]。骨和关节感染与fq可能需要治疗。剂量应减少对肾功能严重受损的患者。环丙沙星(CPFX)不应给儿童和孕妇。临床治疗慢性骨髓炎的高达75%,革兰氏阴性棒成为主流(11]。失败一直与阻力的发展有关金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌,粘质沙雷氏菌。糖尿病足感染的通常革兰氏阴性杆菌引起的细菌的混合物包括,厌氧菌,链球菌,葡萄球菌,结合代理fq anti-anaerobic活动是合理的选择。环丙沙星(CPFX)作为唯一的治疗是有效的糖尿病足感染的50%。

其他感染

环丙沙星(CPFX)广泛使用的预防炭疽和有效治疗兔热病的(26,27]。fq可能用作香烟烟雾的一部分方案治疗耐多药结核病和非典型分枝杆菌感染的治疗m . avium复杂(MAC)感染艾滋病。在癌症患者粒细胞减少性发热、喹诺酮的组合与氨基糖苷类(AG)与β-lactam-AG组合;喹诺酮类不单独使用时有效。喹诺酮类,当用作粒细胞减少性患者的预防,减少了革兰氏阴性杆菌血症的发病率。环丙沙星(CPFX) +无一直有效

的不利影响

喹诺酮类和fq一般耐受性良好28]。最常见的不良反应包括消化道,3%到17%的患者报告大多是轻微的恶心,呕吐,腹部不适。腹泻和antibiotic-associated结肠炎不同寻常。中枢神经系统副作用轻微的头痛和头晕,在0.9%至11%的患者。很少、幻觉、谵妄和癫痫发生,主要在病人也接受茶碱或非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)。环丙沙星(CPFX)和pefloxacin抑制的新陈代谢茶碱,毒性methylxanthine浓度升高的可能发生。非甾体抗炎药可能增加位移g-aminobutyric酸(GABA)从其受体的喹诺酮类(29日]。皮疹,包括光敏性反应,也可能发生。跟腱断裂或腱炎发生很少。肾脏疾病、血液透析和使用类固醇可能诱发因素(28]。儿童使用fq因为这个原因被禁忌。然而,儿童囊性纤维化CPFX,诺氟沙星,和萘啶酸,和可逆的,关节症状(30.]。嗜酸性粒细胞白血球减少症,在血清转氨酶轻度海拔很少发生。应该使用喹诺酮类可能只有谨慎用胺碘酮治疗的病人和奎尼丁、普鲁卡因胺那儿(表1)。

喹诺酮类和化疗

在四代喹诺酮类进行分类。第一代喹诺酮类是没有氟萘啶酸、cinoxacin奥索利酸;第二代是诺氟沙星,CPFX、OFLX enoxacin lomefloxacin;第三代LVFX,副SPFX GFLX和第四代是MFLX trovafloxacin (TVFX) [31日]。最近fq正在评估作为潜在的抗结核药物,也为结核病治疗持续时间缩短,结核控制的主要策略之一(32]。使用LVFX或MFLX广泛广泛耐药结核的治疗,定义为耐异烟肼,RIF, FQ和二线注射药物,即使OFLX阻力存在(33]。fq氟萘啶酮酸衍生物,在1980年代被引入临床实践(31日]。诺氟沙星,第一个FQ新一代的抗菌活性(34]。替换FQ分子导致CPFX的发展,一种广泛使用的广谱抗菌剂(35]。尝试了FQ结构的修改以开发新的抗菌药物扩大改善药代动力学资料,减少耐药突变体,减少副作用,和改进的有效性36,37]。称为fq共享一个广谱抗菌活性包括有氧和厌氧革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及分枝杆菌(麻风杆菌,结核分枝杆菌,m . avium,m . fortuitum,m . intracellulare,m . kansasii,m . marinum,m . smegmatis和m . xenopi)[38,39]。氟喹诺酮类原料药被广泛用于治疗呼吸道感染、胃肠道和泌尿、性传播疾病、皮肤和软组织感染和慢性骨髓炎(40,41]。新fq在能量抑制剂等临床发展的各个阶段,fleroxacin, clinafloxacin, gemifloxacin, rufloxacin, enrofloxacin, difloxacin, amifloxacin, iloxacin, temafloxacin, nadifloxacin, grepafloxacin, balofloxacin, pazufloxacin, prulifloxacin,动力学性质,garenoxacin, olamufloxacin [42,43]。特别是MFLX和GFLX进行III期试验(44,45]。明显的功效对fq也得到了证实m . fortuitum感染(46),m . kansasii,m . xenopi(47]。许多新fq表示治疗呼吸道感染的展示优秀的活动对MAC隔离(48,49]。副SPFX的有效的抗菌活性和临床疗效,LVFX和GFLX反对MAC感染(50,51]。fq也发挥临床疗效与分枝杆菌当他们管理结合其他药物包括RIF,异烟肼,PZA,乙胺丁醇,一些AGs [52- - - - - -56]。fq治疗结核病感染的价值可能是归因于好的渗透感染巨噬细胞,发挥抗菌活性(57]。选择喹诺酮类,细胞内活动结核分枝杆菌如下:副SPFX和动力学性质> LVFX WQ - 3034 > olamufloxacin > CPFX和OFLX [58]。某些药物,如利福平、利福isiniazid、氯法齐明,和一些fq,强烈或适度减少了anti-MAC活动(59]。主要问题与使用FQ FQ -耐药菌株的增加发病率结核分枝杆菌,态度加上没有抗力移转或对立与其他类型的抗结核药物。最后,耐多药结核病菌株的出现与之前的结核病治疗的患者fq [3]。

药物动力学

使用fq相关的常见的不良反应是胃肠道紊乱,神经系统投诉(眩晕、头痛),和过敏反应(皮疹和瘙痒)(60,61年]。使用几个fq受到严格限制,因为乱发广告效果;clinafloxacin造成光毒性和低血糖,副SPFX引起光毒性(62年]。和TVFX导致肝毒性63年]。Grepafloxacin已经撤出市场由于间隔的延长高职院校学前教育专业。等fq GFLX、gemifloxacin LVFX比得上CPFX和MFLX toleraility问题。药物之间的相互作用是有限的,是罕见的fq和其他antit-TB药物(64年),然而FQ吸收可能会减少当公司管理与抗酸药含有多价阳离子(65年,66年]。喹诺酮类药物进入细菌细胞的机理是复杂的67年]。喹诺酮的物化性质(疏水性,费用或分子质量)是细菌细胞的重要因素渗透和革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中扮演不同的角色。增加分子质量和庞大的取代基在即位置阻碍渗透的喹诺酮类为革兰氏阴性细菌通过孔蛋白通道,尽管疏水分子进入通过脂多糖或出现在脂质双分子层(68年]。革兰氏阳性细菌不具备一个外膜,因此缺乏外膜蛋白质和脂多糖。(如细胞内积累在革兰氏阳性细菌。金黄色葡萄球菌)被认为发生在细胞质膜(通过简单扩散69年]。独特的分枝杆菌细胞壁结构中富含长链脂肪酸C60等人私下偷偷收藏盒式霉菌酸(39]。霉菌酸是peptidoglycan-associated多糖阿拉伯半乳聚糖共价连接。此外,分枝杆菌名叫孔,水通道蛋白形成亲水的扩散途径,是稀疏的70年]。的一个主要孔蛋白m . smegmatis、MspA形成四聚物的复杂与一个中心孔,但是这种蛋白质的密度是50倍低于名叫克-阴性细菌(71年]。分枝杆菌细胞壁的功能作为一个更有效的保护屏障比革兰氏阴性细菌的外膜和限制访问的药物分子细胞目标(表2)。

结构与活性关系

最小喹诺酮结构由一个双环系统位置n - 1的取代基,羧基在位置3,酮组位置4,氟原子位置6 (fq) (图1)和一个取代基(通常是氮杂环基)即。取代基位置2中通常没有,各种1-methyl-2-alkenyl-4 (1 h)喹诺酮被调查为抗结核药物(72年,73年]。DNA促旋酶的喹诺酮最有可能是唯一目标结核分枝杆菌。成为超螺旋DNA抑制试验可能是一个有用的筛选试验对M喹诺酮认同承诺活动。肺结核(74年]。他们测量成为超螺旋DNA (IC的抑制₅₀)和麦克风的喹诺酮类(表3)。

某些喹诺酮类显示高抑制活性对M。肺结核DNA促旋酶,IC值低于10μg /毫升。结构活性关系(SAR)显示,8或缺乏一个替换,即环,其他氟和n - 1环丙基取代基在目标有利的结构特点结核分枝杆菌促旋酶。喹诺酮类显示高效力结核分枝杆菌促旋酶是高度活跃的对革兰氏阳性细菌和绝对是肺炎双球菌(动力学性质、副SPFX clinafloxacin, MFLX,和GFLX)。化合物(grepafloxacin gemifloxacin TVFX, des (6]FQ garenoxacin)高活动对肺炎双球菌显示只有温和的活动结核分枝杆菌促旋酶。大多数fq开发他们的活动对革兰氏阴性细菌(诺氟沙星、pefloxacin enoxacin, fleroxacin, OFLX, temafloxacin,药物)有中度IC价值除了LVFX CPFX, IC对低结核分枝杆菌促旋酶。对肺炎双球菌的影响相比,存在一组在c - 575年]。或7-piperazinyl环的取代基37]。似乎并没有改善促旋酶的亲和力。此外,存在gemifloxacin naphthyridone核心(N-8),最低的麦克风对革兰氏阳性细菌,似乎与不利影响结核分枝杆菌促旋酶。同样,naphthyridones能量抑制剂和enoxacin,只有适度活跃(76年- - - - - -84年]。一般来说,β-keto羧酸需要一部分氢键相互作用与DNA碱基单链DNA双螺旋结构的区域由酶的作用,因此它是必不可少的活动85年]。取代基的n - 1和8职位应该相对较小,亲脂性的增强self-association。在其他,即在氟原子和氨基,分别似乎是最好的。特别是氟原子在其他改善细胞渗透和促旋酶的亲和力66年,85年]。取代基的性质,即位置对效能有很大的影响,光谱,溶解度和药物动力学。几乎所有的喹诺酮类有氮通过杂环氮杂环化合物与这个职位,广泛调查piperazin-1-yl及其4-substituted衍生品(86年]。如各种CPFX和GFLX (7-substituted衍生品图2),衍生品轴承R = H和R₁= NNHCONH₂最活跃的化合物)进行抗结核活动反对结核分枝杆菌H37Rv,耐多药结核病和广泛耐药结核菌株的抑制成为超螺旋DNA促旋酶的活性结核分枝杆菌和m . smegmatis。resulst透露,通常的增加侧链的亲脂性的特征,即提高了抗结核活动,没有诱导细胞毒性为balofloxacin证明乙烯靛红衍生物[87年]。抗结核活性的头孢菌素配合piperazinyl环(图3CPFX),即,既可以与抗菌活性和抗结核活动(88年]。此外,对n - 1位置的取代基,研究证实,环丙基抗结核活性更高,比2叔丁基粘稠液体,4-difluorophenyl和其他团体(89年,90年]。

广泛的SAR研究表明增加给定喹诺酮对革兰氏阳性细菌的活动并不一定导致活动结核分枝杆菌(91年]。abt - 492 (wq - 3034)是一个新的FQ不同于其他类的成员由两个结构特点:6-amino-3, 5-difluoropyridinyl一半在位置1和3-hydroxyazetidine-1-yl一半的位置7 6-FQ核心。abt - 492的抗菌活性显著大于LVFX。abt - 492比TVFX也更强,对大多数quinolone-susceptible CPFX病原体负责呼吸道、泌尿道、血液、皮肤感染和厌氧病原体。这是比其他更积极的喹诺酮类quinolone-resistant革兰氏阳性菌株。此外abt - 492活跃的反对沙眼衣原体,显示良好的细胞内渗透。最后,abt - 492对呼吸道病原体产生抗药性,提高了活动包括耐多药肺炎链球菌菌株和流感嗜血杆菌与DNA促旋酶的突变株和拓扑异构酶IV,呈现他们抵抗LVFX [43,92年]。然而abt - 492的活动结核分枝杆菌相当或略低于LVFX和显著低于副SPFX。高铁- 903是一种新合成的喹诺酮与优越的活动对革兰氏阳性球菌(89年]。最后,复合物的最有力fq Pd (II)和Pt (II)离子被评估。化合物cis -[恢复期₂L =环丙沙星(L)], LVFX,氧氟沙星,副SPFX GFLX,显示良好的抗结核活动结核分枝杆菌H37Rv [93年]。

结论

喹啉类药物是二线抗结核药物,因为它们的使用在结核病治疗仍然是有争议的94年]。相反,他们建议,建议在管理耐多药结核病,因为他们有一个广泛而有力的活动,也可以口服药物,给一个更好的机会治愈和预防进一步的发展和传播电阻(95年]。4-quinolones-3-carboxylic酸主题,典型的喹诺酮类,最近也报道显示“非经典的生物活性,如抗肿瘤、anxiolitic, anti-ischemic, anti-HCV-NS3解旋酶和NS5B聚合酶活动,反- 1型单纯疱疹病毒,anti-HIV-1整合酶和CB-2受体激动剂(96年- - - - - -98年]。然而,喹诺酮类药物仍是最广泛的抗生素之一。总之,我们一般可以证实,喹诺酮类尤其适应被用作抗结核的药物。

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