超分子化学:提高潜在活性药物的另一种途径IngredientÃⅱÂ ' Â ' s (APIs)

摘要

超分子相互作用在晶体的固态中，从在控制其物理化学性质方面起着至关重要的作用。在已经建立的api中，对这些非共价相互作用的定制可以用于设计具有改进生物制药性能的新化学实体。这篇评论文章揭示了超分子化学在不同的晶体形态中(多态体，环糊精配合物，盐和共晶体)以及超分子结构如何有助于改善潜在的原料药。

关键字

超分子化学，多晶，环糊精配合物，盐，共晶

简介

大多数药物产品是以固体剂型开发和销售的，并由原料药组成，由于热稳定性和纯度，最好是结晶形式[1］．尽管具有治疗效力，但大多数分子由于溶解度差而表现出不利的生物利用度，从而影响了所给药物的安全性和有效性[2］．由于缺乏所需的物理化学性质和原料药配方过程中的挑战，因此需要探索经济的替代方法来改进现有分子。超分子化学概念的应用是改善固体状态下潜在原料药的极好选择，因为晶体固体是自组装的证明，并且晶体中集体非共价相互作用影响固体形态的多样性。

本文综述了固态超分子化学的基本原理、分子识别和自组装事件及其在制药工业中的意义和应用，以期为原料药的改进提供参考。

超分子化学是超越分子的化学，探索化学的新领域，主要针对非共价弱和可逆的分子接触，如氢键，金属配位，π - π相互作用，范德华力。雷竞技网页版它围绕着Lehn的类比发展，即“超级分子之于分子和分子间键，就像分子之于原子和共价键”。过去，在分子水平上理解和揭示神秘的生物系统及其功能的强烈愿望，为化学打开了一扇通往超级分子世界的新大门。但是，如今，超分子化学已经成为一个跨学科的领域，在生物、化学和化学领域有着广泛的应用医药科学［3.，4］．制药行业正在见证超分子治疗学的时代，以及设计具有精细可调药理活性的超分子的时代[5］．

超分子组装的构建依赖于分子识别的概念，即“分子承担超分子功能的策略”。分子中的互补功能通过分子间力相互作用，以一种显式的方式自发组装。超分子结构还具有自组装的特征，即通过非共价相互作用连接的分子的自发组装。识别的理论和原理以及干涉超分子组装的相互作用的性质在溶液和固态中几乎是相同的[6］．然而，溶液中的超分子合成被称为分子识别，固体中的超分子合成被称为晶体工程。固态定向分子识别事件可以作为设计元素，利用晶体工程方法产生新的化学实体[7］．

不同类型超分子的生成过程是一个循序渐进的过程，可以用图1．

超级分子的结构和特征性质不是可加性的，而是远远优于组成分子的种类。在此过程中，超级分子利用可逆性质的非共价相互作用而不改变药理APIs3活性。这就是为什么超分子化学已经成为制药工业中原料药理化性质修改的重要策略的根本原因。

在固体状态下使用超分子合成的目的是设计驱动制造“超级分子”，这些“超级分子”是由一系列分子识别事件组装而成的，这些事件涉及组成成分之间的分子间相互作用。超分子化学的美妙之处在于它能快速有效地合成新的化学实体，而不像共价方法[8］．

原料药的物理化学性质可以通过修改存在于同类型分子中的超分子阵列(筛选新的多态体)或通过加入新成分(包合物、盐和共晶)改变非共价相互作用来改善[9］．

多晶型物

多态性是一种分子以多种晶体形式存在的现象，这种现象的发生是由于分子的不同构象或空间上的晶体排列不同[10，11］．对制药工业中各种多晶型的探索至关重要，因为它们对固态性质有重大影响，从而影响原料药的生物制药和技术行为[12］．

在多态体中，分子通过非共价相互作用相互连接，因此，如果从超分子相互作用的角度来解释，多态性可以被称为一种超分子异构。简单地说，多晶体是由相同的分子使用相同的超分子合成子构建而成的超分子异构体(反之亦然)，但却产生了太不同的超分子结构[10，13］．

在晶格中，api分子通过非共价相互作用组装，形成自互补功能[14］．不同的晶型之间存在着微小的自由能差异，在不同的条件下从亚稳形态转变为稳定形态，或者用超分子术语来说发生异构化反应。在固态相变中，晶格的微小变化通过超分子相互作用传递到远处的分子中，导致分子的构象和排列方式不同，从而影响固体的物理化学性质[15］．

对多态和结晶的深刻认识对药物产品的开发至关重要，在各种实验条件下筛选多态形式可能有助于找到具有改进性能的更好形式。

包含复合物

分子组合，即包含大环宿主的超分子，是改善药品理化性质的一种很有吸引力的方法。在所有大环宿主中，环糊精(cd)因其水溶性高、易获得、成本效益好、能形成可逆包合物而得到广泛应用[16-18］．CDs是一种截断的锥形环状低聚糖，具有疏水的内腔和亲水的外表面，这种内腔提供了形成非共价主客体包合物的机会[19，20.］．CDs配合物是理解超分子自组装过程和分子识别的一个简单而良好的例子[21］．

在包合物形成过程中，分子水平上的热变化或光物理性质变化等间接测量作为分子识别事件的证据。Harada等人成功地尝试在宏观水平上通过自组装过程来证明这些识别事件。他们通过用不同颜色染色，证明了分子识别的特异性和由宿主(即环糊精)和客体(即丙烯酰胺基凝胶)形成的自组装的可逆性[22］．

在CDs中包含药物分子在几个方面改善了潜在的原料药。它增强了药物的表观溶解度和生物利用度，从而有助于改善BCS II类和IV类药物分子，从而增加药理作用，从而减少剂量[23-26］．除此之外，CD配合物还被制备来实现其他目标，如控制药物释放的速度和时间，以减少对眼睛和胃肠道的刺激，掩盖药物的气味或味道，降低挥发性，并将油性物质转化为微晶或非晶粉末[19，24，27-29］．许多产品以CD配合物形式上市，如piroxicam-β CD配合物(Brexin, Cicladol)，前列地尔(PGE1)-α CD配合物(Prostavasin/Edex/Caverject)和伊曲康唑-2-β CD (Sporanox)等。[30.］．

Cocrystals /盐

以盐的形式销售药物是一种流行趋势，它在很大程度上影响了制药行业。对于可电离且具有合适功能基团的药物，配制盐是改善其理化性质的一种简单有效的方法。与此同时，盐的形成也影响原料药的纯度和技术性能[31-33］．

另一方面，药物研究领域正在蓬勃发展共晶体，现在一天。共晶是在特定的化学计量学中，两个或多个中性分子成分通过晶格中非共价相互作用结合而成的晶体复合体。共晶体不仅拓宽了修饰可电离性药物的物理化学性质的选择，而且为改变非可电离性药物的固体性质提供了一种有吸引力的方法。药物共晶体对制药行业具有吸引力，因为它们提供了多种机会，可以在不产生或破坏共价键的情况下修改和控制原料药的物理化学性质[34，35］．

盐和共晶体之间唯一显著的区别是是否转移了一个质子。与此同时，盐以静电相互作用为特征，共晶体具有较好的氢键[5，31，36］．

多组分系统的晶体工程和分子识别是超分子化学的两个方面，它们依赖于分子组分之间功能的多重匹配来优化几种分子间的相互作用，这些相互作用可能具有不同的强度、方向性和距离依赖特性[3.］．重复的、涉及非共价相互作用的互补匹配功能被称为超分子合成子。由于合成子包含了识别现象所固有的所有几何和化学信息，并且具有重复和明确的性质，因此可以依赖它们来生成超分子功能材料。在所有类型的非共价相互作用中，氢键被认为是最重要的，因为它的方向性。超分子合成子的设计要求正确评估非共价分子间力的能量和空间属性，这些力将由给定的分子结构的组装而产生[37］．

多组分体系见证了超分子异质合成子(由不同但互补的官能团形成的合成子)对超分子同质合成子的主导地位，已经在药物分子中建立起来。

给出了共晶体制备中可探索的常见合成子图2．

剑桥结构数据库(CSD)对互补官能团的搜索，量化了homo和heterthons形成过程中所有可能的氢键出现的可能性(倾向性)，Etter的氢键经验规则也有助于预测synthons中的氢键模式[38，39］．

反应物pKa的差异(ΔpKa)也可以作为预测共结晶过程中质子转移的可能性的指南。ΔpKa区域0-3现在被广泛认为是一个不确定的区域，其中可能形成盐或共晶体。一般来说，较大的ΔpKa(大于3)将导致盐的形成，而较小的ΔpKa几乎只会导致共晶的形成[40-43］．

通过对超分子组装的精确控制，可以很好地调节盐/共晶体的溶解度、生物利用度和稳定性[34，35］．与此同时，盐的形成也被用于改善吸湿性(硫胺素与硫酸二乙酰基)、热稳定性(茶碱与异丁醇胺)、感官特性(如长春胺与二辛基琥珀酸磺基)、压缩性、毒理学特征(如卡那霉素与帕莫酸)、减轻注射疼痛(头孢菌素与n -甲基葡胺)和延长药物作用(氨苄西林与二苄基乙二胺)[32］．

Dapaglifazone丙二醇一水，最近被美国fda批准，是第一个在欧洲作为共晶体上市的原料药。

结论

具有不良性质的药物的流行迫使制药工业探索各种方法来优化固体形式。在过去的几十年里，超分子化学为解决原料药开发中的几个问题开辟了新的途径。固态超分子化学不仅有助于拓宽共价键以外的化学领域，而且有助于理解固态化学的基本原理。本文结合医药产品的发展现状和医药工业的需求，总结了多态体、包合物、盐和共晶等不同固体形态的超分子化学的概念。虽然固体状态下的超分子合成已经变得流行，但它还没有达到与溶液化学相同的复杂程度。因此，固体超分子合成给学术界和工业界的研究人员提出了许多亟待解决的挑战。

确认

作者非常感谢新德里大学教育资助委员会(教资会)(F.4-1/2006(BSR)/5-94/2007，日期03-05-2013)的财政援助。

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