合成和抗凝活性C3 - O-alkylated 4-Hydroxycoumarin衍生品

文摘

C3 - O-alkylated 4hydroxycoumarin衍生品从可重复使用的固体超强酸催化剂合成,即硫酸氧化锡(国标)乙酸在回流条件下具有良好的收益率,以红外光谱、1 h和13 c核磁共振和质谱。合成的化合物进行了评估抗凝剂活动。化合物检测抗凝血活性,化合物3 b、3 c、3 d和3 g比标准的重要活动。

关键字

硫酸氧化锡(国标),4-hydroxy香豆素,二级苄醇,二苄O-acetate,抗凝血活性。

介绍

香豆素是一个享有特权的脚手架在杂环化合物,具有广泛的生物活性包括抗生素、抗疟疾、抗真菌、抗病毒和细胞毒性1,2,3 gydF4y2Ba,4,5,6,7,8]。

特别是4-hydroxycoumarins及其衍生物(3-alkylated)诱发大量的利益由于其效用的抗凝血灭鼠剂和抗血栓形成的特工如华法林,brodifacoum, difethialone, bromadiolone, coumatetralone, flocoumafen [9)(图1),也是nonpeptide人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂(10]。C3或O-alkylation 4-hydroxycoumarin无疑是其中最重要的和具有挑战性的反应在合成化学制药工具如上所述,也可以多样化合成3 4-substitued化合物(11,12,13,14]。

延续我们的兴趣发展中新颖的合成方法,特别是碳碳原子键形成合成活性相关的杂环化合物(15),我们最近报告了₄²——/ SnO₂催化C3-alkylation 4-hydroxycoumarin与二级苄醇与O-alkylation O-acetyl化合物(16]。

化学

手里拿着优化反应条件(10 mol %停下来,乙酸,回流),然后,我们评估的范围苄化4-hydroxycoumarin 1使用各种结构不同的反应物(方案1),主要使用苄醇时,未能给出预期的产品。这些结果清楚地表明,直接C3-alkylation 4-hydroxycoumarin成功只有次要的苄基的醇。我们得到相应的C3-alkylated产品产量在70 - 81%,后6 h(条目1 - 3,表1)。当含硝基苄基的介绍了酒精代替溴或甲氧基,反应没有进行。

C3-alkylation 4-hydroxycoumarin与二级苄醇成功之后,我们将我们的注意力转向测试的可行性O-alkylation使用二级苄醋酸纤维素(准备立即为目的)与4-hydroxycoumarin在上述优化条件下反应生成新颖的化合物(条目4 - 7,表1中度至良好的收益率(72 - 85%)在指定的时间。烯醇的羟基被激活的Sn金属通过路易斯酸催化的第三位更亲核。,在O-alkylation,活化羰基乙酸的功能使它的离去基团Sn通过路易斯酸催化氢氧化而形成稳定的碳正离子与烯醇的反应使乙酸作为副产品。

实验部分

国标是根据文献报告准备的。所有熔点测定电热Gallenkamp装置。¹H和¹³C NMR光谱被记录在瓦里安双子座光谱仪300 MHz。那些时光傅里叶变换红外光谱被记录在Nicolet光谱仪。质谱得到7070 h或VG Autospec质谱仪使用LSIMS技术。薄层色谱法(TLC)上执行GF-25U(肛门。科技板块和硅胶glass-backed盘子。常规使用硅胶柱层析法进行100 - 200目。

总体实验过程C3-alkylation O-alkylation 4-hydroxycoumarins

4-hydroxycoumarin的混合物(1、1.0更易)和相应的二苯甲醇/二级O-acetyl化合物(2 g, 1.1更易)在醋酸(10毫升),使(0.1更易)补充道,反应混合物搅拌给定时间(见表1在回流温度下)。完成后的反应(薄层色谱监测),反应混合物加入水。调整pH值中性与碳酸钠,在乙酸乙酯提取。有机相在无水Na2SO4和蒸发真空干燥。残留物被硅胶柱纯化与石油醚/乙酸乙酯(1:3)作为洗脱液负担相应的C3-alkylated / O-alkylated 4-hydroxycoumarin (3 g)。

描述数据为新化合物

3 - (3 - (4-chlorophenyl) 1-phenylallyl) (E) 4-hydroxy-2h-chromen-2-one (3 b):淡黄色固体,议员:168 - 171°C。红外(KBr):ν3327,1674,1626,1611,1494,1393,1200,756厘米¹。¹H NMR (300 MHz, CDCl_{3 gydF4y2Ba}):δ7.81 - -7.72 (m, 2 h), 7.57 - -7.28 (m, 11 h), 6.78 - -6.68 (m, 1 h), 6.48 (d J = 16.4赫兹,1 h), 5.46 (d J = 6赫兹,1 h) ppm。¹³C NMR (100 MHz, CDCl_{3 gydF4y2Ba}):δ162.9,160.9,152.5,140.1,136.2,133.7,132.2,1130.0,128.7,128.2,127.9,127.6,126.6,124.1,123.2,116.5,115.8,106.5,44.0 ppm。女士(ESI):m / z(rel. abund. %) 389 (M⁺,100),391 (M⁺,30)([M + 1]⁺)。

3 - ((E) 1, 3-diphenyl-2-propenyl) 4-hydroxy-2h-2-chromenone (3 c)。白色固体。议员:155 - 157°C。IR (KBr): 3330, 1671, 1624, 1610, 1494, 1392, 1201, 754厘米¹。¹H NMR (CDCl_{3 gydF4y2Ba},400 MHz):δ5.50 (d J = 6.5赫兹,1 h), 6.55 (d J = 16.0赫兹,1 h), 6.81 (dd, J = 6.0, 16.0赫兹,1 h), 7.22 - -7.44 (m, 12 h), 7.50 - -7.55 (m, 1 h), 7.86 (dd, J = 6.8, 8.0赫兹,1 h)。¹³C NMR (CDCl_{3 gydF4y2Ba},100 MHz):δ163.59,161.26,152.78,140.00,136.42,133.83,132.29,129.29,128.77,128.43,128.14,128.11,127.63,126.67,124.18,123.33,116.65,116.09,106.75,44.14。女士(ESI):m / z(rel. abund. %) 355 (M⁺,100)。

4 - (1 - (4-methoxyphenyl)乙氧基的)2 h-chromen-2-one (3 d):米白色固体。议员:180 - 184°C。红外(KBr): 3342、1673、1628、1514、1249厘米¹。¹H NMR (300 MHz, CDCl_{3 gydF4y2Ba}):δ7.70 (dd, J = 8.8赫兹,1 h), 7.48 - -7.52 (m, 2 h), 7.41 (d J = 11.2赫兹,1 h), 7.26 - -7.22 (m, 2 h), 6.99 (d J = 4赫兹,2 h), 6.04(年代,1 h), 4.65 (q, J = 10 Hz, 1 h), 3.79(年代,3 h), 1.60 (d J = 9.6赫兹,3 h)。ppm。¹³C NMR (100 MHz, CDCl_{3 gydF4y2Ba}):δ163.6,159.8,159.1,152.3,133.1,131.7,128.5,123.8,122.6,116.2,116.1,114.9,110.0,55.3,33.6,16.8 ppm。女士(ESI):m / z(rel. abund. %) 297.2 ([M + 1]⁺,100)。

(4)- (E) 1, 3-diphenylallyloxy 2 h-chromen-2-one (3 E):淡黄色固体,议员:132 - 136°C。红外(KBr):ν1678,1626,1613,1501,1394,1203,757厘米¹。¹H NMR (300 MHz, CDCl_{3 gydF4y2Ba}):δ7.78 (d J = 7.2赫兹,1 h), 7.55 (t, J = 8赫兹,1 h), 7.24 - -7.64 (m, 12 h), 6.94 (br, s 1 h), 6.67 (dd, J = 6.4, 9.6赫兹,1 h), 6.52 (d J = 16.4赫兹,1 h), 5.47 (d J = 5.6赫兹,1 h) ppm。¹³C NMR (100 MHz, CDCl_{3 gydF4y2Ba}):δ163.3,161.5,152.4,139.7,136.3,133.9,132.4,129.2,128.7,128.2,128.7,127.7,126.4,124.4,123.1,116.5,115.7,106.4,43.5 ppm。女士(ESI):m / z(rel. abund. %) 355.0 ([M + 1]⁺,100)。

(4)- 1-Phenylethoxy 2 h-chromen-2-one (3 f)。白色固体,议员:214 - 218°C。红外(KBr):ν1669,1621,1492,1401,1218,1168,741厘米¹。¹H NMR (300 MHz, CDCl_{3 gydF4y2Ba}):δ7.64 (d J = 12.4赫兹,1 h), 7.64 - -7.43 (m, 5 h), 7.64 - -7.42 (m, 2 h), 7.23 (dd, J = 10.8赫兹,1 h), 5.99 (br年代,1 h), 4.74 (q, J = 9.6赫兹,1 h), 1.68 (d J = 9.6赫兹,3 h) ppm。¹³C NMR (100 MHz, CDCl_{3 gydF4y2Ba}):δ163.8,160.0,152.6,141.8,132.1,129.8,127.7,127.5,123.9,123.0,116.3,116.2,110.3,34.8,16.8 ppm。女士(ESI):m / z(rel. abund. %) 267.3 ([M + 1]⁺,100)。

4 - (1、2、3,4-tetrahydronaphthalen-4-yloxy) 2 h-chromen-2-one (3 g):白色固体,议员:178 - 180°C。IR (KBr): 2938, 1674, 1628, 1389, 1214, 1148, 751厘米¹。¹H NMR (300 MHz, CDCl_{3 gydF4y2Ba}):δ7.65 (dd, J = 12.8赫兹,1 h), 7.52 (t, 1 h), 7.34 - -7.21 (m, 6 h), 5.78(年代,1 h), 4.60 (t J = 10 Hz 1 h), 2.93 (t, J = 8.8赫兹,2 h), 2.25 - -2.20 (m, 1 h), 1.94 - -1.80 ppm (m, 3 h)。¹³C NMR (100 MHz, CDCl_{3 gydF4y2Ba}):δ164.0,160.3,152.6,138.1,134.7,132.0,130.7,129.4,128.3,127.8,124.1,123.3,116.4,116.1,109.4,36.5,30.3,29.8,22.1 ppm。女士(ESI):m / z(rel. abund. %) 293 ([M + 1]⁺,100)。

药理筛选

抗凝血活性合成的化合物:抗凝活动(3 a-3g针对柠檬酸钠)是评价(标准)白化病老鼠。血液样本收集从刺穿白化大鼠颈动脉。化合物和柠檬酸钠分别被添加到血液(5 ng / ml, 10 ng / ml, 100 ng / ml)。血栓的形成所需的时间进行了测量,结果所示的抗凝活性表2。

化合物3 b和3 d显示最高抗凝活动相比,柠檬酸钠的标准。化合物3 c和3 g显示标准相比几乎类似的活动。几乎所有的化合物被发现更有效的比标准浓度的5 ng / ml。

结论

C3 - O-alkylated 4-hydroxycoumarin衍生物合成使用硫酸氧化锡和抗凝血活性筛选。观察的抗凝活性的结果,得出结论,化合物3 b与cl集团与甲基组和3 d显示的活动相比,所有其他的化合物包括柠檬酸钠标准。化合物3 c和3 g标准相比几乎类似的活动。

确认

拉维博士Varala谢谢教授Rajendra Sahu(导演,AP-IIIT Basar)和r . v . Raja库马尔教授(副校长,RGUKT)对他们的鼓励。Vijay Kotra谢谢教授K。V拉奥(副总理阿奴)对他的鼓励。

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