Indolo-Imidazolone混合分子的合成和抗惊厥的活动

文摘

一系列混合分子组成的吲哚和imidazolone根(4 g和5 A, b)合成,获得有前途的抗惊厥的分子。标题化合物的抗惊厥的活动确定了MES和scPTZ动物模型。神经毒性的研究也进行估计的干扰影响的化合物。大多数化合物显示明显的活动对动物模型而化合物5 a和5 b显示好活动和可以被认为是导致进一步的调查

关键字

吲哚,imidizalolone、老鼠、抗惊厥药物。

总结

一系列的混合分子由吲哚和imidazolone半个(4 g和5 a, b)合成,以获得有前途的抗惊厥的分子。标题化合物的抗惊厥的活动确定了MES和scPTZ动物模型。神经毒性的研究也进行估计的干扰影响的化合物。大多数化合物显示明显的活动对动物模型而化合物5 a和5 b显示好活动和可以被认为是导致进一步的调查。

介绍

各种化合物属于不同的化学类用作抗癫痫药物(1- - - - - -3]。老一辈的临床活动抗癫痫药物来源于乙内酰脲、oxazolidinediones琥珀酰亚胺和glutarimides,可以被定义为一个含有氮杂环系统有一个或两个苯基环和一个或多个羰基化合物(4,5]。化合物来源于iodole据报道,一部分重要的生物活动包括潜在的抗惊厥的活动(6- - - - - -10]。文学的调查显示,imidazolones已经密集调查,因为他们的主题广泛的药理作用,包括抗惊厥的(11- - - - - -14]。他们也被利用作为构建块在合成杂环化合物的潜在利益制药(15]。结合两种不同的生物活性的杂环化合物(混合)半个已经导致了一个分子化合物与协同或增加药理行动(13,14]。

有不同类型的癫痫和他们不是基于单一但起源的多因子的潜在机制。癫痫是一种慢性神经系统疾病,特点是无缘无故的复发癫痫发作(16]。已经假定这些癫痫是由于异常瞬态信号和/或症状,过度或同步大脑的神经活动17]。

在大量的癫痫病遗传或家庭性格在癫痫降水也起着重要的作用。癫痫是通常用药物控制,但不能治愈;超过30 - 40%的人患有癫痫没有发作控制即使最好的药物(3,18]。因此,仍然需要新的抗癫痫药物和搜索继续获得潜在的和更安全的抗惊厥的化合物。

针对这些问题和吲哚衍生物在继续我们的工作19),它被认为值得研究一些新的吲哚在imidazolinone一半,目的是得到有前途的抗惊厥的分子。因此一系列新的混合化合物,indolyl-imidazolone衍生品、合成和测试抗癫痫和神经毒性的活动。

实验

化学

在开放毛细管熔点测定液体石蜡浴,未修正的。红外光谱被记录在溴化钾丸使用优秀的1725 x分光光度计。1 h - NMR光谱被记录在瓦里安e - 360 MHz或力量spectropsin dpx - 300 MHz和四甲基硅烷(TMS)作为内标。缩写的分裂模式如下:年代,单线态;br,广泛的信号;d,紧身上衣;dd,双偶极子;t,三个一组;米,多重态。质谱被记录在Jeol JMS-D 300仪器配备一个JMS 2000数据系统70 eV。光谱数据是一致的分配结构。 Microanalysis of the compounds was done on Perkin-Elmer model 240 analyzer and the values were found in a range of ± 0.4% theoretical value for the element analyzed (C, H, N). The progress of the reactions was monitored on silica gel G plates using iodine vapours as visualizing agent. The starting material, 2-Phenyl-1H-indole (1), was prepared by the condensation of acetophenone with phenyl hydrazine HCl in presence of fused zinc by `Fischer indole reaction "conditions as per the reported method [19]。的产品是结晶由苯获得无色闪亮的雪花2-phenyl-1H-indole(1)物理常数和光谱数据与文献报道值有很好的一致性。

合成2-phenyl-1H-indole-3-carbaldehyde (2):它从2-Phenyl-1H-indole合成(1)通过使用麦尔哈克反应条件(19]。短暂,25毫升无水二甲基甲酰胺(DMF)在0°C搅拌15分钟,然后添加0.01摩尔的磷酰氯是明智和搅拌在0°C的1 h。0.05摩尔1是溶解在无水DMF和添加上面滴明智的甲酰化复杂的解决方案在温度低于10°C。解决方案是温暖35 - 40°C和一直为1.5 h。混合搅拌用水稀释和回流10分钟。解决办法是冷却,保持在一夜之间获得从乙醇结晶的固体产品为无色晶体。收益率报88%,射频(苯:石油醚,宣告)0.31,国会议员。247°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3300 (NH), 3037年,1702 (C = O), 1590人,1560;1 h - nmr (DMSO-d₆,ppm):δ7.33 - -7.76 (m, 8 h, H-4, 5、6的吲哚+ 5 h(苯),8.15 (br、1 h,第7),9.95(年代,¹H, CHO)。女士:m / z 221 m⁺),220 (M - 1), 191 (M-CHO), 165年[M - (HCN + H)]。

合成2-phenyl-4 - [(2-phenyl-indolin-3-yl)亚甲基)oxazol-5(4小时)——(3)[19]:化合物的混合物(2)(0.01摩尔,2.22 g),苯甲酰基甘氨酸(0.01摩尔,1.79 g),融合(0.015摩尔,1.22 g)乙酸钠和乙酸酐(7.15毫升)被放置在一个圆底烧瓶装有氯化钙保护管和加热燃烧器与不断的颤抖。当反应混合物完全液化,转移到一个水浴加热2 h。乙醇(10毫升)添加缓慢冷却反应混合物和内容允许站在一夜之间。固体分离出来是过滤、清洗用热水和丙酮的结晶;橙色的针头,收益率报55%,射频(甲苯:乙酸乙酯:甲酸,5:4:1)0.82,国会议员。210°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3294 (NH), 3020年,1625 (C = O), 1631人,1568;1 h - nmr(δ)(CDCl确证₃);7.45 - -7.66 (m, 13 h, H-4, 5、6两个苯基环吲哚+ 10 h), 7.90 (br、1 h,第7),8.13 (s, 1 h,烯质子)。女士:m / z 364 m⁺),231,220,165。

一般程序合成的1、2、4-trisubstituted-1H-imidazol-5(4小时)——(4 g和5 a - b):克分子数相等的数量(3)(0.01摩尔,3.6 g)和芳香胺/单乙醇胺/乙二胺(0.01摩尔)是融合在一起的油浴1 h。冷却到室温后,碎冰添加到反应混合物给一个固体结晶从溶剂/溶剂混合物给薄层色谱纯晶体。

1,2-Diphenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol-5 (4 h) b (4):橘色晶体,收益率报52%,射频(苯:石油醚,宣告)0.35,一下。247°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3287 (NH), 3041年,1720 (C = O), 1635人,1497;¹核磁共振(CDCl₃);δ7.11 - -7.64 (m, 14 h, H-4, 5、6两个苯基环吲哚+ 10 h的imidazolone一半),7.68 - -7.73 (m, 5 h,吲哚啉苯),7.91 (br、1 h,第7),8.20 (s, 1 h,烯质子)。女士:m / z 439 (m +), 231年,180年。肛门计算的。对于C_30.H₂₁N₃O: C, 81.98;H, 4.82;9.56 N,。发现:C, 82.17;H, 4.80;9.60 N,。

(1)- 4-Chlorophenyl 2-phenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol-5(4小时)——(4 b):暗橙色的晶体,收益率报64%,Rf(苯,丙酮的宣告)0.52,一下。190 - 192°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3303 (NH), 3074年,1726 (C = O), 1648年,1590年,745年(C-Cl);¹核磁共振(CDCl₃17):δ7.08 - -7.72 (m, h, H-4, 5、6吲哚+ 14 h(三苯基环),8.02 (br、1 h,第7),8.21 (s, 1 h,烯质子);MS: m / z(同位素米473/475⁺)、275、214;肛门计算的。对于C_30.H_20.ClN₃O: C, 76.02;H, 4.25;8.87 N,。发现:C, 76.40;H, 4.22;8.81。

(1)- 2-Chlorophenyl 2-phenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol-5 (4 h) -obne (4 c):橘色晶体,收益率报46%,Rf(苯,丙酮的宣告)0.50,一下。210°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3275 (NH), 2997年,1731 (C = O), 1665年,1572年,738年(C-Cl);¹核磁共振(CDCl₃17):δ7.03 - -7.68 (m, h, H-4, 5、6吲哚+ 14 h(三苯基环),7.96 (br、1 h,第7),8.18 (s, 1 h,烯质子);女士:m / z 473/475(同位素m +), 275人,91;肛门计算的。对于C_30.H_20.ClN₃O;C, 76.02;H, 4.25;8.87 N,。发现:C, 76.18;H, 4.20;8.96。

(1)- 4-Methylphenyl 2-phenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol-5(4小时)——(4 d):橘红色闪亮的水晶,收益率报78%,射频(苯:石油醚,宣告)0.46,国会议员。255°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3282 (NH), 3005年,1726 (C = O), 1648人,1592;1 h - nmr (CDCl₃):δ2.43 (3 h, CH₃),6.96 - -7.53 (m, 17 h, H-4, 5、6吲哚+ 14 h(三苯基环),7.92 (br、1 h,第7),8.06 (s, 1 h,烯质子);女士:m / z 453 m⁺)、220、194、165、91;肛门计算的。对于C_31日H₂₃N₃O: C, 82.10: H, 5.11: 9.27 N,。发现C, 82.42;H, 5.00;9.24 N,。

(1)- 2-Methylphenyl 2-phenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol-5(4小时)——(4 e):橙色闪烁晶体,收益率报57%,射频(苯:石油醚,宣告)0.41,一下。272 - 274°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3290 (NH), 2998年,1734 (C = O), 1637人,1583;1 h - nmr (CDCl₃):δ2.15 (3 h, CH₃),6.91 - -7.60 (m, 17 h, H-4, 5、6吲哚+ 14 h(三苯基环),7.77 (br、1 h,第7),7.93 (s, 1 h,烯质子);女士:m / z 453 m⁺)、194、165、91;肛门计算的。对于C_31日H₂₃N₃O;C, 82.10: H, 5.11: 9.27 N,。发现:C, 82.21;H, 4.90;9.22 N,。

(1)- 4-Methoxyphenyl 2-phenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol-5(4小时)——(4):棕色晶体,收益率报64%,射频(苯甲醇,宣告)0.50,国会议员。170°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3312 (NH), 2977年,1726 (C = O), 1616;1493;1 h - nmr (DMSO-d₆):δ3.83 (s, 3 h,哟₃),7.05 - -7.62 (m, 17 h, H-4, 5、6吲哚+ 14 h(三苯基环),7.91 (br、1 h,第7),8.08 (s, 1 h,烯质子),8.31。女士:m / z 469 m⁺)、231、210、77;肛门计算的。对于C_31日H₂₃N₃O₂:C, 79.30;H, 4.94;8.95 N,。发现:C, 79.00;H, 4.92;8.92 N,。

(1)- 2-Methoxyphenyl 2-phenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol-5(4小时)——(4 g):浅黄色彩色水晶,收益率报75%,Rf(苯:甲醇,宣告)0.38,一下。186 - 188°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3278 (NH), 2964年,1730 (C = O), 1632人,1508;1 h - nmr (DMSO-d₆):δ3.91 (s, 3 h,哟₃),7.08 - -7.91 (m, 17 h, H-4, 5、6吲哚+ 14 h(三苯基环),7.88 (br、1 h,第7),8.16 (s, 1 h,烯质子);女士:m / z 469 m⁺)、231、220、210、193、165、77;肛门计算的。对于C_31日H₂₃N₃O₂:C, 79.30;H, 4.94;8.95 N,。发现:C, 79.26;H, 4.88;8.97 N,。

(1)- 2-Hydroxyethyl 2-phenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol-5(4小时)——(5):黄色晶体,收益率报92%,射频(甲苯:乙酸乙酯:甲酸,5:4:1)0.49,国会议员。204°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3290 (NH), 3007年,1725 (C = O), 1627人,1492;¹核磁共振(DMSO-d₆):δ3.37 (t, 2 h, -N-CH₂-),3.92 (m, 2 h, ch₂-哦),6.96 - -7.68(米、13 h、H-4, 5、6两个苯基环吲哚+ 10 h), 7.82 (br、1 h,第7),8.11 (s, 1 h,烯质子);女士:m / z 407 m⁺)、231、206、165、148、77;肛门计算的。对于C₂₆H₂₁N₃O₂:C, 76.64;H, 5.19;10.31 N,。发现:C, 76.42;H, 5.00;10.22 N,。

(1)- 2-Aminoethyl 2-phenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol-5(4小时)——(5 b):红色晶体,收益率报50%,射频(苯:石油醚,宣告)0.42,一下。274 - 276°C;红外(cm⁻¹,KBr): 3476、3290 (NH), 3007年,1725 (C = O), 1627年,1492;¹核磁共振(DMSO-d₆):δ3.48 (t, 2 h, -N-CH₂-),3.94 (m, 2 h, ch₂nh₂),4.38 (br, 2 h,在北半球₂),7.13 - -7.59(米、13 h、H-4, 5、6两个苯基环吲哚+ 10 h), 7.85 (br、1 h,第7),8.18 (s, 1 h,烯质子);女士:406 (m (m / z)⁺)、205、165、77;肛门计算的。对于C₂₆H₂₂N₄O: C, 76.83;H, 5.46;13.78 N,。发现:C, 76.62;H, 5.23;13.56 N,。

药理学

标题化合物的抗惊厥的活动结果(4 g & 5 a, b)对小鼠使用MES和scPTZ模型进行了总结表1连同神经毒性数据。获得的信息不受欢迎的副作用,受到高度和适度活跃的化合物神经毒性(rotorod)测试。瑞士白化小鼠的体重25 - 30 g。动物们被安置在室温25±2°C下12 h光/ 12 h黑暗周期与免费的食物和水随意。前进行了研究机构动物伦理委员会的批准(IAEC)和最大的护理是确保动物是最人道的和可接受的方式治疗。食物和水是撤销之前的实验。所有的化合物溶解在聚乙二醇。化合物的剂量管理ip 30, 100和300毫克/公斤老鼠。活动建立了利用MES和scPTZ测试根据抗癫痫的协议药物开发程序(ADD),癫痫分支,国家卫生研究所的贝塞斯达,医学博士,美国(20.,21]。

最大电休克发作(MES)测试

老鼠凯利交付最大电休克50 mA前24小时;60赫兹和0.2年代期间通过角膜电极。下降0.9%的氯化钠是灌输给每只眼睛之前的应用电极为了防止动物的死亡。废除后肢主音的伸肌部分发作在一半以上的动物被定义为保护。

皮下Pentylenetetrazole测试(scPTZ)

scPTZ测试使用一剂pentylenetetrazole 70毫克/公斤。这引起阵发性发作持续一段至少5秒。测试化合物在三个分级剂量即30,100和300毫克/公斤ip。在预期时间惊厥剂进行皮下注射。动物被观察到在30分钟。没有阵发性痉挛一半以上的动物观察到的时间表示一种化合物的能力,废除pentylenetetrazole对癫痫发作阈值的影响。

神经毒性(NT)评估

运动损伤最小测量rotorod在老鼠身上的试验(22]。老鼠训练继续加速rotorod旋转10 rpm的直径3.2厘米。神经毒性是表示动物的能力保持平衡在杆至少一分钟三种试验。50%的动物的剂量能平衡自己,从确定旋转杆掉了下来。

结果与讨论

化学

合成的协议indolyl-imidazolones提出了方案1。起始化合物,2-Phenyl-1H-indole (1), 2-phenyl-1H-indole-3-carbaldehyde(2)被报道后准备方法(19]。反应的化合物(2)与苯甲酰乙酸酐中甘氨酸的存在融合给2-phenyl-4乙酸钠- [(2-phenyl-indolin-3-yl)亚甲基)oxazol-5 (4 h) -(3)之一。在融合与芳香胺化合物(3)/单乙醇胺/乙二胺的9个1、2,4-trisubstituted - 1 h-imidazol-5 (4 h)的(4 g和5 a, b)。合成化合物的结构确认的基础上,其元素分析和光谱数据(IR, 1 h NMR和质量)的结果。

所有化合物的红外光谱数据,显示峰值每约1650 (C = O), 3200厘米(NH伸展)⁻¹。在核磁共振谱(1 h - nmr, ppm),化合物的质子信号各自的验证的基础上,他们的化学变化和显示在适当的δ值特征峰。化合物的结构进一步得到质谱数据的支持。元素数据C, H和N被发现在±0.4%的理论价值。

药理学

标题化合物的抗惊厥的活动评价进行反对两个癫痫模型即MES和scPTZ。所有的化合物显示出令人鼓舞的抗惊厥的活动。化合物5 a和5 b是高度活跃的对MES测试水平剂量30毫克/公斤0.5 h时间间隔表明预防癫痫的能力传播以相对较低的剂量。化合物表现出温和的保护MES模型100毫克/公斤包括4 d, 4 e, f和4 g为0.5 h。因此大多数化合物显示出令人鼓舞的抗惊厥的活动0.5 h区间表明他们快速的开始和持续时间短的行动。

在chemo-shock研究中,这些化合物表现出相当大的活动在MES测试中,选择scPTZ研究。化合物4 f和5 0.5 h后发现是活跃的药物管理局的剂量100毫克/公斤。在神经毒性研究中,rotorod测试是用来评估干扰效果的化合物,化合物4 d和5 b略神经毒素和其他化合物没有显示神经毒性(表1)。

这些数据表明存在2-hydroxyethyl或2-aminoethyl地位imidazolone环(5 a和5 b)与潜在的抗惊厥的活动。更换这些团体由substituted-phenyl环的位置1 imidazolinone环导致减少活动。

结论

总之,目前的研究显示indolo-imidazolone衍生品的抗惊厥的潜力(4 g和5 a, b)。在新衍生品两种化合物,1 - (2-hydroxyethyl) 2-phenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol - 5(4小时)——(5)和1 - (2-aminoethyl) 2-phenyl-4 - [(2-phenylindolin-3-yl)亚甲基]1 h-imidazol-5(4小时)——(5 b)成为铅化合物。存在2-hydroxyethyl或2-aminoethyl imidazolone地位的环indolo-imidazoles的抗惊厥的活动增加。可想而知,衍生品展示重大活动可以进一步修改表现出更好的效力比标准的药物。

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