合成及抗菌活性的新(Z) 2 - ((5 - (4-Hydroxybenzylidene) 4-oxo-4 5 Dihydrothiazol-2-Yl)氨基)酸及其衍生物

文摘

一系列(Z) 2 - (5 - (4-hydroxybenzylidene) 4-oxo-4 5-dihydrothiazol - 2-yl)氨基)酸及其衍生物合成了适当2-thioxothiazolidin-4-one使用亲核取代和诺文葛耳凝结。所有化合物的合成,表征和筛选抗菌活性对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌和氨苄青霉素和环丙沙星作为标准药物。根据结果所有化合物显示了良好的适度活动对所有应变测试,兼容氨苄青霉素但低于环丙沙星。在这些化合物(6 c)显示了很好的和温和的活动作为比较标准药物对金黄色葡萄球菌和革兰氏阳性细菌b . subtilus。一些最有效的化合物,即(6 b、6 h和6 j)具有选择性的抗菌活性。

关键字

2-Thioxothiazolidin-4-One诺文葛耳凝结,氨基酸,抗菌活性。

介绍

现在一天细菌和真菌感染的治疗仍然是一个非常具有挑战性的治疗问题,因为新兴传染病和越来越多的微生物病原体耐多药。尽管许多抗生素和化学疗法可用的,旧的和新的耐药菌株的出现在过去的二十年构成实质性的非常必要的新类抗菌药物(1,2,3]。化合物包含2-thioxothiazolidin - 4号(绕丹宁)及其衍生物也被报道表现出广泛的生物活性,如抗菌(4,5),抗糖尿病的(6),抗真菌(7,8),抗癌(9),抗结核的(10,11),抗艾滋病毒(12- - - - - -14),杀寄生虫药(15),催眠(16),抗增殖代理(17,18]。绕丹宁已经50多年了,所以有几次试图设计基于这个杂环的抗菌药物。有各种各样的报告可以在绕丹宁衍生品作为抗菌药物(19,20.,21]。这些报告表明,链包含自由羧基绕丹宁核是重要的抗菌活性的观察水平(22,23]。有鉴于此,我们发起了一个项目合成绕丹宁衍生品有氨基酸链抗菌剂的制备混合分子有报道的类似功能强大的抗菌药物(图1)。

在继续我们的工作24- - - - - -26),生物活性化合物的合成,合成一些rodanine类似物。鉴于上述事实,绕丹宁衍生物合成(Z) 2 - ((5 - (4-hydroxybenzylidene) 4-oxo-4 5 - dihydrothiazol-2-yl)氨基)氨基)酸(6 l)。(3、4、6 l)的化合物具有不同的光谱分析技术,筛选对致病性菌株体外抗菌活动如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白念珠菌、a . flavus a尼日尔的物种。合成化合物的基础上characterizeTAAd红外光谱、1 h核磁共振和质谱数据(4- - - - - -7]。

实验

4-hydroxybenzaldehyde绕丹宁(2-thioxothiazolidin-4-one),无水醋酸钠、三乙胺、二氯甲烷、碘甲烷和各种溶剂是商用。主要的化学物质从西格玛奥德里奇和Avra实验室购买。课程是由薄层色谱监测反应硅胶预镀F254默克盘子。开发板检查与紫外线灯(254海里)。红外光谱被记录在傅立叶变换红外(力量)。熔点是记录在SRS Optimelt,熔点仪,未修正的。1 h NMR光谱(我,ppm)记录在DMSO-d6解决方案Varian-Mercury 400 MHz光谱仪使用四甲基硅烷作为内部参考。化学变化报告为Ippm单位。以下缩写使用;单线态(s),紧身上衣(d),三个一组(t)四方(q),多重态(m)和广泛(br)。 13C NMR spectra were recorded in DMSO-d6 solutions on a Bruker Avance II 400 spectrometer at 400 MHz using tetramethylsilane as the internal reference. Mass spectra were taken with Micromass-QUATTRO-II of WATER mass spectrometer.

(Z)的合成5 - (4-hydroxybenzylidene) 2-thioxothiazolidin-4-one (3)

在100毫升圆底烧瓶,克分子数相等的数量的绕丹宁(1更易),无水乙酸钠(1更易)添加在冰醋酸(5毫升)和4-hydroxybenzaldehyde添加到反应混合物。混合搅拌回流条件下6 h。被薄层色谱监测反应的进展(20%乙酸乙酯:正己烷)。完成后的反应,反应混合物倒入冰水。沉淀过滤,用水洗(3×10毫升),晒干,再结晶纯化的乙醇作为溶剂给80%的收益率。

(Z)的合成5 - (4-hydroxybenzylidene) 2 - (methylthio) thiazol-4(5小时)——(4)

100毫升圆底烧瓶,化合物(3)(1更易)三乙胺(1.5更易)添加在二氯甲烷在室温下(5毫升)。搅拌与碘甲烷反应混合物(1.5更易)添加了4分钟后,在室温下搅拌2 h。的进步是由薄层色谱监测反应(10%氯仿:甲醇)。反应完成后的反应混合物都集中在真空内。残留是用水洗(3×15毫升)承担原油产品。原油产品是再结晶用乙醇作为溶剂给收益率在82%。

(Z)的合成2 - (5 - (4-hydroxybenzylidene) 4-oxo-4 5-dihydrothiazol-2-yl)氨基)氨基)酸(6 l)

50毫升圆底烧瓶,化合物(4)(1更易)氨基酸(5 l)(1.5更易)催化量的碳酸钾(K2CO3)(1.5更易)中添加乙醇和水(1:1 v / v)和在室温下搅拌30-55分钟。的进步是由薄层色谱监测反应(10%氯仿:甲醇)。反应完成后的反应混合物都集中在真空内。残留是用水洗(3×15毫升)承担原油产品。化合物(6 l)乙醇重结晶和孤立的黄色固体。

结果与讨论

化学

化合物(3)当时受到适当的绕丹宁诺文葛耳凝结,而自己被合成使用报告的过程(27,28),提供新的系列目标化合物(6 l)。所需的化合物的结构经IR, 1 h NMR, 13 c核磁共振,质谱分析。(Z) 5 - (4-hydroxybenzylidene)——2-thioxothiazolidin-4-one(3)准备在突出良好的收益率相应的杂环之间通过诺文葛耳凝结核绕丹宁和4-hydroxybenzaldehyde (方案1)。

基于2-thioxothiazolidin-4-one化合物合成了回流与醋酸钠作为基础和冰醋酸作为催化剂。理论上E和Z几何异构体的环外的双键(CH = C) 5-benzylidene衍生品(3)是有可能的。(Z)的红外光谱5 - (4-hydroxybenzylidene) 2-thioxothiazolidin-4-one(3),在1672 cm - 1表现出强烈的吸收带,是由于羰基。质谱揭示了分子离子峰在m / z = 237 (m + H)对应于一个分子式C10H7NO2S2。1 h NMR谱的化合物(3)只显示一个信号methyne质子的范围我7.70 ppm,较低的字段值比预期的采用,这是强烈表明,化合物Z-configuration。单晶的隔离某些化合物允许我们证实假设结构包括Z-configuration通过单晶x射线衍射分析(29日,30.]。化合物(4)合成(方案1)从化合物(3)和所需的化合物的结构经光谱分析。的红外光谱(Z) 5 - (4-hydroxybenzylidene) 2 - (methylthio) thiazol-4(5小时)——(4),在1694 cm - 1表现出强烈的吸收带,是由于羰基。质谱揭示了分子离子峰在m / z = 252 (m + H)对应于一个分子式C11H9NO2S2。1 h NMR谱的化合物(4)只显示一个信号methyne质子的范围我7.70 ppm,附加硫甲基质子显示了单线态范围我2.71 ppm。我们合成的一系列小说(Z) 2 - ((5 - (4-hydroxybenzylidene) 4-oxo-4 5-dihydrothiazol-2-yl)氨基)酸(6 l) (方案2)从化合物(4)位移的亚磺酰基组的氨基酸甲酯C2 thiazolone环的位置。(6 l)所需的化合物的结构经IR, 1 h NMR, 13 c核磁共振,质谱分析。的红外光谱(Z) - 2 - ((5 - (4-hydroxybenzylidene) 4-oxo-4 5-dihydrothiazol-2-yl)氨基)丙酸(6),在1732 cm - 1表现出强烈的吸收带,是由于羧基和羰基3386 cm - 1由于羟基羧基。分子离子峰的质谱显示293.05 m / z = (m + H)对应于一个分子式C13H12N2O4S。他们的1 h NMR光谱显示的信号(6)作为一个代表性的例子,显示一个信号methyne质子的范围我7.70 ppm,苯基环质子显示了多重态范围7.30 - -7.66 ppm,甲基质子的显示范围的紧身上衣我1.25 - -1.42 ppm,毗邻羧酸质子显示四方的我4.51 - -4.85 ppm,羧酸质子显示单线态的我14.13 ppm (表1)。

抗菌活性

所有的合成化合物(3、4和6 l)筛查对两种革兰氏阳性细菌的体外抗菌活性;枯草芽孢杆菌(ncim - 2063)和金黄色葡萄球菌(ncim - 2901),一个革兰氏阴性细菌;大肠杆菌(ncim - 2256)和三个真菌菌株;白色念珠菌(ncim - 3471),黄曲霉(ncim - 539)和黑曲霉(ncim - 1196)。化合物的抗菌活性是监控通过观察它们的最小抑制浓度(麦克风,μg /毫升)如前所述[31日,32,33通过与环丙沙星肉汤稀释法和氨苄青霉素控制药物。而抗真菌研究是由标准琼脂稀释法氟康唑和咪康唑用作控制药物。甲醇作为溶剂控制抗菌和抗真菌的测试(表2)。

存在系列的合成化合物显示了各种抗菌活性,从广泛活跃分子对大多数细菌和真菌菌株进行窄谱的化合物,活动只针对一个菌株。在系列化合物(6 b、6克、6 h和6 j)发现最活跃分子和他们特定的对革兰氏阳性细菌,金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌。化合物(6 j)是更积极的(5.5和6.0的麦克风μg /毫升分别对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌)比两个标准中使用的实验,而化合物(6 g和6 h)(7.2和10μg /毫升的麦克风对金黄色葡萄球菌和麦克风对枯草芽孢杆菌6.0和10μg /毫升)有更好的活动,但很少低于环丙沙星和比较的活动如氨苄青霉素。化合物(6 b、6 c)有更好的活动都比较标准的药物,更重要的是,他们在本质上是广谱的,显示了活动对大多数细菌和真菌菌株检测未显示的其他系列的分子;都积极与细菌金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌,真菌白念珠菌、a . flavus尼日尔。另一方面化合物(6 d, 6 e和6 f)发现窄谱分子,剩余系列的化合物(3、4、6、6我6 k,和6 l)有很高的MIC值,因此他们不活跃的抗菌药物。很有趣发现细菌大肠杆菌抵抗所有化合物,表明系列的分子可能对革兰氏阴性细菌不活跃。

结构活性关系(SAR)

抗菌药物筛选的结果展示了一些明确的和有趣的事实的构效关系(SAR)合成thiazolone一半。在大多数情况下,依赖活动概要结构分子的修改是明确的和迷人的。由于不同类型的氨基酸和活动分子的变化也直接由结构性变化。结构与活性关系的重要亮点如下

烷烃链的影响:

在目前的研究中很明显,活动分子的强烈影响的分支模式和链烷烃链的长度。附件的甲基C2位置thiazolone一半(6)使分子活性与细菌和真菌菌株可能是由于它的体积小和电子捐赠效果。

影响烷烃羟基链:

化合物(6 g和6升)含有烷烃链与羟基与不同的位置。替换由羟甲基(6克)C2位置thiazolone一部分分子选择性活性对革兰氏阳性细菌,金黄色葡萄球菌,而替代了1-hydroxyethyl (6 l),然而,使分子活动。

杂环的影响:

替换由phenylmethyl (6 d)在thiazolone一半给不活跃分子对金黄色葡萄球菌,枯草芽孢杆菌,尼日尔和白念珠菌,不是标准的药物。而4-hydroxyphenyl (6 k)替换使分子活动。这只观察清楚地表明,苯基环给不活跃分子和添加羟基位置4原因失去在这个活动。

杂环的影响:

化合物(6 j)包含methyl-imidazole环在thiazolone一部分使分子特别活跃对革兰氏阳性细菌枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌。

含硫的影响组:

化合物(6 e)与终端methylthio集团是不活跃的应变,但含巯基的化合物(6 h)与终端显示特异性活性对革兰氏阳性细菌枯草芽孢杆菌。

结论

总之,我们现在研究的目标是合成和研究一些新的(Z)的强有力的抗菌活动2 - ((5 - (4-hydroxybenzylidene) 4-oxo-4 5-dihydrothiazol-2-yl)氨基)酸希望发现新结构,可以作为有效的抗菌药物。验证了我们的目标的合成thiazolone一半,不同类型的氨基酸连接在C2位置thiazolone一半,这对增强抗菌活动非常有效。我们的研究结果清楚地表明取代thiazolone表现出良好的抗菌活性。

确认

作者感谢主管,部门的化学技术,Babasaheb安贝德卡Marathwada大学博士,奥兰加巴德431004 (MS),印度提供实验室设备。

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