研究与评论在药学和制药雷竞技苹果下载科学
菜单e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
秀杰刘1*王庆,曹国伟1,小王2 gydF4y2Ba,清张翔1,刘凯1
化学与化学工程学院,天津科技大学,天津300384年,中国的公关
应用化学、哈尔滨工业大学、哈尔滨,黑龙江,150001年中国的公关
收到日期:2014年9月23日接受日期:2015年2月11日发表日期:2015年3月21日
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isosterism原则和新抗血小板聚集药物用途,19 N, N ' di (3-substitutedphenyl) 4-methoxylbenzene-1 3-disulfonamides系列2两步合成的反应包括氯磺化和氨解作用。有体外抗血小板聚集的活动是由出生的测试和评估相比,其结构类似物的4-methoxyisophthalamides系列1。系列2筛选结果,化合物4 n活动和最高7化合物(4 b, d, 4 g, 4 h, 4 j, 4 n和3 h)有更高的活动比控制药物Picotamide和阿司匹林。
N, N ' di (3-substituted-phenyl) 4 - methoxylbenzene-1 3-disulfonamides,活动在体外抗血小板聚合,合成
血小板聚集是最重要的因素之一,血栓性疾病的发展,在血栓形成过程中扮演着重要的角色(血栓形成)1- - - - - -3]。Picotamide (图1),也称为N, N ' bis (3-pycolyl) 4-methoxylisophthalamide,是一种抗血小板药物双重抑制作用,其抑制凝血恶烷(酸2 gydF4y2Ba)受体和酸2 gydF4y2Ba合酶和方差与阿司匹林,不影响内皮prostacylin (PGI2 gydF4y2Ba)生产4]。在寻找新型抗血小板聚集药物的目的,自2000年以来,我们已经进行了抗血小板聚集活性的研究各种系列的isophthalamides系列1 (图1),它的结构类似物Picotamide并通过取代合成两个Picotamide 3-pycolyl团体,两个氮原子取代苯基基团。和一些化合物抗血小板聚集的活动表现出高于picotamide [5]。2005年之后,在延续我们的利息相关化合物的合成N, N ' -disubstitutedphenyl-4-methoxyl-benzene-1 3-disulfonamidesseries系列2 (图1)[6- - - - - -8),它是基于benzene-1, 3-disulfonamide isophthalamide等排性的。为了进一步研究结构与活性关系(SAR)的benzene-1 3-disulfonamides在抗血小板聚集,特别是影响不同的间位substitutedphenyl组抗血小板聚集活动,18 N, N ' di (3-substitutedphenyl) 4-methoxybenzene-1 3-disulfonamides及其合成在体外抗血小板聚集的活动是由二磷酸腺苷(ADP)诱导筛选使用的方法在本文中出生的。此外,比较的在体外抗血小板聚集的活动相同的替换附加到相同的位置之间的两个侧链苯环系列1和2,分别。这些目标化合物的化学结构经红外光谱、1h - nmr、米(图1)。
图1所示。Isophthalamides Picotamide结构(1)(2)和Benzene-1 3-disulfonamides (3)。
根据抗血小板机制和基于bioisosterism的原则,磺酰集团是一个羰基等排物和磺酰胺的bioisostere酰胺。为了实现指令的影响不同的取代基环抗血小板聚集活动,每个目标化合物2系列设计。首先,4-methoxy群系列1仍保持在同一系列2的四工位。其次,每个系列2包含两个两个苯环侧链取代磺酰组织相应的两个羰基系列1组。
第三,有两间位取代基单取代苯基团体包括氢和其他十二个[F, Cl, Br,我,CH3CH (CH3)2 gydF4y2Ba,COCH3,没有)2 gydF4y2Ba哟,3OCH)2 gydF4y2BaCH3哟,2 gydF4y2Ba羧基,OCF3更换系列1的两个苯组,分别。13 N, N ' di (3-monosubstitutedphenyl) 4-methoxybenzene-1 3-disulfonamides (2 a-2m)设计,提供一个机会来研究空间因素的影响,如烷基(CH3CH (CH3)2 gydF4y2Ba和烷氧基的哟3哟,2 gydF4y2BaCH3]取代化合物命名2 f, 2 g和2 j, 2 k;和电子因素如硝基(其中一个最强大的吸电子)以及卤化物(F, Cl或Br)抗血小板聚集活动的不同位置的两个侧苯基环。第四,将另一个卤(F, Cl或Br)的四工位monohalide苯组,5 N, N ' di (3 4-disubstitutedphenyl) 4-methoxybenzene-1 3 - disulfonamides (2 n-2r)系列2的设计为了研究另一个卤化物在活动的影响。我们设计了同样的路线合成目标化合物2的a-2r一样遵循报告(方案1)9]。路线我们选择取决于便利等因素,费用,和预期收益率的目标分子。苯甲醚的反应与氯磺酸生产4-methoxybenzene-1 4, 3-disulfonyl氯5,然后在室温下反应容易与mono-substituted-anilines在四氢呋喃和三乙胺生产所需的磺酰胺产品2 a-2m收益良好。5与dihalidesubstituted-anilines反应在四氢呋喃和三乙胺2 n-2r生产磺胺类药。方案1中的两个b和c的反应进行的一些基础服务中和HX形成的反应和原油产量的磺胺类药几乎超过90%(方案1)。
方案1。目标化合物的合成路线。试剂和条件:(一)ClSO2 gydF4y2Ba哦,SOCl会2 gydF4y2Ba,CH2 gydF4y2BaCl2 gydF4y2Ba、氯化钠、DMF 40°C, 60°C, 9 h;(b) ArNH2 gydF4y2Ba、吡啶、EAC r。t, 24小时;(c) ArNH2 gydF4y2Ba6、吡啶、EAC 60°C, h。
熔点测定与Kofler显微熔点测定仪没有纠正;红外光谱被记录在1700年红外红外分光光度计和cm - 1表达;1核磁共振光谱被记录在一个力量- 400 mhz光谱仪溶解在溶剂(DMSO / CDCl3/ CD3COCD3)与TMS内部标准(化学位移δppm)测定;质谱测定在Xevo GZQ-Tof vhr质谱仪。得到的目标化合物的合成(方案1)9]。化合物2 a-2m获得以下描述的典型过程。
二氯化4-methoxylisophthaloyl的解决方案(0.93克,4.0更易)内无水四氢呋喃(15.0毫升)添加吡啶(1.0毫升)和3-acetylaniline(1.08克,8.0更易)。混合物在室温下反应24小时后在快速连续搅拌,然后回流4 - 8 h (TLC)监控的解决方案。解决方案集中在真空和残留甲醇-水给重结晶化合物2 h(60.0%)、国会议员:225 - 227°C。同样的,化合物2 a-2g和2 i-2m也可以实现当化合物2 n-2r准备在室温下1H,然后回流60°C 6 H (TLC)监控。(表1)列出了目标化合物的物理性质和光谱数据系列2。
| 不。 | 国会议员(°C) | 收益率(%) | 女士(m / z) | 1 h - nmrδ(J / Hz) | 红外(KBr,厘米1) |
|---|---|---|---|---|---|
| 2 | 210 - 212 | 75.0% | 419年[M + H] + | (DMSO); 9.03 (d, 2 h, 2-2 gydF4y2BaNH -), 8.24 (s IH Ar-H J = 1.6 hz), 7.81 (dd, 1 h, Ar-H, J = 8.0, 1.6赫兹).7.23 (m, 7 h, c6H5-),7.10 (d、3 h - c6H5-).7.08 (d, 1 h, Ar-H J = 9.6 hz) .4.02 (s, 3 h,哟3); |
3238.2,1593.7,1486.3,1160.6,758.9; |
| 2 b | 200 - 202 | 60% | 456年[M + H]+ | (CD3强迫症3):4.05 (3 h,哟3),6.81 - -7.31 (m, 8 h, 2摄氏度6H4-),6.97 (d H, H-5), 7.94 (dd、H、6), 8.30 (d H, 2), 9.36 (d, 2 H, 2NH); | 3257.6,1615.3,1593.1,1485.7,1323.2,1285.4,1160.4,852.8,824.6,778.8; |
| 2摄氏度 | 189 - 191 | 65% | 495年[M + H]+ | (CD3强迫症3):4.05 (3 h,哟3),7.06 - -7.28 (m, 8 h, 2摄氏度6H4),7.31 (d H, H-5), 7.94 (dd、H、6), 8.29 (d H, 2), 9.31 (s, 2 H, 2nh); | 3238.9,1593.4,1473.5,1332.9,1284.2,1153.3,862.6,821.0,780.6; |
| 二维 | 208 - 210 | 68% | 605年[M + H]+ | (CD3强迫症3):4.05 (3 h,哟3),7.06 - -7.28 (m, 8 h, 2摄氏度6H4-),7.33 (d H, H-5), 7.94 (dd、H、6), 8.29 (d H, 2), 9.31 (s, 2 H, 2nh); | 3237.2,1592.4,1473.0,1336.2,1284.0,1153.1,861.7,820.7,779.9; |
| 2 e | 205 - 207 | 70% | 610年[M + H]+ | (CD3强迫症3):9.22 (s, 2 H, 2nh), 8.28 (d H, 2) 7.01 - -7.60 (m, 8 H, 2- c6H4),7.33 (d H, H-5), 7.92 (dd、H、6), 4.05 (s, 3 H,哟3); | 3333.1,2922.1,1588.7,1541.2,1493.4,1477.6,1307.0,1272.5,854.3 827.5,781.9,758.5; |
| 2 f | 204 - 206 | 58% | 432年[M + H]+ | (DMSO): 10.23 (d, 2 h, 2-NH), 8.19 (d, 1 h, benzene-H), 7.82 (d, 1 h, benzene-H), 7.27 (d, 1 h, benzene-H), 7.03 (m, 2 h, nhc6H4-),6.81 (m, 6 h, nhc6H4),3.92 (s, 3 h,哟3),2.16 (d, 6 h, 2ch3); | 3235.7,1610.7,1592.0,1485.0,1439.0,1324.8,1251.0,1163.5,1064.5,832.7,764.6,697.2,887.3; |
| 2 g | 221 - 223 | 58% | 488年[M + H]+ | (DMSO): 3.90 (3 h,哟3),3.90 (2 h, ch2 gydF4y2Ba-),3.99 (2 h, ch2 gydF4y2Ba-),6.57 - -7.23 (m, 18 h, 2- c6H4- 2- c6H5),7.30 (d, IH H-5), 7.77 (dd.1H - 6), 7.95 (d, 1 H, 2), 9.68 (s、H -2 gydF4y2BaNH -) 9.70 (s、H -2 gydF4y2BaNH -); | 3433.5,3259.0,1589.1,1491.6,1453.5,1395.7,1330.2,1168.6,1284.2,1233.3,1065.5,851.6,823.2,735.2; |
| 2 h | 225 - 227 | 60% | 539年[M + H]+ | (CD3强迫症3):9.30 (s, 2 h, 2nh -), 8.26 (d, 1 h, benzene-H), 7.92 (q, 1 h, benzene-H), 7.78 (2 h, nhc6H4-),7.71 (m, 2 h, nhc6H4-),7.35 (m, 6 h, benzene-H), 4.06 (s, 3 h,哟3),2.51 (d, 6 h, 2ch3); | 3263.0,1684.4,1590.4,1484.0,1258.5,835.0,796.3; |
| 2我 | 211 - 213 | 72% | 478年[M + H]+ | (CD3强迫症3):9.63 (s, 1 h, nh -), 8.30 (d, 1 h, benzene-H), 8.07 (d, 2 h, nhc6H4-),7.99 (q, 1 h, benzene-H), 7.94 (s, 1 h, nhc6H4-),7.88 (d, 1 h, nhc6H4),7.60 (d, 1 h, nhc6H4-),7.52 (m, 3 h, nhc6H4),7.33 (d, 1 h, benzene-H), 4.04 (s, 3 h,哟3); | 3246.9,1592.1,1532.7,1484.3,1345.0,1232.8,1064.8,841.7,736.5,694.0; |
| 2 j | 155 - 157 | 63% | 423年[M + H]+ | 一个¯¼DMSO): 3.641(年代,6 h, 2哟3),3.961 (s, 3 h,哟3),6.533 - -7.132 (m, 8 h, 2- c6H4-),7.291 (d H, H-5), 7.896 (dd、H、6), 8.219 (d H, 2), 10.302 (s H -2 gydF4y2BaNH -), 10.372 (s、H -2 gydF4y2BaNH -); | 3224.54,2948.95,2833.78,1593.79,1398.16,1332.80,1157.27,1040.50,966.99,834.17,766.34; |
| 2 k | 83 - 85 | 36.4% | 478年[M + H]+ | (CDCl3) 1.332 (t, 6 h, 2ch3), 3.923 (m, 4 h, 2个-OCH2 -), 4.001 (s, 3 h,哟3),6.435 - -7.033 (m, 8 h, c6H4-),7.552 (s、H、H-5), 7.866 (dd、H、6), 8.415 (d H, 2); | 3259.96,2981.12,1607.41,1591.98,1482.98,1400.39,1330.16,1150.55,913.33,862.10,773.66; |
| 2 l | 158 - 160 | 24% | 572年[M + H]+ | (CD3强迫症3):8.30 (d, 1 h, benzene-H), 7.86 (d, 1 h, benzene-H), 7.23 (d, 1 h, Ar-H), 7.13 (m, 2 h, Ar-H), 6.84 (m, 2 h, Ar-H), 6.71 (s, 1 h, benzene-H), 6.69 (m, 3 h, Ar-H), 4.68 (s, 2 h, -OCH2 -), 4.66 (s, 2 h, ch2 -), 4.07 (m, 1 h, nh), 4.06 (m, 1 h, nh), 4.05 (s, 3 h,哟3); | ,773.3,722.8,840.4 3253.3,1735.7,1594.3,1486.3,1332.9,1152.1,573.9; |
| 2米 | 145 - 147 | 61.9% | 539年[M + H]+ | (CD3强迫症3):4.04 (3 h,哟3),7.07 - -7.33 (m, 8 h, 2- c6H4-),7.33 (m, 1 h, H-5), 7.92 (d, 1 h - 6), 8.29 (s, 1 h, 2), 9.39 (2 s, 2 h,-2 gydF4y2BaNH -); | 3420.5,3262.1,1615.2,1593.8,1487.2,1262.3,1339.3,1171.4,1217.5,1006.6; |
| 2 n | 220 - 222 | 67% | 525年[M + H]+ | (CDCl3):8.28 (d, 1 h, Ar-H J = 2.9 Hz), 7.83 (dd, 1 h, Ar-H, J = 2.6, 8.7赫兹),7.13 (m, 2 h, 2-2 gydF4y2BaNH -), 7.05 (d, 1 h, Ar-H J = 5.6 Hz),¢7.11 (6.66 m, 6 h, 2- c6H3-),4.08 (s, 3 h,哟3); | 3 231.8,1 592.2,1 499.3,329.6,167.2,264.4,1 062.3; |
| 2 o | 178 - 180 | 36% | 612年[M + H]+ | (CD3强迫症3):10.01 (s, 1 h, nh -), 8.57¯¼d, 1 h, benzene-HA¯¼,8.22¯¼dd, 1 h, benzene-HA¯¼,8.02 (m, 2 h, -CONHPh-H), 7.62 (m, 2 h, -CONHPh-H), 7.58 (m, 1 h, -CONHPh-H), 7.53 (m, 1 h, -CONHPh-H), 7.39 (d, 1 h, benzene-H), 4.17 (s, 3 h,哟3); | 3439.3,1602.1,1536.7,1490.3,1267.3; |
| 2 p | 178 - 180 | 57% | 491年[M + H]+ | (DMSO-d6): 8.93 (d, 1 h, Ar-H J = 2.6 Hz), 8.19 (dd, 1 h, Ar-H, J = 2.6, 12.0赫兹),7.38 (d, 1 h, Ar-H J = 8.4赫兹),7.23 (m, 2 h, 2- c6H4-),7.43 (m, 4 h, 2- c6H4-),4.02 (s, 3 h,哟3); | 3 338.1,1 700.3,1 668.5,604.0,311.3,303.2,264.8,785.9,752.8; |
| 2问 | > 300 | 63.6% | 524年[M + H]+ | (DMSO-d6): 10.56 (2 s, 2 h,-2 gydF4y2BaNH -), 8.13 (d, 1 h, Ar-H J = 2.8 Hz), 7.87 (dd, 1 h, Ar-H, J = 2.4, 7.8赫兹),7.34 (d, 1 h, Ar-H J = 9.6赫兹),¢7.31 (6.98 m, 6 h, 2- c6H3-),3.94 (s, 3 h,哟3); | 1 1 3 440.0,356.8,672.6,603.2,551.9,397.3,320.5,258.0,183.3,152.2,806.4,775.5; |
| 2 r | 210 - 212 | 82.0% | 556年[M + H]+ | (DMSO-d6): 10.73 (2 s, 2 h,-2 gydF4y2BaNH -), 8.22 (d, 1 h, Ar-H J = 2.0 Hz), 7.91 (dd, 1 h, Ar-H, J = 2.2, 10.6赫兹),7.34 (d, 1 h, Ar-H J = 7.8赫兹),¢7.48 (6.98 m, 6 h, c6H3-),3.91 (s, 3 h,哟3); | 3 251.9,1 591.9,1 472.6,308.7,176.9,284.8,817.4; |
表1。合成的化合物的物理性质和光谱数据
在体外抗血小板聚集活动的评价
的在体外活动的19个化合物进行了测试和评估采用的方法测试(出生10,11]。兔血浆用于测量衍生品抗血小板聚集活性。静脉血液来自兔子被收集到玻璃管(含1 3.8%柠檬酸溶液9部分血液的一部分)。富含血小板血浆(PRP)从柠檬酸盐全血(按体积9:1)离心机在1000 rpm 8分钟。保持层在3000 rpm 15分钟离心机,上层叫做PPP(血小板可怜的等离子体)收集的空白。血小板计数被稀释调整到250000 plt /毫升PRP适量的购买力平价。PRP样品,之前测试化合物溶解在DMSO(最终浓度0.05%)添加和样本孵化为5分钟37°C。然后ADP(5μM)添加和血小板形状变化和聚合监测5分钟。DMSO (0.5% V / V)作为消极的控制,阿司匹林和picotamide作为标准药物。血小板聚集的程度是由下列公式计算:
D =血小板聚集的测试化合物;S =血小板聚集的溶剂。化合物的antiaggregation抑制率(2 ~ 2 r)被列入(表2)。
表2。合成化合物的anti-aggregation抑制率(2 ~ 2 r)。
基于isosterism的原则,19 N, N ' di (3-substitutedphenyl) 4-methoxylbenzene-1 3-disulfonamides系列2形成的。还有在体外抗血小板聚集的活动是由出生的测试和评估相比,其结构类似物的4-methoxyisophthalamides系列1。系列2的每个目标化合物的化学结构被红外特征,1h - nmr、ms系列中筛选结果表明,2,化合物2 p活性最高,其他7个化合物(2 c, e, 2 g, 2我2 j 2 l和2 q)活动高于两种控制药物Picotamide和阿司匹林。化合物与两间位单取代苯组,九个化合物2 c (3-Cl), 2 e (3 i), 2 g (3-CH (CH3)2 gydF4y2Ba我(任何),22 gydF4y2Ba),2 j (3-OCH3)和2 l (3-OCH2 gydF4y2Ba羧基)系列2和1 g, 1 j和k (3-OCH2 gydF4y2BaCH3)系列1显示活动比Picotamide和阿司匹林。的影响对比,3,4-dihalide团体之间的活动系列2和1,2 p (3 f, 4-Br), 2 q (3-Cl 4 f)芳基磺酰胺类系列活动2显示高于Picotamide和阿司匹林。
初步抑制在体外19日活动2 a-2r系列目标化合物2和19控制化合物1 a-1r系列1抗血小板聚集是评估和报告(表2),为了测试间位取代基的影响不同。结果表明,7个化合物(2 c, e, 2 g, 2我2 j, 2 l和2 q)活动高于两种控制药物Picotamide和阿司匹林。化合物2 p有重大的活动,其抑制率接近100%。初步SAR表明抗血小板聚集活动的空间因素的影响市场的两个侧链苯基环不明显但电子取代基吸电子的因素,如硝基和卤素在间位的好处,增加了抗血小板聚集活动的一半。的在体外结果显示,6个化合物2,2 c (3-Cl), 2 e (3 i), 2 g (3-CH (CH3)2 gydF4y2Ba我(任何),22 gydF4y2Ba)和2 l (3-OCH2 gydF4y2Ba羧基)芳基磺酰胺类的系列2显示比相应的isophthalamides系列1更好的活动,除了一个化合物1 j (3-OCH3)