1,2,4-三唑类新衍生物的合成及生物学评价

Singala点^＊， Talpara PK和Shah VH

印度古吉拉特邦拉杰果德市索罗什特拉大学化学系

*通讯作者:: Singala点
索拉斯特拉大学化学系，拉杰果德，印度
电话:+ 919033492595
电子邮件: (电子邮件保护)

收到日期:07/12/2017;接受日期:19/12/2017;发表日期:09/01/2018

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摘要

由乙基萘[2,1-b]呋喃-2-羧酸酯(1)与水合肼反应制得萘[2,1-b]呋喃-2-羧酸酯(1)，再与CS2/KOH反应制得5-(萘[2,1-b]呋喃-2-羧酸酯)-1,3,4-恶二唑-2(3H)-硫酮(3)，再与苯基肼反应制得不同N-(1-(二烷基氨基)甲基)-3-(萘[2,1-b]呋喃-2-基)-5-硫氧基- 1h -1,2,4-三唑-4(5H)-基)苯甲酰胺(4a-e)。借助分析和光谱数据，对这些化合物的结构进行了检测。研究了所合成化合物的抗菌活性和抗真菌活性。

关键字

三唑，甲基化，n -丁基化，铃木-宫浦偶联，溶剂，光谱学

简介

文献调查显示，各种1,2,4-三唑衍生物均表现出显著性生物杀菌、[1]利尿剂，[2]杀菌剂，[3.]除草剂，[4]杀虫和杀螨剂，[5］植物生长调节剂，[6抗癌，[7] 5-脂氧合酶抑制剂[8]和抗爱滋病病毒，[9] antileshmanial的，[10]抗肿瘤[11)活动。以1,2,4-三唑为配体的铂(II)配合物具有与顺铂类似的抗肿瘤活性。［12此外，1,2,4-三唑钌(III)配合物作为已获批准的铂基抗癌药物的替代品，有望成为抗癌治疗的潜在药物药物．［131,2,4-三唑类药物，如利扎曲普坦，可作为急性治疗偏头痛的药物;［14]然而，它们仍然是一个深入研究的课题[15］．记住药理这类化合物的应用，为了进一步评估这类化合物的药理特征，本节结合了30种新的1,2,4-三唑衍生物类似物的合成。

实验

材料与方法

熔点是在开放毛细管中测定的，未经校正。在0.5 mm厚度的硅胶- g板上常规用薄层色谱检查化合物的形成，并用紫外光(254和365 nm)或碘蒸汽进行斑点显示。采用KBr球团法在岛津FT-IR-8400光谱仪上进行红外光谱记录。质量采用直接注射探针技术在岛津GCMS-QP-2010模型上记录光谱。¹H NMR和¹³在DMSO-d中测定了C核磁共振谱₆布鲁克Ac 400兆赫光谱仪上的解决方案。在Elemental Vario EL III Carlo Erba 1108模型上对所有化合物进行了元素分析，结果与所确定的结构一致。

一般程序

首先以4-溴苯甲腈为原料，在DMF中加入硫化钠和氯化镁搅拌，得到4-溴苯甲硫酰胺(Int-1)，然后甲基化得到s -甲基苯甲硫酰胺衍生物(Int-2)。s -甲基苯并硫酰胺衍生物(Int-2)与2,2,2-三氟乙酰酰肼在DMF中150℃缩合得到3-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)- 1h -1,2,4-三唑(Int-3)，在DMF存在K的100℃下进行n -丁基化反应₂有限公司_3.碱可得到3-(4-溴苯基)-1-丁基-5-(三氟甲基)- 1h -1,2,4-三唑(Int-4)。最后一步，在钯催化剂、TBAB、K的存在下，(Int-4)与各种芳基硼酸进行铃木宫反应₂有限公司_3.DMF:水为溶剂，在120℃下得到最终产物3-([1,1'-联苯]4-基)-1-丁基-5-(三氟甲基)- 1h -1,2,4-三唑(P116-P125)中高产量。所有新取代的三唑衍生物的结构通过质量、红外光谱、¹H核磁共振,¹³C光谱学。

1-丁基-3-(4'-乙基[1,1'-联苯]-4-基)-5-(三氟甲基)- 1h -1,2,4-三唑(p117)

产率=85%，137-139˚C;IR (KBr) cm¹: 3088、2960、2877、1438、1340、1166、1123、893¹H NMR (400 MHz, CDCl_3.)δppm: 0.66 - -1.01 (t, 6 h), 1.25 - -1.44 (m, 4 h), 1.88 - -1.95 (m, 2 h), 4.14 - -4.22 (t, 2 h), 7.54 - -7.56 (d, 4 h, Ar-H), 7.95 - -7.97 (d, 2 h, Ar-H);¹³C NMR (CDCl_3.) δ:14.55, 15.71, 19.78, 28.95, 33.59, 50.12, 122.13, 125.33, 128.12, 132.12, 138.46, 142.14, 142.82, 143.20, 143.44, 161.37;MS (m/z): 373，肛门。计算的。对于C₂₁H₂₂F_3.N_3.: c, 67.55;H, 5.94;F, 15.26;N, 11.25%;发现:C, 67.05;H, 5.71;F, 14.97;N, 11.02%。

1-butyl-3 -(4 '乙氧基的[1,1 '联苯]4-yl) 5 - (trifluoromethyl)的h - 1, 2, 4-triazole (P118)

产率=79%，m.p. 139-141˚C;IR (KBr) cm¹: 3036、2962、2875、1599、1510、1431、1338、1259、1166、1128、839、510;¹H NMR (400 MHz, CDCl_3.)δppm: 0.95 - -0.99 (t, 3 h), 1.26 - -1.29 (t, 3 h), 1.33 - -1.42 (m, 2 h), 1.89 - -1.91 (m, 2 h), 2.67 - -2.73 (q, 2 h), 4.18 - 4.22 (t, 2 h), 7.29 - -7.31 (d, 2 h, Ar-H), 7.60 - -7.62 (d, 2 h), 7.72 - -7.74 (d, 2 h), 7.89 - -7.91 (d, 2 h, Ar-H);¹³C NMR (CDCl_3.)δ:13.8,14.8,19.9,30.8,44.6,64.7,113.2,114.9,128.0,128.4,128.5,129.6,136.5,156.4,160.0,164.0;MS (m/z): 375，肛门。计算的。对于C₂₁H₂₂F_3.N_3.O: c, 64.77;H, 5.69;F, 14.64;N, 10.79;啊,4.11%;发现:C, 64.11;H, 5.60;F, 14.22;N, 10.42;啊,4.03%

3 -(4 '溴[1,1 '联苯)4-yl) 1-butyl-5 - (trifluoromethyl)的h - 1, 2, 4-triazole (P122)

产率=91%，135-137˚C;IR (KBr) cm¹: 2960、2870、1602、1600、1462、1307、1168、1217、889、589¹H NMR (400 MHz, CDCl_3.)δppm: 0.96 - -1.00 (t, 3 h), 1.20 - -1.36 (m, 2 h), 1.94 - -2.05 (m, 2 h), 4.20 - -4.23 (t, 2 h), 7.2 - -7.24 (d, 2 h, Ar-H), 7.62 - -7.64 (d, 2 h, Ar-H), 7.86 - -7.88 (d, 2 h, Ar-H), 8.00 - -8.20 (d, 2 h, Ar-H);¹³C NMR (CDCl_3.δ: 13.8, 19.9, 30.9, 44.7, 122.0, 126.02, 128.40, 129.01, 132.25, 137.50, 142.08, 142.97, 143.20, 162.05, 163.0 MS (m/z): 424, Anal。计算的。对于C₁₉H₁₇BrF_3.N_3.: c, 53.79;H, 4.04;Br, 18.83;F, 13.43;N, 9.90%;发现:C, 52.78;H, 3.97;Br, 18.62;F, 13.05;N, 9.53%

结果与讨论

所有合成的化合物(P116-P125)测试他们的抗菌抗真菌活性(MIC)在体外肉汤稀释法[16-18]与两种革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌mtcc - 96,酿脓链球菌-MTCC-443，两种革兰氏阴性菌大肠杆菌mtcc - 442,铜绿假单胞菌-MTCC-441和三种真菌菌株白色念珠菌mtcc - 227,黑曲霉mtcc - 282,曲霉属真菌clavatusMTCC-1323以氨苄西林、氯霉素、环丙沙星、诺氟沙星、制霉菌素、绿黄霉素为标准药。标准菌株来自印度昌迪加尔微生物技术研究所的微生物类型培养集(MTCC)和基因库。得到的结果抗菌药敏试验描述在表1而且2．

代码	R	年报	分子量	议员	收益率	射频
P116	4-Br	C₁₉H₁₈F_3.N_3.	345	131 - 133	89	0.58
P117	4-Br	C₂₁H₂₂F_3.N_3.	373	137 - 139	85	0.63
P118	4-Br	C_20.H_20.F_3.N_3.O	375	139 - 141	79	0.61
P119	4-Br	C₂₂H₂₄F_3.N_3.	389	157 - 159	77	0.64
P120	4-Br	C₁₉H₁₇F₄N_3.	363	129 - 131	83	0.55
P121	4-Br	C₁₉H₁₇ClF_3.N_3.	380	151 - 152	78	0.57
P122	4-Br	C₁₉H₁₇BrF_3.N_3.	424	135 - 137	91	0.58
P123	4-Br	C₁₉H₁₇F₄N_3.	363	131 - 133	81	0.59
P124	4-Br	C₁₇H₁₆F_3.N_3.年代	351	145 - 147	86	0.66
P125	4-Br	C₂₄H₂₂F_3.N_3.O	346	176 - 178	77	0.59

表1:物性参数TLC溶剂体系Rf:乙酸乙酯:HexaneÃ ÂⅰÃ â Ã â ' ' 4:6。

化合物	Minimuminhibitionconcentration(一µgmL-1)
	革兰氏阳性		革兰氏阴性		Fungalspecies
	s.a.。	焦燕雄。	欧共体。	年利。	死亡。	路透班加罗尔。	交流。
P116	1000	250	500	250	1000	250	One hundred.
P117	62.5	One hundred.	250	One hundred.	500	250	One hundred.
P118	500	1000	1000	One hundred.	＞1000	＞1000	250
P119	1000	250	500	250	1000	250	One hundred.
P120	250	500	500	250	＞1000	500	250
P121	1000	250	500	250	1000	250	One hundred.
P122	250	500	500	250	＞1000	500	250
P123	62.5	One hundred.	250	One hundred.	500	250	One hundred.
P124	500	1000	1000	One hundred.	＞1000	＞1000	250
P125	62.5	One hundred.	One hundred.	200	500	250	One hundred.
氨苄青霉素	250	One hundred.	One hundred.	One hundred.	-	-	-
氯霉素	50	50	50	50	-	-	-
环丙沙星	50	50	25	25	-	-	-
诺氟沙星	10	10	10	10	-	-	-
制霉菌素	-	-	-	-	One hundred.	One hundred.	One hundred.
灰黄霉素	-	-	-	-	500	One hundred.	One hundred.

表2:合成化合物的抗菌和抗真菌活性。

所有新合成化合物的最低抑制浓度(MIC)值，定义为化合物阻止可见生长的最低浓度，根据NCCLS标准采用微量稀释肉汤法确定[16］．

结论

在这篇文章中，我们报告了合成，光谱研究，抗菌和抗真菌一种新型1,2,4三唑支架的活性。初步的体外生物活性表明，化合物P117、P123和P124具有中等的抑菌活性。

确认

我们感谢教资会提供拉吉夫甘地国家研究金。作者也很高兴化学系，索拉斯特拉大学-拉杰果德提供研究设施。

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