生物活性苯并噻唑衍生物的合成及其生物学、药理活性。

摘要

用醛处理2-氨基-6-氟-7-氯(1,3)苯并噻唑，在乙醇和盐酸的存在下得到席夫碱(亚甲基亚胺)，然后在溶剂1,4-二恶烷的存在下，将所有席夫碱分别用巯基乙酸回流，再用NaHCO3溶液滴定得到母体氧噻唑烷。所得到的亚甲脒(席夫碱)与氯乙酰氯、三乙胺在二恶烷的存在下处理得到氮唑丁酮的母体化合物。通过光谱(IR, 1HNMR和MASS)数据确认了化合物的身份，并对其抗真菌和抗炎活性进行了筛选。

关键字

氮噻丁酮，苯并噻唑，氟，希夫碱，噻唑烷酮

简介

有机氟化学进展迅速[1-5自1950年以来，一直被翻译为在医学和生物化学领域发明有用生物动力剂的探路者。新一代抗生素如诺氟沙星、环丙沙星、氟沙星、孢子沙星、氧氟沙星等与氟苯部分掺入的抗生素，证明了其作为生物活性分子的有效性。

Thiazolidinones [6-8]是噻唑烷的衍生物，属于一类重要的杂环化合物。具有羰基在2,4或5的噻唑烷酮近年来受到了广泛的研究。

文献中出现了大量的报告，强调了它们的化学作用和用途。噻唑烷酮衍生物具有多种生物活性，如杀菌、杀虫、杀菌、杀虫、抗惊厥、抗结核、抗炎、抗甲状腺、戊巴比妥增强睡眠时间等。近年来，已有文献报道了几种新的噻唑烷酮衍生物的制备方法和反应。噻唑烷酮在各种试剂的存在下，经过不同类型的反应生成其他杂环化合物，如噻唑、苯并噻吩、三嗪酮等。这些进展值得对各种4-噻唑烷酮类化合物的化学和生物学特性进行研究。9-11]是一种4元环酰胺，存在于临床上有用的青霉素和头孢菌素中。

2-氮杂丁酮，俗称β-内酰胺类化合物，是有机化学家和药物化学家所熟知的杂环化合物。青霉素类、头孢菌素类、单胞菌类、碳青霉烯类等著名抗生素的活性都是由于其中存在2-氮唑丁酮环。近年来，含2-氮唑丁酮环的化合物除具有抗菌活性外，还具有其他类型的生物活性。这些生物活性包括抗菌、抗结核、碳酸酐酶抑制剂、局麻药、抗炎、驱虫、抗惊厥、降糖活性。

在此基础上，我们以氟氯苯胺为起始，合成了含氟苯并噻唑酮和氮唑丁酮衍生物，以期获得具有广泛临床活性的药物。

材料与方法

熔点是用开放毛细管法测定的，未进行校正。以丁醇、乙酸乙酯和氯仿(1:2:1)为显影溶剂，在硅胶G板上进行液相色谱。采用NUJOL MULL技术在岛津FTIR分光光度计上记录红外光谱。

2[(7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2基)氨基]-N[芳基烯]乙酰肼的合成(VIII)

2-[(7-氯-6-氟-1,3苯并噻唑-2-基)氨基]乙酰肼(VI)和适当的芳香醛(VII)在乙醇(25 ml)中(含2-3滴乙酸)的混合物在水浴中回流加热3 - 4小时。将溶剂在减压下蒸馏到可能的程度，并将残留物倒入冰水中得到产品。过滤后，用一部分冷水清洗，然后晾干。粗产物由乙醇重结晶提纯。

2-[(7-氯-6-氟苯并噻唑-2基)氨基]- n(2-芳基-4-氧噻唑-3基)乙酰胺(IX)的合成

2[(7-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑-2基)氨基]- n -[芳基啶]乙酰肼的混合物(VIII;0.001摩尔)和巯基乙酸(0.001摩尔)溶解在二恶烷(20毫升)中，并加入一小撮无水氯化锌。反应混合物在回流下加热12小时。溶剂被尽可能地去除。用碎冰(50克)冷却残渣。分离出的固体被过滤，用5%的碳酸氢钠溶液洗涤，直到没有观察到气泡，然后用部分冷水清洗。粗产物由乙醇重结晶提纯得到结晶化合物

2[(7-氯代-6氟苯并噻唑-2-基)氨基]-N(4-芳基-3-氯代-2-恶氮唑-1基)乙酰胺(X)的合成

合成2[(7-氯-6-氟-苯并噻唑-2基)氨基]- n -[芳基烯]乙酰肼的混合物(VIII;0.001摩尔)，三乙胺(0.003摩尔)溶解在二恶烷(25毫升)和氯乙酰氯(0.0012摩尔)滴加入，同时冷却和搅拌。将反应混合物搅拌14小时。在室温下，减压去除溶剂。将残留物冷却，用碎冰(50克)搅拌。将分离出的固体过滤，用少量冷水冲洗，晾干。该产品由乙醇水溶液重结晶纯化得到纯结晶化合物。

生物活性

抗真菌活性

合成的化合物经过筛选，以防止真菌白色念珠菌而且黑曲霉了解它们的抗菌活性(用杯盘法)[12-18]。

抗炎活性(体外）

根据Jayachandran E.和G.M. sreenivasa所研究的白蛋白变性抑制技术，对所合成的化合物进行了抗炎活性的筛选。

标准药物和测试化合物用最小量的二甲基甲酰胺(DMF)溶解，并用磷酸盐缓冲液(0.2 M, pH 7.4)稀释。DMF在所有溶液中的终浓度均小于2.0%。将含有不同浓度药物的测试溶液(1 ml)与1 ml 1% mM牛白蛋白溶液混合在磷酸盐缓冲液中，在270±10C的培养箱中孵育15分钟。将反应混合物在600±10C的水浴中保持10分钟，诱导变性。冷却后，在660 nm测量浊度(UVVisible分光光度计SL-159, Elico India Ltd.)。从没有添加药物的对照中计算变性抑制的百分比。每次试验重复3次，取平均值。布洛芬作为标准药物使用[19-23]。

结果与讨论

对合成的2-[(7-氯-6-氟-苯并噻唑-2-基)氨基]- n-[2-芳基-4-氧并噻唑-3-基]乙酰胺和2-[(7-氯-6-氟-苯并噻唑-2-基)氨基]- n-[4-芳基-3-氯-2-氧并噻唑-1-基)乙酰胺进行了筛选。

抗真菌活性

同样类型的化合物也具有抗真菌活性。为了这些活动白色念珠菌而且黄曲霉使用了真菌生物。以灰黄霉素为标准。标准物和合成物在两次共沸时进行了测试。即50 ug/ml和100 ug/ml。

这些化合物均表现出活性，但均未表现出优于标准的活性。一些化合物如XB、XH和XJ在100 ug/ml conc下对黄曲霉的活性几乎与标准相当。XB, XH, XJ在50 ug/ml conc时表现出接近标准的活性。化合物IXI、XA、XB均表现出较好的抗氧化活性白色念珠菌微生物在100 ug/ml conc。在50 ug/ml conc。其余化合物的活性很低。由此可知，合成的化合物具有较好的抗黄曲霉比白色念珠菌．

抗炎活性

对合成的2-[(7-氯-6-氟-苯并噻唑-2-基)氨基]- n-[2-芳基-4-恶唑唑-3-基]乙酰胺和2-[(7-氯-6-氟-苯并噻唑-2-基)氨基]- n-[4-芳基-3-氯-2-恶唑氮烯-1-基)乙酰胺进行了体外抗炎活性评价。结果显示，与标准药物相比，一些化合物对白蛋白变性有较好的抑制作用，布洛芬对白蛋白变性的抑制率为80%，双氯芬酸钠对白蛋白变性的抑制率为88%。

氮唑丁酮系列有5个化合物抑制白蛋白变性，噻唑烷酮系列有5个化合物抑制白蛋白变性超过25%。其中IXJ和XD对白蛋白变性的抑制作用分别为53%和45%。

确认

作者非常感谢Davangere Bapuji药房学院为开展这项工作提供了必要的设施。

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