à * ²-环糊精- so3h催化合成2-((取代)-2-氯喹啉-3-基)-3-(取代)苯基)噻唑烷-4- 1

摘要

本研究旨在研究二氨基己酸(一种必需氨基酸，也称为赖氨酸)在不同ph值下的反应，并进一步观察其在一种名为Euphorbia trigona的仙人掌物种中的吸收。通过观察三角大戟的生理变化，研究了其对赖氨酸的吸收。在25-40°C的温度范围内，在二氯甲烷、甲醇和水等溶剂中完成了三个pH研究。这项研究是我们正在进行的开发必需氨基酸检测方法的一小部分。

关键字

乙酰苯胺,β-cyclodextrin-SO_3.H，芳香胺，绿色合成

介绍

近年来，噻唑烷酮及其衍生物已成为研究最广泛的化合物之一[1-5克ydF4y2Ba］.它们构成了一类非常重要的杂环化合物，在医学和农业领域具有重要的生物活性。噻唑烷酮支架是具有多种应用和用途的生物活性化合物的核心部分[6-8如:抗菌［9-11]，抗真菌［12-14]，抗癌[15,16]，anti-tubercular［17,18]，抗疟疾[19]，抗惊厥药[20.,21]，消炎[22,23]，抗爱滋病毒[24,25]和镇痛药[26］.4-噻唑烷酮部分用途广泛，在许多药物中都有应用(图1)和几种具有4-噻唑烷酮核心结构的化合物被发现可以选择性地杀死耐药癌细胞并诱导细胞死亡[27］.肽聚糖是革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌细胞壁的重要组成部分。4-噻唑烷酮已被报道为细菌酶的新型抑制剂墙B是肽聚糖生物合成过程中的前体[28］.

Vilsmeier-Haack试剂被认为是一种多功能试剂，能够进行多种合成转化[29］.它在甲酰化中得到应用[30.]，旋风加法[31]及循环化[32］.近年来，对其在乙酰苯胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三氯化磷酰(POCl)合成取代醛方面的潜力进行了探索_3.)发展新型喹诺酮类，融合，杂环系统作为潜在的抗癌药物[33-39]，需要在2位和3位有不同取代基的喹诺酮核，这为进一步的杂环提供了一个通用的合成体。在过去的几年里，我们的团队也一直在制备和评估具有重要生物学意义的化合物。

噻唑烷酮环最常用的合成方法是一步或两步合成取代醛、取代胺和巯基乙酸。因此，许多研究人员致力于用苯或甲苯合成4-噻唑烷酮[40,41]， peg [42]、离子液体[43,44), Bi(原理图₂羧基)_3.［45), ZnCl₂［46]，质子酸[47]、沸石[48]、硅胶[49),而酿酒酵母［50作为催化剂。然而，其中一些方法有很大的缺点，例如反应时间长，使用特殊设备(Dean和Stark组装)，使用非常昂贵且对环境非常有害的催化剂和溶剂，收率低或中等。因此，由于最近对绿色化学的兴趣，有必要开发一种使用可重复使用和环境友好的简单高效的程序催化剂和多组分反应[51-55］.

继续我们的工作[56-63]，在生物活性化合物的合成方面，我们已经合成了一些噻唑烷酮类似物。在这里，我们希望提到一种允许合成2-氯-(取代)喹啉-3-甲醛(2a-d)和2-((取代)-2-氯喹啉-3-基)-3-(取代)苯基)噻唑烷-4-one (5a-p)的方法的开发和实施。

实验

取代乙酰苯胺，β-环糊精- so_3.H,芳香胺，DMF, POCl_3.市面上也有各种各样的溶剂。主要的化学物质是从Sigma Aldrich和Avra实验室购买的。在硅胶预涂F254默克板上用薄层色谱法监测反应过程。用UV灯(254 nm)检查显影板。红外光谱记录在FT-IR (Bruker)上。熔点是在SRS Optimelt熔点仪上记录的，这些熔点是未经校正的。1H NMR谱在400mhz布鲁克光谱仪上记录。化学位移用δ表示_ppm单位。的¹³在100mhz布鲁克光谱仪上记录了C核磁共振谱。化学位移用δ表示_ppm单位。使用以下缩写;单重态(s)，双重态(d)，三重态(t)，四重态(q)，多重态(m)和宽重态(br)。质谱采用micromass- quatro - ii型水质谱仪进行测定。

结果与讨论

我们制定了2-氯喹啉-3-乙醛模型反应的合成和筛选方案(2a) (方案1)通过乙酰苯胺环化生成DMF和POCl_3.。研究了不同POCl的摩尔比对产率化合物2a-d的影响_3.从3摩尔到18摩尔(表1)。乙酰苯胺1a (1 mmol)、DMF (3 mmol)和POCl的Vilsmeier-Haack反应_3.以12 mmol无溶剂、不同配比为模型反应，优化反应条件。在不同摩尔比例对环化反应的影响方面，乙酰苯胺1a (1mmol)、DMF (3mmol)和POCl_3.(12 mmol)的摩尔比是反应的最佳摩尔比(表1);其他摩尔比例，效率较低(表1)。

表1。摩尔比、反应时间和产率的筛选(2a)^一个。

DMF和POCl3的摩尔比为3:3和3:6时，相应的产物得率为27%和25%，是各摩尔比中最差的(表1)。然而，在进一步优化之前，这些产量通常很低。为了提高反应效率，研究了不同摩尔比例对反应的影响(表1)。当DMF与POCl3的摩尔比为3:12(96%)时，入料4表现最佳。摩尔比3:15和3:18产率高(表1)。所有的反应都是在每种化合物的不同摩尔比下进行的。结果表明，摩尔比为3:12的反应收率最高，达98%。我们想在这里提一下，这个摩尔比例是最佳选择，产率更高，完成反应所需的时间更短(表1)。

因此，我们决定以3:12摩尔比进行反应。如表1在无溶剂条件下，以乙酰苯胺:DMF: POCl3的摩尔比为1:3:12，得到了最佳的常规方法反应条件。此最佳反应条件下，通过Vilsmeier-Haack反应合成化合物(2a-d)方案2和表2。

表2。2-氯-(取代)喹啉-3-乙醛(2a-d)a的物理数据。

进一步，我们合成了2-((取代)-2-氯喹啉-3-基)-3-(取代)苯基)噻唑烷-4-one (5a-p)的标题化合物。但在此之前，我们筛选了催化剂、溶剂、反应时间和模型反应2-(2-氯喹啉-3-基)-3-苯噻唑烷-4-酮(5a)的产率(方案3和方案4;表3和表4)。

表3。模型反应催化剂的筛选(5a)^一个。

表4。模型反应溶剂的筛选(5a)^一个。

从绿色化学的角度出发，我们在最初的研究中决定选择水作为溶剂来优化催化剂。在本研究中，以水为反应介质，在回流温度下进行模型反应。即使在回流的水中反应9h，也只需要20%就能得到所需的产物5a (表4)。

在随后的实验细节中，以水为溶剂，在回流条件下筛选了各种具有磺化功能的酸催化剂，如氨基磺酸、磺胺酸、对甲苯磺酸(p-TSA)、β-环糊精- so3h和其他催化剂，如盐酸、哌啶乙酸铵、吡咯烷乙酸铵。在盐酸、哌啶乙酸铵、吡咯烷乙酸铵、氨基磺酸、对tsa、磺胺酸存在下反应，产率分别为50%、30%、38%、20%、30%、45%，反应完成后产率仍较低。

（表3)。当β-cyclodextrin-SO_3.H，反应1 H内得到5a，产率80% (表3)。

考察溶剂的影响，用β-环糊精- so3h在不同溶剂(乙酸、DMF、甲醇、甲苯、乙醇、异丙醇)中进行模型反应(表4)。使用这些溶剂不能提高收率和反应速率。然而，考虑到无溶剂反应在有机合成中的重要性日益增加，我们测试了β-环糊精- so3h在无溶剂条件下的催化效率。反应速率大大提高，以较高的收率(98%)得到所需产物5a (表4)。因此,β-cyclodextrin-SO_3.在时间和产率方面，H被证明是最有效的酸性催化剂。

我们想在这里提到无溶剂是最好的选择，反应完成所需的时间更短。我们决定用β-环糊精- so在无溶剂条件下进行进一步反应_3.H催化剂(方案5;表5)。但该反应反应干净，反应时间短，产物只需用冰水冲洗即可。产量好到极好。为了评价该反应的普遍性，在优化条件下考察了底物范围;结果列在表5。将各种醛和苯胺与巯基乙酸进行环缩合，得到多种4-噻唑烷酮(表5)。具有吸电子取代基或供电子取代基的芳香族醛反应良好，产率很高。

表5所示。2-((取代)-2-氯喹啉-3-基)-3-(取代)苯基)噻唑烷-4-酮(5a-p)的物理数据^一个。

出于经济的考虑，催化剂的稳定性和持续活性是非常重要的。因此，也对β-环糊精- so3h在模型反应中的回收和再利用进行了研究。反应完成后，将混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯。固体催化剂通过过滤反应混合物分离，用乙酸乙酯洗涤，在烘箱中干燥，然后重复用于进一步的催化循环。

提出了一种合理的反应机理，见计划6。催化剂β-环糊精- so_3.H通过增加其羰基的亲电性来激活醛，从而促进亚胺中间体(I)的形成_3.H可能增强巯基巯基的亲核性，使其易于与原位生成的亚胺中间体加成。的β-cyclodextrin-SO_3.然后H激活中间体(II)酸的羰基，导致分子内环化，然后脱水生成噻唑烷酮(III)。

结论

我们成功研制了一种β-环糊精- so_3.H催化容易获得一系列新的简便一锅三组分合成2-((取代)-2-氯喹啉-3-基)-3-(取代)苯基)噻唑烷-4-酮。该催化剂活性高，反应条件温和，产率好，易于处理，重复使用无明显活性损失，底物容易获得，使该反应成为制备化合物5a-p的有吸引力的方法。与其他方法相比，该方法具有许多优点，例如反应时间短，可回收和重用异质物生物聚合物基于固体酸催化剂，一锅操作方便，实验程序简单。

Aknowledgements

作者感谢印度奥兰加巴德市马拉特瓦达大学化学技术系主任Babasaheb Ambedkar博士提供的实验室设施。作者还感谢Deogiri学院化学系主任，该系位于印度MS奥兰加巴德车站路431 005，为其提供了实验室设施。

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