合成N -(取代苯基)pyrrolidine-2-carboxamide小说抗惊厥的代理

文摘

在目前调查一系列的N -(取代苯基)pyrrolidine-2-carboxamide衍生品被合成和评估抗惊厥的活动通过使用最大电休克发作(MES)在老鼠身上测试。合成化合物的结构的基础上被证实它们的光谱数据和元素分析确证。大部分的化合物被发现是活跃在MES测试没有任何神经毒性。化合物3和3 d系列的最活跃的发现没有任何神经毒性和中枢神经系统抑制剂效果比标准的药物卡马西平。

关键字

抗惊厥的、甲酰胺、MES、神经毒性

介绍

癫痫是大脑最常见的疾病之一,影响全球约5000万人,约250万人在美国和攻击的特点是反复发作(1,2]。传统的抗癫痫药物s (aed)苯妥英、卡马西平、苯二氮卓类药物、乙琥胺被广泛使用,但表现出不良的副作用。近年来一些新的药物如oxacarbazepine、拉莫三嗪,托吡酯,gabapentine和氨己烯酸添加了癫痫的药物治疗。但是有一个重要的组患者(30%)对可用的抗癫痫药物。建立的长期抗癫痫药物控制发作在50%的病人发展中部分癫痫发作和广义癫痫(60 - 70%的发展中3,4]。因此迫切需要开发新的抗癫痫药物的患者人群带来实质性的好处的形式增加癫痫控制,增加耐受性,更好的安全药代动力学属性。许多文献表明,甲酰胺核被发现拥有“抗癫痫、抗炎、镇痛、抗肿瘤、抗焦虑药、抗菌活性(5- - - - - -11]。被认为是值得从事上述小说类似物。在目前工作15个新的酰胺合成和制备的反应序列中概述方案1。Pyrrolidine-2-carbonyl氯2合成pyrrolidine-2-carboxylic酸(L-proline)与PCl5乙酰氯的存在。N -(取代苯基)pyrrolidine-2-carboxamide衍生品(3 -ⅰ)是从pyrrolidine-2-carbonyl氯与取代芳香胺合成丙酮的存在。几个N -(取代苯基)pyrrolidine-2-carboxamide进一步与乙酸酐乙酰化三乙胺和二氯甲烷合成1-acetyl-N -(取代)pyrrolidine-2-carboxamides (4 f)。的纯度的化合物被TLC和元素分析检查。分析和光谱数据(1 h NMR, IR)的合成化合物完全赞同拟议的结构。

材料和方法

化学

的熔点年代测定毛细管一端开放Buchi 530熔点仪,未修正的。傅里叶变换红外光谱(ir)和质子核磁共振(¹H NMR)化合物的光谱记录Win-IRrez (Bio-Rad)使用溴化钾(KBr)盘技术和布鲁克皇冠(400 MHz)仪器分别。化学变化是在ppm (ppm)报告四甲基硅烷(TMS),作为内部标准(C、H、N)和元素分析进行了优秀的模型240 C分析仪。硅gel-G镀膜玻璃板用于薄层色谱法(TLC)、可视化和可视化iodine-vapor的间谍活动。

合成N -(取代苯基)pyrrolidine-2-carboxamide(3 -ⅰ)

暂停了盐酸的pyrrolidine-2-carboxylic酸(17.4更易)乙酰氯(20毫升)五氯化处理磷(14.4更易)在干燥条件。反应混合物加热到35ºC,和额外的PCl5(9.6更易,2.0 g)后4 h。搅拌后添加一个额外的一个额外的4 h,反应混合物在冰浴冷却。合成产品在一个部分(1更易)进一步悬浮在丙酮(40毫升)和取代苯胺(1更易),加热回流8 h。冷却到室温后,合成产品1 n氢氧化钠处理,并提取与乙酸乙酯(75毫升)。有机层分离,干(Na₂所以₄)和蒸发减压下给一个粘性的产品,这是净化与石油醚或乙醚挠墙的化合物的烧杯和丢弃用适当的溶剂可溶性杂质,进一步再结晶。这个过程持续到纯产品。

(N) - 4-Chlorophenyl pyrrolidine-2-carboxamide(3)石油醚重结晶(收益率72%)。议员46°C。核磁共振(CDCl₃)δ;8.19 (s, 1 h, CONH), 7.03 - -7.52 (m, 5 h, 4 ArH & 1 ArNH), 5.19(吡咯烷的年代,1 h, NH), 3.47 (d, 1 h, CHCH₂),1.64 - -2.17 (bm 6 h,吡咯烷)- IRν_马克斯厘米¹(KBr): 3372 (NH), 1674 (C = O) -肛门。C:₁₁H₁₃ClN₂O

(N) - 4-Fluorophenyl pyrrolidine-2-carboxamide (3 b)石油醚重结晶(收益率68%)。议员84°C。核磁共振(CDCl₃)δ;9.12 (s, 1 h, CONH), 6.95 - -7.62 (m, 5 h, 4 ArH & 1 NH), 5.12(吡咯烷的年代,1 h, NH), 3.69 (d, 1 h, CHCH₂),1.59 - -2.75 (bm 6 h,吡咯烷)- IRν_马克斯厘米¹(KBr): 3382 (NH), 1671 (C = O) -肛门。C:₁₁H₁₃ClN₂O

(N) - 4-Bromophenyl pyrrolidine-2-carboxamide (3 c)石油醚和正己烷重结晶(收益率52%)。议员92°C。核磁共振(CDCl₃)δ;9.26 (s, 1 h, CONH), 7.43 - -7.82 (m, 5 h, 4 ArH & 1 NH), 5.18(吡咯烷的年代,1 h, NH), 3.77 (d, 1 h, CHCH₂),1.12 - -2.87 (bm 6 h,吡咯烷)- IRν_马克斯厘米¹(KBr): 3373 (NH), 1689 (C = O) -肛门。C:₁₁H₁₃BrN₂O

(N) - 4-Nitrophenyl pyrrolidine-2-carboxamide (3 d)石油醚重结晶(收益率72%)。议员60°C。核磁共振(CDCl₃)δ;8.10 & 8.23 (d, 2 h、3、5-ArH), 7.9 (s, 1 h, CONH), 6.35 & 6.23 (d, 2 h, 2, 6-ArH), 5.40(吡咯烷的年代,1 h, NH), 3.36 (d, 1 h, CHCH₂),1.37 - -2.27 (s, 6 h(吡咯烷)- IRν_马克斯厘米¹(KBr): 3375 (NH), 1684 (C = O) -肛门。C:₁₁H₁₃N₂O₃

(N) - 4-Methylphenyl pyrrolidine-2-carboxamide (3 e)石油醚和正己烷重结晶(收益率62%)。议员104°C。核磁共振(CDCl₃)δ;9.21 (s, 1 h, CONH), 7.04 - -7.52 (m, 5 h, 4 ArH & 1 NH), 5.24(吡咯烷的年代,1 h, NH), 3.47 (d, 1 h, CHCH₂),2.35 (3 h, CH₃),1.12 - -2.17 (bm 6 h,吡咯烷)- IRν_马克斯厘米¹(KBr): 3370 (NH), 1676 (C = O) -肛门。C:₁₂H₁₆N₂O

f (N) - 2-Methylphenyl pyrrolidine-2-carboxamide(3)石油醚和正己烷重结晶(收益率64%)。议员142°C。核磁共振(CDCl₃)δ;9.29 (s, 1 h, CONH), 7.03 - -7.83 (m, 5 h, 4 ArH & 1 NH), 3.67 (s, 1 h, CHCH₂),1.98 - -2.77 (bm 6 h,吡咯烷)- IRν_马克斯厘米¹(KBr): 3368年,1677 -肛门。C:₁₂H₁₆N₂O

(N) - 2, 4-Dimethylphenyl pyrrolidine-2-carboxamide (3 g)和苯甲醇重结晶(收益率58%)。议员56°C。核磁共振(CDCl₃)δ;9.10 (s, 1 h, CONH), 7.03 - -7.52 (3 m, 4 h, ArH & 1 NH), 3.37 (d, 1 h, CHCH₂),2.39 (s, 6 h, CH₃),1.08 - -2.19 (bm 6 h,吡咯烷)- IRν_马克斯厘米¹(KBr): 3377 (NH), 1679 (C = O) -肛门。C:₁₂H₁₆N₂O

(N) - 2, 6-Dimethylphenyl pyrrolidine-2-carboxamide (3 h)石油醚重结晶(收益率66%)。议员68°C。核磁共振(CDCl₃)δ;8.21 (s, 1 h, CONH), 6.98 - -7.47 (m, 5 h, 4 ArH & 1 NH), 3.41 (s, 1 h, CHCH₂),2.47 (s, 6 h, CH₃),1.98 - -2.37 (bm 6 h,吡咯烷)- IRν_马克斯厘米¹(KBr): 3375 (NH), 1674 (C = O) -肛门。C:₁₂H₁₆N₂O

我(N) - 3-Chloro-4-fluorophenyl pyrrolidine-2-carboxamide(3)石油醚重结晶(收益率62%)。议员76°C。核磁共振(CDCl₃)δ;9.09 (s, 1 h, CONH), 6.97 - -7.56 (m, 5 h, 4 ArH & 1 NH), 3.49 (s, 1 h, CHCH₂),1.18 - -2.07 (bm 6 h,吡咯烷)- IRν_马克斯厘米¹(KBr): 3373 (NH), 1678 (C = O) -肛门。C:₁₁H₁₂ClFNM₂O

药理学

动物

男性瑞士白化病老鼠(20 - 25克)是用于所有实验。殖民地的动物被关在笼子里(每六个老鼠),维护标准颗粒饮食、水和离开2天前驯化实验会话。食物被撤回前一天实验,但被允许免费的水。所有实验都是根据建议进行伦理准则的实验室动物。

抗惊厥的活动和神经毒性

新衍生品通过上述程序进行初始抗惊厥的报道方法(12,13]。抗惊厥的活动和神经毒性筛选数据进行了总结表1。每个化合物管理作为一个腹腔内(i.p)注入三个剂量水平(100和300毫克/公斤)和抗惊厥的活动进行评估后30分钟和4人力资源管理上的间隔。抗惊厥的活动被评估最大电休克(MES)。神经毒性(NT)在老鼠身上被Rotorod测试测量。

抗惊厥的筛选

最初所有的化合物都是管理ip在剂量的30,100和300毫克/公斤一群六老鼠。活动建立了利用MES和年代。c PTZ和这些数据提出了表1。

神经毒性(NT)筛查

最小的运动损伤测量rotorod在老鼠身上的试验。老鼠训练继续加速rotorod每分钟旋转10转。抽油杆直径为3.2厘米。训练有素的动物被给予腹腔注射剂量的测试化合物的30,100和300毫克/公斤。神经毒性是由老鼠无法保持平衡在杆至少1分钟的三道(表1)。

^一个剂量的100和300毫克/公斤。数据表中显示的最小剂量,生物活性显示在一半以上的老鼠。动物被检查0.5和4 h后政府所有的解决方案在聚乙二醇400。

结果和讨论

甲酰胺N -(取代苯基)pyrrolidine-2-carboxamide(3 -ⅰ)和1-acetyl-N - (4-chlorophenyl) pyrrolidine-2-carboxamide (4 f)准备根据之前报道过程[5]。Pyrrolidine-2-carbonyl氯2合成pyrrolidine-2-carboxylic酸(L-proline),当时接受适当的取代芳香胺在干燥丙酮获得由此产生的甲酰胺衍生品(3 -ⅰ)。由此产生的甲酰胺衍生物的合成路线(3 -ⅰ)中概述方案1。

抗惊厥的活动是由市场经济地位决定的。见表1,大多数化合物活跃在MES在0.5 h。化合物3 d系列的最活跃的化合物显示保护MES扣押在30毫克/公斤0.5 h与标准药物苯妥英没有任何神经毒性。尤其是N -(取代苯基)pyrrolidine-2-carboxamide衍生品和4-nitrophenyl 4-chlorophenyl取代基(3和3 d)表现出保护MES诱导癫痫发作。化合物3,3 h, 3 c, e和3 g显示良好的适度保护MES诱导癫痫发作。N - (4-sustituted苯基)pyrrolidine-2-carboxamide 4-chlorophenyl和4-nitrophenyl取代基(3 a和3 d)最大的活动。

确认

作者感谢头,化学药品,s . a .汗博士提供实验室设备,m . s .扎曼先生,Jamia Hamdard化合物的光谱分析和Shoukat沙女士,Jamia Hamdard提供中央动物房设施。

引用

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