合成嘧啶轴承喹啉主题作为一个潜在的抗菌药物

文摘

简单和快速的协议对嘧啶衍生物的合成由Biginelli类型多样化的多组分反应代替Quinoline-3——carboxaldehyde Ethyl-3-oxohexanonate和尿素。产品的结构说明1比1 j划定了各种光谱分析。所有的化合物1 a-1j测试的初步体外抗真菌的活动和抗菌活性的真菌和细菌和病毒。从测试系列,五个化合物1 h, 1 d, 1 e, f和1我呈现出显著的抗菌和抗真菌的活动。这里值得注意的是,化合物1 h展出承诺活动对大肠杆菌MTCC 442年可能被视为未来领导人的发展有效的抗菌药物。

关键字

Biginelli嘧啶,抗菌,抗真菌。

介绍

杂环分子的开发多样化的功能是一个有价值的贡献在药物化学1克ydF4y2Ba]。嘧啶是关键支架在不同生物实体以及作为DNA和RNA骨架的构建块2]。众多嘧啶类似物的利用也用于治疗癌症和干涉核酸的合成和功能。例如,氟尿嘧啶(3]。含嘧啶类化合物如嘌呤、巴比妥酸、尿酸利用在几个药用应用程序4]。嘧啶核是一个命令式类nitrogenbearing杂环化合物的广泛用作医药代理(一个重要的主题5]。嘧啶利用大量不同的修改达到承诺药用应用程序(6]。

几种文献已报道在化学和嘧啶的药用价值。包括抗肿瘤,7抗炎,(8]抗病毒,[9)抗高血压,10)抗菌、(11]心血管,[12钙通道阻滞剂(13]。的氮含量Heteroaryl酰胺已相对有限的勘探类杂环分子具有前景的生物活性(14]。因此,最近发表的文献作为抗血小板,部分5 -羟色胺拮抗剂和抗血栓形成的代理(15]。数1,3,则对酰胺轴承不同的亲脂性的功能(即。,1- - - - - -naphthyl, 4-biphenyl-, n-hexyl and phenyl propyl substituents), moreover, basic groups, were generally amino alkyl and alkyl residues and have been recently reported as antithrombotic and antiplatelet compounds as well as serotonin inhibitors [16]。

最常见的嘧啶的合成途径是试剂具有N-C-N和C-C-C骨架(17]。CC - C骨架从试剂包含1,3-dicarbonyl官能团和N-C-N骨架来自供应商,如硫脲或尿素氮或胍衍生物18]。开发一个简单和快速协议有效的抗菌药物的合成由多样化取代嘧啶轴承喹啉主题合成利用锅,多组分的,Biginelli类型的凝结,19的尿素,Quinoline-3-carboxaldehyde Ethyl-3-oxohexanoate给各种嘧啶1比1 j适度更好的收益。

记住上面的嘧啶的事实和特征,进一步探讨制药的嘧啶衍生物,我们组织了一些多样化取代嘧啶支架含喹啉主题及其抗菌和抗真菌的筛选进行了对一组细菌和真菌菌株在不同浓度对参考标准药物相比。

实验标准

所有化学品的研究从默克公司购买。溶剂是干(实验室级除外)按照标准方法和纯化时必要的。反应是由预涂硅胶GF254监控板(薄层色谱法)从E-Merck有限公司由紫外线照射和分子可视化。熔点的测定进行了由毛细血管开放方法和校准。红外光谱被记录在红外分光光度计使用KBr丸那些时光影响410 (Nicolet FTIR)。1 h和13 c NMR光谱被记录在英国《金融时报》的核磁共振谱仪(CDCl3力量300 - mhz FTNMR)和经颅磁刺激DMSO-d6作为内部标准。质量记录在Thermo-Finnigan-MAT光谱分析,不莱梅(模型MAT8200)光谱仪和环境成分分析仪使用贺利氏中文快速分析仪。

合成的一般程序

4 -乙酯(aryl-2-chloroquinolin-3-yl) 1、2、3, 4-tetrahydro-2-oxo-6-propylpyrimidin e-5-carboxylate (1 a-1j)

尿素的混合物(0.03摩尔),取代2-chloro-quinoline-3-carbaldehyde (I)(0.01摩尔),ethyl-3-oxo-hexanoate(0.01摩尔)含有浓缩的乙醇(25毫升)。盐酸(0.01摩尔)回流了四个小时。通过薄层色谱监测反应的反应条件。反应完成后,被排到冰水混合物。固体被过滤掉,用大量的水,洗净晒干,再结晶用乙醇来提供所需的化合物1比1 j 66 - 87%的收益率。

4 -乙酯(2-chloroquinolin-3-yl) 2-oxo-6-propyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (1)

收益率:84%;议员:168 - 170°C;IR (KBr, cm - 1): 3387 (H拉伸胺),1742 (C = O拉伸酯),1496(芳环碳碳拉伸),1440(烷烃ch3弯曲),1350(芳环的碳氮拉伸),966(=碳氢键拉伸烯烃),823(碳氢键弯曲两个相邻芳环的H原子),809 (C-Cl拉伸);1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.69 (s, 3 h, ch3), 0.94 (s, 3 h, ch3), 1.39 - -1.52(米、2 h、ch2), 2.61 - -2.89(米、2 h、ch2), 4.08 (s, 2 h, ch2), 5.61(年代,Ar-1H), 6.72 - -6.80 (m, Ar-1H);6.95 - -7.01 (m, Ar-1H), 7.15 - -7.31 (m, Ar-1H), 7.48 - -7.52 (m, Ar-1H), 7.83(年代,Ar-1H), 8.70(年代,nh), 10.48(年代,nh);迈克尔-舒马赫:m / z373。肛门C19H20ClN3O3计算的:C, 61.04;H, 5.39;N, 9.48%。发现:C, 61.18; H, 5.24; N, 9.35%.

(Ethyl-4) - 2-chloro-7-methoxyquinolin-3-yl 2-oxo-6-propyl-1 2 3, 4-tetrahy dropyr我midi ne-5-carboxylate (1 b)

收益率:82%;议员:149 - 151°C;IR (KBr, cm - 1): 3487 (H拉伸胺),1746 (C = O拉伸酯),1498(芳环碳碳拉伸),1477(烷烃ch3弯曲),1388(芳环的碳氮拉伸),825(碳氢键弯曲两个相邻芳环的H原子),779 (C-Cl拉伸);1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.87 - -0.93 (m, 6 h, ch3), 1.45 - -1.47(米、2 h、ch2), 2.24 (m, 1 h, ch2), 2.66 - -2.68 (m, 1 h, ch2), 3.77 (s, 3 h, ch3), 3.86 - -3.88(米、2 h、ch2), 5.25(年代,Ar-1H), 7.00 - -7.09 (m, Ar-1H);7.29(年代,Ar-1H), 7.39 - -7.48 (m, Ar-1H), 7.80(年代,Ar-1H), 8.96 (s - NH), 10.18(年代,NH);迈克尔-舒马赫:m / z403。肛交。计算的C20H22Cl-N3O4: C, 59.48;H, 5.49;N, 10.40%。 Found: C, 59.96; H, 5.51; N, 10.12%.

4 -乙酯(2-chloro-7-methylquinolin-3-yl) 2-oxo-6-propyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyri midine-5-carboxylate (1 c)

收益率:71%;议员:145 - 147°C;IR (KBr, cm - 1): 3420 (H拉伸胺),1743 (C = O拉伸酯),1480(芳环碳碳拉伸),1468(烷烃ch3弯曲),1374(芳环的碳氮拉伸),831(碳氢键弯曲两个相邻芳环的H原子),750 (C-Cl拉伸);1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.86 - -0.90 (m, 6 h, CH3), 1.44 - -1.46(米、2 h、ch2), 2.25 - -2.29 (m, 1 h, ch), 2.34 (3 h, CH3), 2.66 - -2.68 (m, 1 h, ch), 3.86 - -3.89(米、2 h、高频),5.40(年代,Ar-1H), 6.98 - -7.02 (m, Ar-1H);7.30(年代,Ar-1H), 7.39 - -7.48 (m, Ar-1H), 7.82(年代,Ar-1H), 8.99 (s - NH), 10.50(年代,NH);女士:387 m / z。肛交。计算的C20H22ClN3O3: C, 61.93;H, 5.72;N, 10.83%。 Found: C, 61.97; H, 5.81; N, 10.12%.

(Ethyl-4) - 2-chloro-7-chloroquinolin-3-yl 2-oxo-6-propyl-1 2 3, 4-tetrahydro pyr imidine-5-carboxylate (1 d)

收益率:72%;议员:123 - 125°C;IR (KBr, cm - 1): 3444 (H拉伸胺),1458 (C = O拉伸酯),1479(芳环碳碳拉伸),1466(烷烃ch3弯曲),1378(芳环的碳氮拉伸),839(碳氢键弯曲两个相邻芳环的H原子),761 (C-Cl拉伸);1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.90 - -0.94 (m, 6 h, ch3), 1.44 - -1.47(米、2 h、ch2), 1.96 - -1.97 (m, 1 h, ch), 2.66 - -2.68 (m, 1 h, ch), 4.20 - -4.23(米、2 h、高频),5.13(年代,Ar-1H), 7.63 - -7.65 (d, Ar-1H);7.74(年代,Ar-1H), 7.94 - -7.96 (m, Ar-1H), 7.98(年代,Ar-1 H), 8.27(年代,nh), 10.29(年代,nh);女士:408 m / z。肛交。计算的C19H19Cl2N3O3: C, 55.89;H, 4.69;N, 10.29%。 Found: C, 55.87; H, 4.61; N, 10.22%.

(Ethyl-4) - 2-chloro-7-bromoquinolin-3-yl 2-oxo-6-propyl-1 2 3, 4-tetrahydropyr imi dine-5-carboxylate (1 e)

收益率:76%;议员:112 - 114°C;IR (KBr, cm - 1): 3458 (H拉伸胺),1460 (C = O拉伸酯),1471(芳环碳碳拉伸),1454(烷烃ch3弯曲),1379(芳环的碳氮拉伸),841(碳氢键弯曲两个相邻芳环的H原子),775 (C-Cl拉伸);1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 h NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 0.90 - -0.94 (m, 6 h, ch3), 1.45 - -1.48(米、2 h、ch2), 1.95 - -1.97 (m, 1 h, ch), 2.66 - -2.67 (m, 1 h, ch), 4.21 - -4.24(米、2 h、高频),5.20(年代,Ar-1H), 7.71 - -7.73 (d, Ar-1H);7.82(年代,Ar-1H), 7.94 - -7.96 (m, Ar-1H), 8.10(年代,Ar-1H), 8.24(年代,nh), 10.18(年代,nh);女士:408 m / z。肛交。计算的C19H19BrClN3O3: C, 50.41;H, 4.23;N, 9.28%。 Found: C, 50.17; H, 4.21; N, 9.22%.

结果与讨论

化学

1893年皮特Biginelli报道的第一合成3 4-dihydropyrimidin-2 (l / 1型的,一个非常简单的锅芳香醛的缩合反应,尿素和乙酰乙酸乙酯在ethanolic解决方案。这有效的方法在一定程度上减少pyrrmidines,称为n Bigrnelli反应或凝结,在很大程度上忽略了在接下来的几年里,也因此,合成的潜力这些multi-functionalized dihydropyrimidines(今后Biginelli化合物)仍然是未知的。

近年来,然而,这些化合物的兴趣也迅速增加,原始cyclocondensation反应被广泛的范围扩展的变化这三个组件。目前,出版物的数量和专利处理的合成、性能及应用Biginelli化合物已经达到约120。目前流行的这些dihydropynmidines主要是因为他们的结构关系密切临床重要dihydropyridine nifedipine-type的钙通道阻滞剂。虽然Biginelli反应是第一次描述了100年前没有检查出现在这个问题上。此外,在大多数有机专著和论文Biginelli反应了只是短暂的,在这些情况下,只有非常有限的参考和信息提供。因此毫不奇怪,这dihydropyrimidine合成,其相当大的范围和潜力是不知道大量的有机化学家。

这些non-planar杂环化合物有有趣的钙通道调节器等多方面的药理α1a-adrenergic受体拮抗剂,有丝分裂驱动蛋白抑制剂,乙型肝炎病毒复制抑制剂等。针对这些观察,我们合成了一个小图书馆Dihydropyrimidines 1包含quinoline-3 j - carboxaldehyde前体与Ethyl-3-oxohexanoate凝聚形成arylidine紧随其后cyclisation与氮供应商(尿素)形成嘧啶1 j在盐酸存在回流温度。化合物的纯度和结构说明是由薄层色谱,质量,NMR IR和元素分析。化合物1 a-1j报道在报道支架完全支持(图1)。

生物评价

嘧啶鼓励我们的许多不同生物应用生物评价合成分子。已报告有几种抗菌药物治疗;尽管仍在该领域需要关键的努力开发新的抗菌药物克服多药耐药性。合成分子1 a-1j测试体外(MIC)抗真菌活性和抗菌活性通过使用标准的肉汤稀释法

(20.,21)和三个曲霉菌真菌菌株niger-MTCC 282,假丝酵母albicans-MTCC 227年,曲霉菌clavatus-MTCC 1323,两个革兰氏阴性菌假单胞菌441年aeruginosa-MTCC大肠coli-MTCC 442,两种革兰氏阳性细菌链球菌pyogenes-MTCC 443年,金黄色葡萄球菌- mtcc - 96和服用灰黄霉素,制霉菌素诺氟沙星,氯霉素,氨苄青霉素和环丙沙星作为标准药物。真菌和细菌菌株获得的微生物类型文化集合(MTCC)和基因库,IMT、昌迪加尔、印度。

药敏检查的评估结果进行描述表1。结果表明,一些分子是有效的。这里值得注意的是,化合物1 h方面表现出显著的抗菌活性对大肠杆菌MTCC 442而化合物1 d, 1 e, f和1我也具备有前途的抗菌活性菌株相比,参考标准药物氨苄青霉素。其他化合物表现出适度的低活动。

表1:抗菌和抗真菌活性的合成化合物1 a-1j。

化合物1 h展览最重要的活动对黑曲霉MTCC相比,282年和227年白色念珠菌MTCC参考标准药物灰黄霉素和制霉菌素而其他分子表现出适度的低活动。

结论

在现在的环境下,嘧啶的合成轴承喹啉的发展主题是阐述了抗菌药物的新领导来克服多药耐药性。体外生物筛选结果的标题化合物4 -乙酯(aryl-2-chloroquinolin-3-yl) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-oxo-6-propylpyrimidine-5-carboxylate (1 j)表明,化合物1 h, 1 d, f 1, 1,我表现出显著的抗菌活动(最大),可以被视为未来领导人的发展有效的抗菌药物。

确认

作者感谢化学系,Saurashtra大学Rajkot,提供分析服务,也感谢微护理实验室苏拉特,古吉拉特邦,印度为生物评估。我还想感谢校长,m . v . m .科学学院Rajkot提供研究设施。

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